藥理學(xué) 抗腫瘤藥物

抗惡性腫瘤藥

第一節(jié)概述

惡性腫瘤是目前世界上死亡率較高,危害性較大的一種常見病.雖然它的病因,發(fā)病原理尚未完全清楚,但采用手術(shù),放射,藥物,免疫療法,它們或多或少能夠起到緩解和延長生命的作用.

一.細(xì)胞增殖周期的基本概念

(一)根據(jù)細(xì)胞生長繁殖的特點(diǎn),腫瘤細(xì)

胞可分為二類細(xì)胞群

1.增殖細(xì)胞群：增殖周期的各期細(xì)胞

能夠周而復(fù)始地進(jìn)行增生繁殖,使腫

瘤不斷增大,稱為增殖細(xì)胞群.

增長迅速的腫瘤：GF值較大

對(duì)藥物敏感

增長緩慢的腫瘤：GF值較小

對(duì)藥物不敏感2.非增殖細(xì)胞群：包括靜止(G0)期細(xì)

胞、無增殖力細(xì)胞(已分化細(xì)胞)和

死亡細(xì)胞等

靜止(G0)期細(xì)胞:指暫不增殖的后備

細(xì)胞,它是腫瘤復(fù)

發(fā)的根源,對(duì)藥物

不敏感.

(二)增殖周期中的細(xì)胞分期

在增殖周期細(xì)胞群生長繁殖的過程

中,可以發(fā)生一系列的生物化學(xué)和生

物學(xué)的變化.根據(jù)這一變化又可將此

期細(xì)胞分成為四期:G1期：DNA合成前期,合成DNA的準(zhǔn)備期

S期：DNA合成期,DNA復(fù)制期

G2期：DNA合成后期，為有絲分裂作準(zhǔn)備

M期：絲狀分裂期,細(xì)胞一分為二

二.抗腫瘤藥物的分類

(一)直接細(xì)胞毒類

傳統(tǒng)抗腫瘤藥，臨床常用

(二)非直接細(xì)胞毒類

新型抗腫瘤藥，針對(duì)機(jī)制發(fā)揮作用，主要有生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥、單克隆抗體、細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、新生血管生成抑制劑等

三.細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物的作用及分類

(按細(xì)胞周期來分)

(一)周期非特異性藥物(CCNSA)

對(duì)增殖周期各期,甚至對(duì)G0期都有

作用,這類藥物多能直接破壞DNA結(jié)

構(gòu)以及影響其復(fù)制或轉(zhuǎn)錄功能。

此類藥物包括烷化劑（如氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替派、氮甲）、抗生素（如絲裂霉素、放射菌素D、博萊霉素）以及鉑類配合物（如順鉑）

(二)周期特異性藥物(CCSA)

能夠特異性的殺滅增殖周期中某

一期腫瘤細(xì)胞的藥物

1、主要作用于S期的藥物

如羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、

巰基嘌呤、氟尿嘧啶等

2、主要作用于M期的藥物

如長春堿類、紫杉醇類、秋水仙堿

四、細(xì)胞毒類抗腫瘤作用的生化機(jī)制

1、干擾核酸生物合成（抗代謝藥）1）二氫葉酸還原酶抑制劑：MTX2）胸苷酸合成酶抑制劑：5-FU3）嘌呤核苷酸互變抑制劑：6-MP4）核苷酸還原酶抑制劑：HU5）DNA多聚酶抑制劑：Ara-C2、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能1）DNA交聯(lián)劑：烷化劑2）破壞DNA的鉑類配合物：順鉑3）破壞DNA的抗生素：絲裂霉素、博萊霉素4）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：喜樹堿類、鬼臼毒素衍生物3、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成（DNA嵌入劑）多柔比星、柔紅霉素、放線菌素D4、干擾蛋白質(zhì)合成和功能1）微管蛋白活性抑制劑：長春堿類、紫杉醇類2）干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉生物堿類3）影響氨基酸供應(yīng)的藥物：

L-門冬酰胺酶調(diào)節(jié)機(jī)體激素平衡糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗劑五、細(xì)胞毒類不良反應(yīng)

1、骨髓抑制：最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)

（博萊霉素、L-門冬酰胺酶及類固醇激

素?zé)o明顯抑制作用，長春新堿骨髓毒

性?。?/p>

表現(xiàn)：白細(xì)胞和血小板減少最常見

2、胃腸道反應(yīng)

