重癥及肺炎的診治策略(劉進)

浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院感染性疾病科劉進

急危重癥感染特點及重癥肺炎診治策略

一、重癥感染診斷要點急、危、重癥、多發(fā)傷、大手術等與有無感染1.判斷是否為或合并感染：T、WBC、CRP、PCT、…CritCareMed2010;38:457–463PCT可作為急診室發(fā)熱患者診斷感染的有用指標PCT的參考值說明參考值（ng/ml）說明PCT＜0.05正常人（基本沒有細菌感染）0.05≤PCT＜0.5輕度局部細菌感染或者細菌感染早期階段，或病毒感染、自身免疫性疾病、慢性非特異性炎癥0.5≤PCT＜2很大可能為全身細菌感染，但應排除是否為出生小于48小時的新生兒、嚴重外傷、燒傷、較大外科手術、重度心源性休克等臨床狀態(tài)；或繼發(fā)于細菌之上的真菌感染2≤PCT＜10全身細菌感染（膿毒癥），并且很大可能發(fā)展為嚴重膿毒癥PCT≥10嚴重膿毒癥或膿毒性休克不鼓勵應用抗生素建議應用抗生素強烈建議應用抗生素其下降80%時，建議停用抗生素，當其下降90%時，強烈建議停用抗生素細菌感染時炎癥指標的綜合考慮JournalofInfection,2010:60,409-416MRSA感染的標記物？Baclite–MRSA快速診斷試劑OxoidBrillianceMRSAAgar2.判斷是何病原菌感染W(wǎng)BC總數(shù)正常，N%正常，CRP正常，高熱病毒W(wǎng)BC總數(shù)正常，N%正常，CRP較高，發(fā)熱非典型WBC總數(shù)很高/低，N%較高，高熱陽性菌WBC總數(shù)不很高，N%很高，發(fā)熱畏寒陰性菌WBC總數(shù)較高，發(fā)熱明顯，ERS相對不高腸桿菌WBC總數(shù)正常，N%較高，不發(fā)熱，ERS高非發(fā)酵菌CRP高局部細菌感染PCT高細菌感染引起全身反應…………肺炎時判斷是何病原菌感染

（美國CunhaBA.)(MedClinNorthAm2001:85(1):43臨床肺炎（X線確認）無肺外表現(xiàn)肺外表現(xiàn)典型細菌性肺炎動物接觸史肺炎鏈球菌流感桿菌卡他莫拉菌A組鏈球菌吸入性肺炎肺炎支原體肺炎衣原體軍團菌鸚鵡熱Q熱土拉菌相對緩脈相對緩脈支原體肺炎衣原體軍團菌土拉菌?。ㄍ靡幔W鵡熱Q熱（－）（＋）（－）（＋）（－）（＋）IDSA描述的膿毒癥時不同部位的潛在感染病原菌

ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e933.判斷是否為耐藥菌感染耐藥菌感染主要危險因子以前90天內(nèi)使用過抗菌藥物≥65歲來院時在其他醫(yī)院已住院≥5天或已是術后患者體內(nèi)有固定裝置：如深靜脈導管、氣管插管、機械通氣、導尿管、各種引流管（胸、腹、腦室、腰大池等）與醫(yī)院有著“千絲萬縷”關系的復雜患者免疫功能低下（糖尿病、惡液質(zhì)、長期使用激素）4.判斷病情的嚴重程度臟器與全身病種重：血行感染、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、中樞感染等程度重：呼吸道、腸道、泌尿道、皮膚軟組織等的重度感染病種重

+程度重

極危重臨床常用評估肺炎患者病情的評分標準評分標準PSICURBCURB-65年代199719962003主要內(nèi)容20個臨床及實驗室指標分為5個風險等級分為輕度，中度，重癥4項臨床易于觀察的評價指標,包括意識，尿素，呼吸頻率，血壓在CUBR基礎上添加“年齡≥65歲作為第5項評價標準”優(yōu)點可很好的區(qū)分患者應接受門診治療還是住院治療易于執(zhí)行簡單易行聯(lián)合使用PSI與CUBR-65評價標準的優(yōu)勢社區(qū)醫(yī)院或門急診醫(yī)生可采用CUBR-65評價標準快速評估CAP患者病情有條件的情況下，可參考PSI評價標準評估患者疾病嚴重情況及時采取有效的處理措施

器官功能障礙指標（1）低血壓狀態(tài)：BP

<90mmHg，MAP

<70mmHg；或成人BP下降值>40mmHg；心排指數(shù)（CI）<58.3Ls-1m-1或皮膚花斑；低氧血癥：氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）<300mmHg；血清乳酸>3mmol/L；急性少尿：尿量0.5ml·kg-1h-1，持續(xù)2小時以上血肌酐增加：≥44.2μmol/L（0.5mg/dl）

