年特發(fā)性肺纖維化IPF診治指南解讀(“治療”相關(guān))共28張

年特發(fā)性肺纖維化IPF診治指南解讀主要內(nèi)容一、IPF定義二、臨床表現(xiàn)三、HRCT特點(diǎn)四、肺功能五、組織病理學(xué)六、診斷路徑和診斷標(biāo)準(zhǔn)七、鑒別診斷八、關(guān)于IPF的自然病程九、IPF急性加重十、治療一、IPF的定義IPF是一種局限于肺部的慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎。其病因不明，主要發(fā)生于中、老年人。主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難，伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙。導(dǎo)致低氧血癥、甚至呼吸衰竭，預(yù)后差。其組織病理學(xué)和/或影像學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usualinterstitialpneumonia，UIP)。需要區(qū)分的概念一：ILD間質(zhì)性肺疾病（interstitiallungdisease,ILD）也稱為彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾?。―PLD）,是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病的總稱。臨床表現(xiàn)：進(jìn)行性加重的呼吸困難、通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變。分類臨床-X線-病理診斷影像和（或）組織病理形態(tài)學(xué)類型主要的IIPs慢性纖維化性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性肺纖維化（IPF）尋常性間質(zhì)性肺炎（UIP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）急性/亞急性間質(zhì)性肺炎隱源性機(jī)化性肺炎（COP）機(jī)化性肺炎（OP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）彌漫性肺泡損傷（DAD）吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺炎呼吸性細(xì)支氣管炎-間質(zhì)性肺?。≧B-ILD)呼吸性細(xì)支氣管炎（RB）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）罕見的IIPs淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）特發(fā)性胸膜肺實(shí)質(zhì)彈力纖維增生癥(iPPFE)胸膜肺實(shí)質(zhì)彈力纖維增生癥（PPFE）需要區(qū)分的概念二：IIP2021年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)關(guān)于IIPs的國(guó)際多學(xué)科分類二、臨床表現(xiàn)起病隱匿，主要表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性呼吸困難，活動(dòng)后明顯。大多數(shù)患者雙下肺可聞及吸氣末爆裂音（Velcro啰音），超過(guò)半數(shù)可見杵狀指（趾）。終末期可出現(xiàn)發(fā)紺、肺動(dòng)脈高壓、肺心病和右心功能不全發(fā)病年齡多在中年及以上。男性明顯多于女性。三、UIP的HRCT特點(diǎn)胸部HRCT是診斷IPF的必要手段。