厭食、惡心、嘔吐、消化道粘膜損傷以

及腹痛腹瀉等

3、皮膚粘膜損傷、脫發(fā)（停藥后可再生）

4、抑制免疫功能

5、肝腎損傷

肝毒性：CTX、VCR、5-FU、ARA-C、

MTX、ADM

腎損害：順鉑、MTX

6、其他

環(huán)磷酰胺：出血性膀胱炎、膀胱癌和白

血病

多柔比星、柔紅霉素：心臟毒性

尚有肺損害、神經(jīng)毒性、耳毒性及“三

致”等藥物口腔惡嘔腹白細(xì)胞血小板

脫肝神經(jīng)出血性

炎心吐瀉減少

減少發(fā)損害毒膀胱炎環(huán)磷酰胺+++++++++

噻替哌+++

馬利蘭++

甲氨喋呤++++++++++

巰基嘌呤++++++++

氟尿嘧啶++++++++++

阿糖胞苷+++++++++++++

羥基脲+++++++

放線菌素+++++++++

博來霉素+++++

絲裂霉素+++++++++

長春堿++++++++

長春新堿+++++

喜樹堿+++++++++++++

常用抗腫瘤藥物

一.干擾核酸生物合成的藥物

抗代謝藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)和單核苷酸中的嘌呤和嘧啶或葉酸相似,它們可能與相應(yīng)的代謝物嘌呤或嘧啶,競(jìng)爭地與酶結(jié)合,或以偽代謝物參加到腫瘤細(xì)胞的代謝中去,從而干擾核酸的合成,使腫瘤不能合成DNA,RNA和蛋白質(zhì),阻止細(xì)胞的分裂繁殖.

甲氨喋呤(methotrexate，MTX)

[機(jī)理]

甲氨喋呤化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似,能抑制二氫葉酸還原酶,阻止二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸,從而使5，10一甲酰四氫葉酸產(chǎn)生減少,進(jìn)而使脫氧尿苷酸不能甲基化為脫氧胸苷酸，造成DNA合成障礙。

此外,MTX還可阻止嘌呤核苷酸的生物合成,從而干擾蛋白質(zhì)的合成，使腫瘤生長繁殖受抑。[應(yīng)用]

主要用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌.對(duì)肝癌、頭頸部癌、肢體癌亦有一定療效.

[不良反應(yīng)]

胃腸粘膜損害

骨髓抑制：最突出

肝腎損害

致畸

脫發(fā),皮炎

由于大量甲酰四氫葉酸能扭轉(zhuǎn)甲氨喋呤的作用和毒性,對(duì)機(jī)體可產(chǎn)生“援救”作用.因此,對(duì)肢體瘤,如骨肉瘤可以采用動(dòng)脈插管給藥或增加劑量,并加用甲酰四氫葉酸,“援救”則可提高化療指數(shù),減少毒性。巰嘌呤(mercaptopurine,6-MP)

[機(jī)理]

其結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤和腺嘌呤相似,進(jìn)入體內(nèi)以后可轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?阻止肌苷酸變?yōu)橄佘账岷网B苷酸,干擾嘌呤代謝,阻礙DNA合成,對(duì)S期細(xì)胞最好.

[應(yīng)用]

急性淋巴性白血病(兒童)、絨癌.[不良反應(yīng)]

胃腸粘膜損害

骨髓抑制5-氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)

[機(jī)理]

5-氟尿嘧啶在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸,抑制脫氧胸苷酸合成酶,阻止脫氧尿苷酸經(jīng)甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?從而阻止DNA的合成,抑制腫瘤細(xì)胞的繁殖.

此外,其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后,能作為異常的核苷酸滲入RNA產(chǎn)生偽RNA,干擾蛋白質(zhì)的合成.故對(duì)其它各期細(xì)胞也有作用.

[應(yīng)用]

對(duì)胃腸道癌(結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌)乳腺癌較好,對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.

[不良反應(yīng)]

胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制較大

阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)

[機(jī)理]

本藥在體內(nèi)被脫氧胞苷激酶的作用下,磷酸化為二或三磷酸阿糖胞苷,后可抑制DNA多聚酶,從而影響DNA的合成,也可摻入DNA中,干擾DNA的復(fù)制,使細(xì)胞死亡

對(duì)S期細(xì)胞最敏感.