器官功能障礙指標（2）高膽紅素血癥：總膽紅素>70μmol/L（4mg/dl）血小板減少和凝血普：

<100×109/L；或凝血異常：活化部分凝血活酶時間（APTT）>60秒或國際標準化比值（INR）>1.5腹脹：腸鳴音減少，持續(xù)時間>24h意識狀態(tài)之格拉斯哥評分（GCS）：

>14分

CritCareMed2008;36[Suppl.]:S17–S27BNP與NT-proBNP可用于感染嚴重度的評估心率、神智、尿量、血壓……PCT水平與CAP患者嚴重程度正相關PCT與CURB-65評分相關性高，隨評分升高而增加SchuetzPetal.Virulence.2010Mar-Apr;1(2):88-92.2011年急診成人社區(qū)獲得性肺炎診治專家共識

滿足一條主要標準或滿足三條次要標準符合重癥肺炎診斷標準，建議患者ICU治療重癥肺炎診斷標準MDR感染病死率高＋老年患者神智不清手術后免疫功能低下惡液質(zhì)肺炎＝重癥肺炎

肺炎嚴重度的遺傳易感性一半左右死于肺炎球菌肺炎的病人是18-65歲沒有伴發(fā)病的病人；同樣的感染（如細菌性肺炎球菌肺炎）在不同有人卻有許多不同的臨床表現(xiàn)與感染不良預后相關宿主反應的特殊變異分為4類：抗原識別、前炎癥反應、抗炎癥反應和效應物機制在抗原識別、前炎癥和抗炎癥途徑上的遺傳差異造成對特殊病原體臨床表現(xiàn)不同。此研究可能會導致大量的新的預防和治療手段出現(xiàn)還需要大量的臨床和實驗室研究，鑒定多態(tài)現(xiàn)象的功能意義，尋找真正與臨床相關的多態(tài)現(xiàn)象

WatererGWClinChestMed2005;26:29免疫易感性在重癥感染進程中起重要作用局部炎癥全身炎癥(SEPSIS)適度反應免疫反應紊亂MODS、MSOF痊愈感染嚴重膿毒癥、DIC、膿毒性休克凝血紊亂特異性免疫功能非減損非特異性免疫系統(tǒng)激活和失控5.抗生素的選擇對病原體耐藥性、敏感性靶部位的藥物有效濃度大劑量下重要臟器的損害程度最好選用強效殺菌劑…………一般可根據(jù)有關指南來選擇爭分奪秒搶時間依據(jù)PK/PD和患者具體情況確定合理的給藥方法療效評估盡可能降價治療盡可能縮短療程治療無反應時的考慮

二、重癥感染抗生素治療策略1.爭分奪秒搶時間起始充分的治療（InitialAdequateTherapy）對患者可能病原菌的廣覆蓋起始的及時性起始適當治療的延誤未能覆蓋致病責任菌不充分治療InadequateTherapy

使用最少數(shù)目的抗生素來經(jīng)驗性治療（覆蓋）最有可能的致病菌Moreisbetter

Lessismore

正確的給藥途徑：靜脈

正確的劑量

足量：前負荷劑量

適量：維持劑量正確的給藥間隔正確的停藥時間

2.正確的給藥方法

ICU患者膿毒癥時不同β-內(nèi)酰胺抗生素Vd的變化JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206空心圈：健康自愿者的Vd；實心方塊：57項研究的Vd平均值；實線：57項研究Vd的平均值分布范圍

在重要器官感染的開始階段期間，重要器官的低灌注使抗生

素的釋放減少，目標位點出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度

在器官功能未衰竭的情況下，腎動脈擴張，腎血流量增加，

水溶性抗生素的分泌和排除明顯增加，脂溶性抗生素中等量

分泌和排除增加，藥物的T1/2明顯減少

在膿毒癥的開始階段，Vd和CL通常增加，抗生素劑量必須

調(diào)整

通過對危重患者，包括MODS的b–lactam抗生素的治療監(jiān)

控（TDM）發(fā)現(xiàn)：在治療的開始階段，70%

的患者沒有達

到適當?shù)目股刂委煗舛龋?0.4%的患者需要增加劑量，

23.7%

需要減少RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339重癥感染抗生素的最初負荷劑量最初24h首次劑量-負荷劑量（LD）單獨依賴于藥物的Vd，LD=Vd×Ct（目標藥物濃度），與肝、腎功能無關，應該高于常規(guī)的標準劑量；

