糖尿病腎病及腎功能不全的藥物治療

糖尿病腎病的藥物治療

目錄糖尿病的流行病學1糖尿病的藥物治療2糖尿病腎病的藥物治療3腎功能不全并發(fā)癥的藥物治療4病例舉隅56

一、糖尿病的流行病學中國糖尿病患病率高，患者人數(shù)居全球首位糖尿病通過多種途徑加速心血管疾病的進展糖尿病人的CV死亡、MI、腦卒中、因UA而住院或冠狀動脈血運重建術(shù)的風險糖尿病與腎病發(fā)展密切糖尿病與腎病發(fā)展密切糖尿病相關(guān)CKD已超過腎小球相關(guān)CKD，成為中國CKD的主要病因CKD是糖尿病患者最難控制的并發(fā)癥

數(shù)年來終末期腎病患病率改善并不如其他并發(fā)癥“糖”朝盛世

二、糖尿病的藥物治療降糖藥物的發(fā)展已經(jīng)上市的降糖藥物主要藥物：鹽酸二甲雙胍作用機制：減少肝臟葡萄糖的輸出降糖效力：HbA1c下降1%-2%用法：隨餐服用（普通片）、餐前半小服用（腸溶片）其他作用：減少肥胖

2型糖尿病患者心血管事件和死亡率防止或延緩IGT向糖尿病的進展，可用于糖尿病預防降低體重

雙胍類乳酸性酸中毒

-發(fā)生率極低，死亡率高

-多發(fā)于老年人，肝腎功能不全的患者尤要注意

-服用苯乙雙胍的患者相對多見常見有胃腸道反應

-惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉

-多發(fā)生在服藥早期

-輕度、短暫

-與食物同服可減輕雙胍類藥物的副作用不宜使用二甲雙胍的2型糖尿病患者心力衰竭慢性呼吸系統(tǒng)疾病腎臟病變（Ccr<60ml/min,Cr≥1.5mg/dl(男性)，Cr≥1.4md/dl）肝臟病變酗酒者有胃腸道疾病患者

血管內(nèi)造影前后48小時暫停使用使用二甲雙胍注意事項不推薦孕婦使用，哺乳期婦女應慎用與速尿、西咪替丁合用血藥濃度增加，副作用增強

與地高辛合用應密切監(jiān)測腎功能

增加華法林的抗凝傾向，會增加出血的不良反應

服藥方法：進餐前或與餐同服雙胍類藥物的禁忌癥及注意事項主要藥物格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲作用機制：刺激胰島β細胞分泌胰島素降糖效力：HbA1c下降1%-2%用法：餐前30min服用不良反應：使用不當可導致低血糖，特別在老年患者和肝、腎功能不全者體重增加注意事項：腎功能輕度不全者可選用格列喹酮依從性不好者可選擇每日一次服用的藥物服用磺脲類藥物期間不可飲酒，否則可能導致嚴重低血糖?；请孱?型糖尿病妊娠糖尿病或哺乳期合并嚴重感染、創(chuàng)傷及大手術(shù)期間酮癥酸中毒、非酮癥高滲昏迷嚴重肝腎功能不全造血系統(tǒng)受抑制、白細胞缺乏者注意：對磺胺類藥物過敏者慎用?；请孱愃幬锏慕砂Y主要藥物瑞格列奈、那格列奈作用機制及特點刺激胰島素的早期分泌吸收快、起效快和作用時間短降糖效力：HbA1c下降1.0%～1.5%用法：餐前即刻服用不良反應:可引發(fā)低血糖，但低血糖的頻率和程度低于磺脲類藥物，胃腸道反應，肝腎功能不全者禁用格列奈類主要藥物阿卡波糖、伏格列波糖作用機制抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖，改善空腹血糖適用于碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者降糖效力：HbA1c下降0.5%～0.8%其他作用：不增加體重阿卡波糖可防止或延緩IGT進展為2型糖尿病可能降低IGT者發(fā)生心血管疾病的風險注意事項在與其他降糖藥物合用時，若出現(xiàn)低血糖，不應使用蔗糖，應使用葡萄糖糾正。用餐前即刻或與第一口食物咀嚼同服α-糖酐酶抑制劑有明顯消化和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂患者禁用；孕婦兒童；重度肝腎功能異常；感染發(fā)熱、糖尿病急性并發(fā)癥嚴重造血系統(tǒng)功能障礙患有由于腸脹氣而可能惡化的疾患胃腸道反應，腹脹、排氣。偶見轉(zhuǎn)氨酶增高、皮膚過敏反應副作用禁忌癥α-糖酐酶抑制劑的副作用及禁忌癥主要藥物：羅格列酮、吡格列酮作用機制：促進靶細胞對胰島素的反應而改善胰島素敏感性降糖效力：HbA1c下降1%-1.5%用法：與進食無關(guān)其他作用：馬來酸羅格列酮可防止或延緩IGT進展為糖尿病不良反應:體重增加、水腫增加心衰風險單獨使用不導致低血糖，但與胰島素或促泌劑聯(lián)合使用增加低血糖的風險注意事項：自身胰島功能很差時,單用降糖作用不明顯應定期檢查肝功能，若有活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高2倍以上者禁用噻唑烷二酮類可引起貧血和紅細胞減少可引起體重增加和水腫增加骨折和心衰風險單用不引起低血糖，與磺脲類及胰島素合用可增加低血糖風險噻唑烷二酮類的副作用包括短效、中效、長效胰島素適應證：