典型UIP型的HRCT分布特征為胸膜下、基底部分布為主的網(wǎng)格影和蜂窩影，伴（或不伴）牽拉性支氣管擴(kuò)張，磨玻璃樣改變不明顯。蜂窩樣改變是HRCT確定UIP型診斷的關(guān)鍵。如果HRCT無(wú)蜂窩樣改變，其他影像學(xué)特征滿足UIP診斷標(biāo)準(zhǔn)，可考慮為可能UIP型HRCT提示肺部病變分布特征和病變性質(zhì)與上述情況不符時(shí)為非UIP型，如廣泛微結(jié)節(jié)、實(shí)變影或沿支氣管血管束為著的分布特點(diǎn)，均提示其他疾病。如UIP型改變合并胸膜異常，如胸膜斑、鈣化、顯著的胸腔積液時(shí)，多提示為其他疾病引起的繼發(fā)性UIP。IPF患者可見輕度的縱膈淋巴結(jié)腫大，短軸直徑通常＜1.5cm。N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合吡非尼酮治療中晚期IPF患者優(yōu)于單用吡非尼酮。臨床表現(xiàn)：進(jìn)行性加重的呼吸困難、通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變。推薦輕到中度肺功能障礙的IPF患者應(yīng)用尼達(dá)尼布治療。特發(fā)性胸膜肺實(shí)質(zhì)彈力纖維增生癥(iPPFE)6）彌漫性馬賽克征/氣體陷閉（兩側(cè)分布，三葉以上或更多肺葉受累）UIP型和可能UIP型主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難，伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙。重度肺功能障礙的IPF患者服用尼達(dá)尼布治療能否獲益，以及藥物服用的療程需要進(jìn)一步探討。胸部HRCT是診斷IPF的必要手段。4）缺少第三級(jí)（不符合UIP條件）中任何一項(xiàng)最常見的不良反應(yīng)是腹瀉，大多數(shù)病情不嚴(yán)重，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。UIP型的HRCT分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)3）蜂窩狀改變，伴或不伴牽張性支氣管擴(kuò)張b、氧療：推薦參照慢性阻塞性肺疾病氧療指征，靜息狀態(tài)低氧血癥(PaO，≤55mmHg，1mmHg=0．133kPa，或SaO：≤88％)的IPF患者應(yīng)該接受長(zhǎng)程氧療，氧療時(shí)間>15h／d藥物治療（三）抗酸藥物第一級(jí)（典型UIP)(滿足以下4條)第二級(jí)（可能UIP）（符合以下三項(xiàng))第三級(jí)（不符合UIP）(具備以下七項(xiàng)中任何一項(xiàng))1）病灶以胸膜下、肺基底部為主1）病灶以胸膜下、肺基底部為主1）病灶以中、上肺為主2）異常網(wǎng)狀影2）異常網(wǎng)狀影2）病灶主要沿支氣管血管束分布3）蜂窩狀改變，伴或不伴牽張性支氣管擴(kuò)張3）缺少第三級(jí)（不符合UIP條件）中任何一項(xiàng)3）廣泛的毛玻璃影（程度超過(guò)網(wǎng)狀影）4）缺少第三級(jí)（不符合UIP條件）中任何一項(xiàng)4）大量的小結(jié)節(jié)（雙側(cè)、上肺分布占優(yōu)勢(shì)）5）散在囊狀病變（雙側(cè)、多發(fā)、遠(yuǎn)離蜂窩區(qū)域）6）彌漫性馬賽克征/氣體陷閉（兩側(cè)分布，三葉以上或更多肺葉受累）7）支氣管肺葉/肺段實(shí)變UIP型的HRCT分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)UIP型和可能UIP型網(wǎng)狀陰影(