出現(xiàn)稀釋效應或第三間隙現(xiàn)象：毛細血管滲漏和液體復蘇，使細胞外液容積擴大，擴大了抗生素的Vd和CL，出現(xiàn)稀釋效應或第三間隙現(xiàn)象，當使用標準抗生素LD時，Ct可能被減少；對水溶性抗生素有較大的影響：β-lactams、glycopeptides、aminoglycosidesTulienTextoris,etal.EurJAnaesthesiol2011;28:318-324MODS時特殊抗生素LD和MD的劑量推薦TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324時間依賴性抗生素的最新用法-兩步點滴法時間依賴性抗生素在RICU重癥感染患者的使用方法：每6-8小時用藥一次；每次用藥時首先將一半的劑量在半小時內(nèi)以輸液泵泵入；隨后的一半劑量則在2.5小時內(nèi)以輸液泵勻速泵入。

兩步法的優(yōu)點更有可能達成%T>MIC、Cmax和縮短TmaxMIC=2、4、8μg/ml時，有較高的最初殺菌率，優(yōu)化殺菌潛能；不增加抗生素單次使用劑量，經(jīng)濟。JeurissenandRutsaertCriticalCare2010;14:4463.療效評估氧合改善治療72h療效評價——患者一般狀況、生化檢查、胸片等臨床與病原學檢查結(jié)果的分析培養(yǎng)出的細菌是否致病菌報告耐藥，臨床是否耐藥治療無反應的分析——診斷是否正確？致病菌及耐藥性評估是否正確？抗感染治療方案是否合理？抗菌藥物劑量、療程是否合適？

…..….臨床事實最重要！4.盡可能降價治療

升階梯與病死率降階梯(n=88)升階梯(n=61)不變(n=245)3050102040病死率%KollefMH.Chest2006;129:1210-1218抗生素治療療程ATS/IDSA指南常規(guī)的抗生素治療時間為7天銅綠假單胞菌治療時間為14-21天；VAP患者在接受正確的抗生素治療的6天內(nèi)會出現(xiàn)明顯的臨床效果。亞洲HAP學組的共識初始經(jīng)驗治療時間為7~14天；如果證實存在MDR病原體，治療時間可延長至14天；治療期間，需要經(jīng)常評估患者的反應，根據(jù)患者情況酌情減量。5.治療無反應時的考慮社區(qū)呼吸道感染診治過程中的評價和鑒別肺炎經(jīng)驗治療+<病原學檢查?>有效無效

診斷正確

診斷不正確

考慮：

·肺水腫

宿主因素

藥物因素

致病原因素

·肺不張

·氣道阻塞

·藥物選擇不當

·耐藥菌

·肺腫瘤

·無力咳嗽

·劑量、用法不當

·分枝桿菌

針對性

·非感染性肺

·免疫低下

·依從性

·真菌

治療

間質(zhì)性疾病

·混合感染

·不良藥物反應

·

病毒

·肺栓塞

·膿胸

或相互作用

·其它病原菌

·肺嗜酸性粒

·遷徙性病灶

·痰菌（—）

深

細胞浸潤癥

部痰培養(yǎng)，改用與原

·全身性疾病

抗菌藥無明顯交叉耐

肺部表現(xiàn)

藥或不同抗菌譜的抗菌藥

病原學結(jié)果無反應肺炎診斷錯誤藥物不能覆蓋產(chǎn)生并發(fā)癥免疫功能損害

三、多重耐藥菌感染抗生素的選擇

盡早經(jīng)驗性覆蓋及時目標性治療關注群體化耐藥重視個體化方案

依據(jù)臨床轉(zhuǎn)歸判別細菌學意義“準確”就是最好的“重拳”AgentsforInfectionsCausedbyResistantGram-PositiveOrganismsAnaMariaRivera,HelenW.Boucher.MayoClinProc.2011;86(12):1230-1242SouhaS.Kanj,MayoClinProc.?March2011;86(3):250-259高風險重癥患者初始經(jīng)驗性抗細菌治療FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93MRSA：早期加用替考拉寧、萬古霉素、利奈唑胺或達托霉素VRE:早期加用利奈唑胺或達托霉素ESBLs:早期使用碳青霉烯類藥物KPCs:早期使用粘菌素或替加環(huán)素碳青霉烯、頭孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦單藥治療若初始抗菌藥物耐藥或有并發(fā)癥時，可加用其他抗菌藥物

四、亞胺培南在重癥感染抗生素治療策略中特點體外研究顯示，亞胺培南對敏感菌殺菌速度快，1h殺菌活性達98.2%1h殺菌活性(%)MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.1.亞胺培南殺菌速度更快

亞胺培南美羅培南帕尼培南G++++~++++~+++腸桿菌科+++++++++++綠膿桿菌++~++++++++鮑曼不動桿菌+++++~+++++厭氧菌+++++++++常用碳青霉烯抗生素抗菌活性比較2.亞胺培南譜廣和活性強的特點可作為血流感染的起始經(jīng)驗性治療藥物中