[應(yīng)用]

急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病

[不良反應(yīng)]

可引起嚴(yán)重的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)羥基脲（hydroxycarbamide,HU)

抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。對(duì)S期細(xì)胞有選擇性殺傷作用，可使腫瘤細(xì)胞集中于G1期，可用作同步化藥物主要用于慢性粒細(xì)胞性白血病主要毒性為骨髓抑制二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物

(一)烷化劑

烷化劑是一類化學(xué)性質(zhì)很活潑的化合物,具有活潑的烴基,進(jìn)入體內(nèi)后,把氯解離形成游離基或經(jīng)環(huán)化形成高活性的乙撐亞胺離子,與細(xì)胞中功能基團(tuán)如核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等發(fā)生烴基化,形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤,使DNA鏈斷裂,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能,合成異常的蛋白質(zhì)使腫瘤細(xì)胞不能進(jìn)行繁殖而殺死。

烷化劑屬周期非特異性藥物

氮芥(Nitrogenmustard)

應(yīng)用最早的抗惡性腫瘤藥

[特點(diǎn)]

1.作用迅速,短暫,維持時(shí)間短(數(shù)分

鐘)

2.選擇性低

3.局部刺激性大,必須靜脈給藥

4.抑制骨髓較久

[應(yīng)用]

1.區(qū)域動(dòng)脈內(nèi)給藥或半身化療(壓迫主

動(dòng)脈阻斷下身循環(huán))治療頭頸部腫瘤

2.惡性淋巴瘤的聯(lián)合治療(縱隔壓迫明

顯者)

[不良反應(yīng)]

惡心、嘔吐、骨髓抑制、黃疸、眩暈、聽力減退、脫發(fā)、月經(jīng)失調(diào)等

環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）

又名癌得星,是氮芥與磷酰胺基結(jié)合而成的化合物.

[體內(nèi)過程]

前體藥。進(jìn)入體內(nèi)后,先在肝中轉(zhuǎn)化為醛磷酰胺，再在腫瘤細(xì)胞內(nèi)分解出磷酰胺氮芥，后者與DNA發(fā)生烷化形成交叉聯(lián)結(jié),影響DNA功能.

[應(yīng)用]

抗癌譜廣,主要對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤,急性淋巴細(xì)胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效.

[不良反應(yīng)]

1.消化系統(tǒng):惡心、嘔吐.

2.脫發(fā)：發(fā)生率30-60%

3.造血系統(tǒng)反應(yīng),抑制骨髓,白細(xì)胞下

降.

4.出血性膀胱炎:

刺激膀胱粘膜致血尿、蛋白尿

可合用巰乙磺酸鈉預(yù)防

5.其它:黃疸、凝血酶原減少、閉經(jīng)

或精子減少.

噻替派

[應(yīng)用]

乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤等

[不良反應(yīng)]

對(duì)骨髓有抑制作用,引起白細(xì)胞和血小板減少.

馬利蘭(白消安,白血福恩)

對(duì)粒細(xì)胞系統(tǒng)有選擇性抑制作用，主要用于慢性粒細(xì)胞性白血?。ㄊ走x藥）.

對(duì)骨髓有抑制作用,久用可致閉經(jīng)或睪丸萎縮

(二)鉑類配合物屬周期非特異性藥物

順鉑（DDP）[特點(diǎn)]

抗瘤譜廣，對(duì)乏氧性細(xì)胞有效

[應(yīng)用]

對(duì)非精原細(xì)胞性睪丸瘤效果最好，對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤、肺癌也有效

[不良反應(yīng)]

主要有消化道反應(yīng)、骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎、耳毒性大劑量或連續(xù)用藥可引起嚴(yán)重的腎毒性（三）抗生素類

現(xiàn)常用的抗癌抗菌素都來源于微生物培養(yǎng)基,其機(jī)制主要包括:

1.與DNA發(fā)生烴化(自力霉素)

2.使DNA單鍵斷裂(爭光霉素)

3.插入DNA形成共價(jià)結(jié)合,阻止轉(zhuǎn)錄(更

生霉素)

絲裂霉素C(自力霉素，MMC)

抗瘤譜廣，用于胃癌、肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌等.

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，以白細(xì)胞和血小板下降最明顯.其次是惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng).