)、蜂窩樣改變(

)，牽引性支氣管和細(xì)支氣管擴(kuò)張(),

斑片狀磨玻璃影()HRCT典型分布:

范圍-從肺尖到基底部病灶增加

網(wǎng)狀陰影(

)、蜂窩樣改變(

)，牽引性支氣管和細(xì)支氣管擴(kuò)張(),

斑片狀磨玻璃影()

HRCT典型表現(xiàn)

HRCT診斷UIP準(zhǔn)確性可達(dá)到90-100%，具備UIP典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢HRCT典型表現(xiàn)

HRCT典型表現(xiàn)

A.65歲男性；B.20個(gè)月后HRCT典型表現(xiàn)

四、肺功能IPF主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、彌散量降低伴低氧血癥或I型呼吸衰竭。早期靜息肺功能可以正?；蚪咏?，但運(yùn)動(dòng)肺功能表現(xiàn)P（A-a）O2增大和氧分壓降低。五、組織病理學(xué)IPF的特征性組織病理學(xué)改變是UIP，其主要病變?yōu)槔w維化，病變的程度及分布不均一。低倍鏡下觀察，同時(shí)可見伴有蜂窩肺改變的瘢痕纖維化區(qū)域和病變較輕甚至正常的肺組織區(qū)域。病變通常以胸膜下和間隔旁肺實(shí)質(zhì)為著。纖維化區(qū)域主要由致密的膠原纖維組成，可見散在分布的成纖維細(xì)胞灶。蜂窩肺區(qū)域有囊性纖維化的氣腔組成，通常襯附著細(xì)支氣管上皮細(xì)胞。腔內(nèi)有粘液和炎癥細(xì)胞填充。肺纖維化區(qū)域和蜂窩肺病變區(qū)域中的肺臟間質(zhì)可見平滑肌增生。六、診斷標(biāo)準(zhǔn)1、排除其他已知原因的ILD（例如家庭或職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織病和藥物毒性）。2、HRCT表現(xiàn)為UIP型（此類患者不建議行外科肺活檢）。七、鑒別診斷IPF的臨床診斷過(guò)程采用排除法，對(duì)疑似患者均需要詳細(xì)采集現(xiàn)病史、既往史、治療經(jīng)過(guò)、職業(yè)和環(huán)境暴露史、吸煙史、個(gè)人史、家族史，并進(jìn)行體格檢查。一些輔助檢查：如自身抗體、腫瘤標(biāo)志物、支氣管肺泡灌洗液（BALF）細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類，經(jīng)支氣管鏡肺活檢（TBLB）、經(jīng)皮穿刺肺活檢術(shù)、經(jīng)支氣管淋巴結(jié)穿刺活檢以及外科肺活檢和縱膈鏡淋巴結(jié)活檢均有助于與其他ILD相鑒別。IPF的診斷路徑示意圖臨床懷疑IPF患者胸部HRCT是否是已知病因的ILDUIP型可能UIP型或不符合UIP型外科肺活檢多學(xué)科討論（MDD）IFP或不是IFPIFP不是IFP不是UIP型、可能UIP型、疑似UIP型，不能分類的纖維化不是UIP是八、IPF的自然病程IPF的自然病程呈現(xiàn)異質(zhì)性，大多數(shù)患者表現(xiàn)為緩慢漸進(jìn)性病程，幾年內(nèi)病情穩(wěn)定。部分患者病情進(jìn)展較為迅速。少部分患者經(jīng)歷一次或幾次急性加重，進(jìn)展為呼吸衰竭或死亡。這些不同自然病程的IPF患者是否代表著不同的臨床類型以及影響自然病程的危險(xiǎn)因素尚不清楚。合并肺動(dòng)脈高壓和肺氣腫可能影響IPF疾病病程。九、IPF的急性加重IPF的急性加重是指在無(wú)明確誘因時(shí)出現(xiàn)的病情急劇惡化、呼吸困難加重和肺功能下降，導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡。急性加重的標(biāo)準(zhǔn):(1)有IPF病史，或目前臨床、影像和（或）組織學(xué)符合IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）近30天內(nèi)呼吸困難加重或肺功能惡化，不能用其他原因解釋。（3）HRCT示在原有雙肺網(wǎng)格或蜂窩影的基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的磨玻璃影和（或）實(shí)變影；（4）氣管內(nèi)分泌物或支氣管肺泡灌洗液檢查沒(méi)有肺部感染的證據(jù)；病原學(xué)檢查應(yīng)該包括常規(guī)的細(xì)菌、機(jī)會(huì)性病原體和常見的病毒。（5）排除其他原因，包括左心衰竭，肺血栓栓塞癥，藥物中毒，肺挫傷等。不符合上述全部5項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，定義為疑似IPF急性加重。十、治療非藥物治療：a、戒煙b、氧療：推薦參照慢性阻塞性肺疾病氧療指征，靜息狀態(tài)低氧血癥(PaO，≤55mmHg，1mmHg=0．133kPa，或SaO：≤88％)的IPF患者應(yīng)該接受長(zhǎng)程氧療，氧療時(shí)間>15h／dc、機(jī)械通氣：：對(duì)于預(yù)后不良的終末期肺纖維化患者，氣管插管機(jī)械通氣治療不能降低病死率。d、肺康復(fù)：肺康復(fù)的內(nèi)容包括呼吸生理治療，肌肉訓(xùn)練(全身性運(yùn)動(dòng)和呼吸肌鍛煉)，營(yíng)養(yǎng)支持，精神治療和教育。