亞胺培南的殺菌活性最強亞胺培南500mgq6h亞胺培南1gq8h頭孢吡肟2gq12h美羅培南1gq8h頭孢吡肟1gq12h哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h頭孢他啶2gq8h目標達成率與其他抗菌藥物相比，亞胺培南獲得殺菌效應的目標達成率最高MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042

3.亞胺培南具有良好的組織濃度

取樣部位組織內(nèi)的含量（μg/mL或μg/g）取樣時間(hr)肺組織5.61.0痰2.11.0胸膜22.01.0腹膜23.92.0膽汁5.32.25腦脊液正常1.04.0炎性2.62.0前列腺組織5.31.0-2.75輸卵管13.61.0子宮內(nèi)膜11.11.0組織間液16.41.0皮膚4.41.0ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute:PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting;SixteenthInformationalSupplement.靜脈輸注1g泰能后亞胺培南的組織和體液濃度4.亞胺培南治療HAP具有良好安全性不良反應發(fā)生率(%)一項隨機、對照研究，對比亞胺培南與其他抗菌藥物治療HAP的臨床療效和安全性SchmittDVetal.Infection2006;34:127–134N=111研究顯示，亞胺培南治療HAP安全性好，主要不良反應為胃腸道癥狀碳青霉烯是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的首選類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星院內(nèi)感染亞胺培南/美羅培南阿米卡星肺炎、菌血癥、腹腔感染、復雜尿路感染PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332010年在Drugs發(fā)表的一篇關于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：產(chǎn)ESBL菌株的耐藥性高，增加起始治療的不充分性頭孢他啶頭孢噻肟頭孢吡肟氨曲南阿莫西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星碳青霉烯敏感率(%)MehrganHetal.JInfectDevCtries2010;4(3):132-138.Mohnarin2010年報告血流感染細菌構(gòu)成及耐藥性分析百分比革蘭陰性菌分布碳青霉烯類起始治療的患者21天死亡率最低TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始充分治療顯著降低產(chǎn)ESBL腸桿菌重癥感染患者的病死率起始充分治療的產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者其14天病死率下降80%14天病死率數(shù)據(jù)來自PatersonDL等2004年發(fā)表的一項前瞻性研究；起始充分治療即起始使用的抗菌藥物對病原體敏感下降80%PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333

重癥感染-非發(fā)酵菌-碳青霉烯類選用強效殺菌劑、優(yōu)秀PK/PD、組織濃度高β內(nèi)酰胺類的PK/PD目標值Time>MIC頭孢菌素類60%-70%青霉素類50%碳青霉烯類40%抗非發(fā)酵菌的考慮體外研究顯示，亞胺培南對銅綠殺菌速度快，1h殺菌活性達98.2%1h殺菌活性(%)MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.亞胺培南對銅綠殺菌速度更快一項抗菌藥物對銅綠假單胞菌的體外抗菌活性研究銅綠假單胞菌可選抗生素抗假單胞菌青霉素類哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉維酸抗假單胞菌頭孢菌素類頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮、氨曲南碳青霉烯類亞胺培南、美羅培南、比阿培南（只要敏感可選用，多要聯(lián)合）氨基糖苷類阿米卡星、妥布霉素、慶大霉素氟喹諾酮類環(huán)丙沙星、左氧氟沙星-其他抗生素：多粘菌素B\E、磷霉素多為聯(lián)合或上述藥過敏而選用鮑曼不動桿菌感染可選用的抗菌藥含舒巴坦的β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑：頭孢哌酮/舒巴坦氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南等氨基糖苷類：異帕米星、妥布霉素、阿米卡星多粘菌素類：多粘菌素E（colistin，粘菌素）、多粘菌素B替加環(huán)素（tigecycline）四環(huán)素類：米諾環(huán)素、多西環(huán)素利福平其他喹諾酮類如環(huán)丙沙星、莫西沙星頭孢菌素類如頭孢他啶、頭孢吡肟其他β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑如哌拉西林/他唑巴坦國外不動桿菌感染治療

CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339以碳青霉烯為基礎的聯(lián)合治療可作為不動桿菌的治療選擇1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–3392.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–844.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246

鮑曼不動桿菌常對抗菌藥物多重耐藥，且耐藥機制多樣化，增加了治療的困難目前可有效治療MDR鮑曼不動桿菌的抗菌藥物非常有限，因此常需要不同抗菌藥物聯(lián)合治療治療重癥非發(fā)酵菌感染碳青霉烯類的聯(lián)合治療方案銅綠假單胞菌抗綠碳青霉烯+氨基糖苷抗綠碳青霉烯+抗綠氟喹諾酮抗綠碳青霉烯+磷霉素鮑曼不動桿菌