博萊霉素(爭光霉素，BLM)

主要用于鱗狀上皮癌(包括皮膚、

頭頸、食管、肺、外陰等)亦用于淋巴瘤和睪丸癌

不良反應(yīng)有發(fā)熱、脫發(fā)等

（四）植物類藥

喜樹堿類（CPT）

[機(jī)理]

能特異性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的活性，從而干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能

屬周期非特異性藥物,主要作用于S期,對(duì)S期的作用強(qiáng)于G1、G2期

[應(yīng)用]

由于分布在胃腸道、骨髓和腎臟的濃度較高,故臨床主要用于治療胃腸道癌(胃、結(jié)腸、直腸癌)絨毛膜上皮癌,慢性粒細(xì)胞白血病.

[不良反應(yīng)]

主要有泌尿道刺激癥狀、胃腸道反應(yīng),骨髓抑制,脫發(fā)等三.干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的藥物

放線菌素D(更生霉素，DACT)

[機(jī)理]

放線菌素D能嵌入到DNA雙螺旋中相

鄰的G-C堿基對(duì)之間,與DNA結(jié)合形成

復(fù)合體,阻礙RNA多聚酶的功能,阻止

RNA和蛋白質(zhì)的合成.

屬周期非特異性藥物.

[應(yīng)用]

惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、霍奇金病、惡性淋巴瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤.

[不良反應(yīng)]

惡心、嘔吐、口腔炎等消化道反應(yīng)常見,亦可引起骨髓抑制,脫發(fā)、皮炎等多柔比星（阿霉素，ADM）抗瘤譜廣，主要用于耐藥的急性淋巴細(xì)胞性白血病或粒細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)是心臟毒性，引起心肌退行性病變和心肌間質(zhì)水腫?？捎糜依鬃羯A(yù)防。此外尚有骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等不良反應(yīng)。四.影響蛋白質(zhì)合成與功能的藥物

長春新堿類

[機(jī)理]

從夾竹桃科長春花植物中提出的主要生物堿,有長春堿、長春新堿.

長春堿可與微管蛋白結(jié)合,抑制微管聚合，從而使紡綞絲不能形成,有絲分裂停止于中期.

屬周期非特異性藥物,主要作用于M期[應(yīng)用]

長春堿（VLB）：用于急性白血病、

何杰金氏病、絨癌

長春新堿（VCR）：用于小兒急性白血

病、淋巴瘤

[不良反應(yīng)]

長春堿：主要引起骨髓抑制,白細(xì)胞及

血小板減少,脫發(fā)、惡心等.

長春新堿：外周神經(jīng)癥狀,便秘、脫發(fā)、

口炎、骨髓抑制作用輕.

三尖杉酯堿

[機(jī)理]

可抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段,使核蛋白體分解釋出新生肽鏈,而停止蛋白質(zhì)的合成.

屬周期非特異性藥物,主要作用于S期

[應(yīng)用]

主要用于急性粒細(xì)胞性白血病.

[不良反應(yīng)]

骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等

L-門冬酰胺酶

通過水解血清門冬酰胺而使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，生長受抑制主要用于急性淋巴細(xì)胞性白血病消化道反應(yīng)常見五.激素類

糖皮質(zhì)激素

作用發(fā)生快，療效不持久主要用于急性淋巴細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤以及慢性淋巴細(xì)胞性白血病

雌激素主要用于前列腺癌、乳腺癌有內(nèi)臟或軟組織轉(zhuǎn)移

雄激素對(duì)晚期乳腺癌，尤其是骨轉(zhuǎn)移者療效好他莫西芬（TAM）

主要用于晚期乳腺癌，雌激素受體陽性病人療效較好細(xì)胞毒類抗腫瘤藥存在問題毒性反應(yīng)耐藥性細(xì)胞毒類抗腫瘤藥合理應(yīng)用一、從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮1、招募作用：對(duì)增殖較慢的實(shí)體瘤（GF不高）：

先用先用周期非特異性藥物殺滅增殖期及部分靜止期細(xì)胞，驅(qū)使靜止期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，再用周期特異性藥物殺滅之對(duì)增殖快的腫瘤（GF較高）：先用周期特異性藥物殺滅大量增殖期細(xì)胞，再用周期非特異性藥物殺滅其他個(gè)時(shí)相細(xì)胞，待靜止期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時(shí)，再重復(fù)上述療法2、同步化作用：

先用周期特