e、肺移植：肺移植可以改善IPF患者的生活質(zhì)量，提高生存率，5年生存率達(dá)50％～56％。藥物治療（一）吡非尼酮吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纖維化和抗氧化特性。在動(dòng)物和體外實(shí)驗(yàn)中，吡非尼酮能夠抑制重要的促纖維化和促炎細(xì)胞因子，抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積。吡非尼酮能夠顯著地延緩用力呼氣肺活量下降速率。副作用包括光過(guò)敏、乏力、皮疹、胃部不適和厭食。推薦輕到中度肺功能障礙的IPF患者應(yīng)用吡非尼酮治療。重度肺功能受損的IPF患者服用吡非尼酮治療能否獲益，以及藥物服用的療程需要進(jìn)一步研究。藥物治療（二）尼達(dá)尼布是一種多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體。尼達(dá)尼布能夠顯著地減少IPF患者FVC下降的絕對(duì)值，一定程度上緩解疾病進(jìn)程。最常見的不良反應(yīng)是腹瀉，大多數(shù)病情不嚴(yán)重，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。推薦輕到中度肺功能障礙的IPF患者應(yīng)用尼達(dá)尼布治療。重度肺功能障礙的IPF患者服用尼達(dá)尼布治療能否獲益，以及藥物服用的療程需要進(jìn)一步探討。藥物治療（三）抗酸藥物IPF合并高發(fā)的胃食管反流病，其中近半數(shù)患者沒(méi)有臨床癥狀。慢性微吸入包括胃食管反流是繼發(fā)氣道和肺臟炎癥的危險(xiǎn)因素，可能引起或加重IPF。應(yīng)用抗酸藥物包括質(zhì)子泵抑制劑或組織胺2受體拮抗劑，可能降低胃食管反流相關(guān)肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)。目前仍沒(méi)有足夠的證據(jù)證實(shí)抗酸藥物治療能夠延緩IPF肺功能的下降，抗酸治療也不能降低IPF患者的全因病死率或住院率。但是鑒于慢性微吸人包括胃食管反流可能的肺損傷作用，IPF患者可以規(guī)律應(yīng)用抗酸治療。IPF抗酸治療的有效性和安全性以及與抗纖維化治療藥物的相互作用，需要進(jìn)一步研究。在動(dòng)物和體外實(shí)驗(yàn)中，吡非尼酮能夠抑制重要的促纖維化和促炎細(xì)胞因子，抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積?？赡躑IP型或不符合UIP型推薦輕到中度肺功能障礙的IPF患者應(yīng)用尼達(dá)尼布治療。2、HRCT表現(xiàn)為UIP型（此類患者不建議行外科肺活檢）。是一種多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體。藥物治療（三）抗酸藥物臨床表現(xiàn)：進(jìn)行性加重的呼吸困難、通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變。蜂窩樣改變是HRCT確定UIP型診斷的關(guān)鍵。典型UIP型的HRCT分布特征為胸膜下、基底部分布為主的網(wǎng)格影和蜂窩影，伴（或不伴）牽拉性支氣管擴(kuò)張，磨玻璃樣改變不明顯。特發(fā)性胸膜肺實(shí)質(zhì)彈力纖維增生癥(iPPFE)IPF的臨床診斷過(guò)程采用排除法，對(duì)疑似患者均需要詳細(xì)采集現(xiàn)病史、既往史、治療經(jīng)過(guò)、職業(yè)和環(huán)境暴露史、吸煙史、個(gè)人史、家族史，并進(jìn)行體格檢查。主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難，伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙。主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難，伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙。腔內(nèi)有粘液和炎癥細(xì)胞填充。急性/亞急性間質(zhì)性肺炎胸部HRCT是診斷IPF的必要手段。藥物治療（四）N-乙酰半胱氨酸能夠打破黏蛋白的二硫鍵，降低黏液的黏稠度；高劑量(1800mg／d)時(shí)，N-乙酰半胱氨酸在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽前體，間接提高肺臟上皮細(xì)胞襯液中谷胱甘肽水平，起到抗氧化作用。N-乙酰半胱氨酸單藥治療可以改善IPF患者的咳痰癥狀，長(zhǎng)期服用安全性好。在臨床試驗(yàn)中，N-乙酰半胱氨酸單藥治療，對(duì)IPF患者FVC的下降沒(méi)有延緩作用，不能改善生活質(zhì)量，也不能降低IPF急性加重頻率和病死率。但對(duì)于部分TOLLIP基因表型的IPF患者，N-乙酰半胱氨酸有一定療效。N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合吡非尼酮治療中