口服藥失效時，口服藥+胰島素治療的首選用藥使用方法：繼續(xù)口服降糖藥治療，聯(lián)合中效或長效胰島素睡前注射起始劑量約為0.2U/kg體重根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3-4天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4個單位直至空腹血糖達標白天血糖不達標者可改為每天多次注射胰島素類胰島素制劑起效時間峰值時間作用持續(xù)時間短效胰島素（諾和靈R）15～60min2~4h5~8h速效胰島素類似物（門冬胰島素）10~15min1~2h4~6h速效胰島素類似物（賴脯胰島素）10~15min1~1.5h4~5中效胰島素（諾和靈N）2.5~3h5~7h13~16h長效胰島素（精蛋白鋅胰島素）3~4h8~10h長達20h長效胰島素類似物(甘精胰島素)2~3h無峰長達30h預混胰島素（諾和靈30R）預混胰島素（諾和靈50R）0.5h0.5h2-12h2~3h14~24h10~24h預混胰島素類似物(預混門冬胰島素30)10~20min1-4h14~24h預混胰島素類似物(預混賴脯胰島素25)15min1.5～3h16~24h胰島素制劑分類胰島素的副作用胰島素的最大的副作用是低血糖的反應。可能出現(xiàn)有水鈉的潴留，容易出現(xiàn)水腫、體重的增加。還可能引起注射局部的紅結(jié)、腫塊等局部的過敏反應。目前傳統(tǒng)糖尿病藥物的缺陷療效：單藥控糖不佳，需聯(lián)合治療未能修復b-細胞功能不良事件：心血管風險低血糖增加體重耐受性差1.CheonHG,etal.Latest

research

and

development

trends

in

non-insulin

anti-diabetics.ArchPharmRes.

2013Feb;36(2):145-53.2.SafaviM,etal.Theimportanceofsyntheticdrugsfortype2diabetesdrugdiscovery.ExpertOpinDrugDiscov.2013Nov;8(11):1339-63.新型降糖藥物高血糖素樣肽-1腸促胰島素是一類在腸道生成的具有促胰島素分泌作用的多肽激素，在人體內(nèi)主要包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）。GLP-1的作用特點包括：①在餐后生成，以葡萄糖依賴的方式促進胰島β細胞分泌胰島素從而降低血糖，不易誘發(fā)低血糖；②抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素；③延遲胃排空從而有利于餐后血糖的控制；④降低食欲，減少食物的攝入；⑤抑制腸道分泌脂蛋白并可能降低作為心血管疾病危險因子的餐后高血脂，從而具有心臟保護作用；⑥在體外可調(diào)節(jié)胰島β細胞再生、增殖和存活。天然GLP-1對機體具有多方面的效應GLP-1受體激動劑人體內(nèi)具有生物活性的主要形式是GLP-1（7-36），但易被二肽基肽酶IV即DPP-4水解，半衰期不到5分鐘。GLP-1受體激動劑可通過多路徑延緩CKD進程GLP-1受體激動劑代表藥物目前上市的GLP-1受體激動劑類藥物共有5種，即艾塞那肽、利西拉來、利拉魯肽、阿必魯肽及度拉魯肽。其中艾塞那肽、利西拉來和阿必魯肽為艾塞那肽類似物。艾塞那肽是從蜥蜴唾液中分離的GLP-1類似物，和人GLP-1有53%同源性。利拉魯肽和度拉魯肽是人GLP-1類似物，和人GLP-1具有更高的同源性，因此免疫原性更低。GLP-1受體激動劑使用劑量Leader研究：利拉魯肽組腎臟事件風險顯著降低22%Leader研究：利拉魯肽組主要心血管不良事件顯著降低13%利司那肽和艾塞那肽不能降低主要心血管不良事件風險GLP-1受體激動劑的不良反應常見的不良反應為胃腸道不適：頭暈、乏力、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛、消化不良、厭食等。低血糖。有急性胰腺炎及甲狀腺相關(guān)的不良事件報道，在使用過程中應引起注意。DPP-4抑制劑新型降糖藥物DPP-4DPP-4是一種細胞表面的絲氨酸蛋白酶，在腸道中表達最高，在肝臟、胰腺、胎盤、胸腺也有表達。DPP-4可以滅活多種生物活性肽，包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）。DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑，能夠抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)的滅活，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，促進胰島β細胞釋放胰島素，同時抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，從而提高胰島素水平，降低血糖，且不易誘發(fā)低血糖和增加體重。DPP-4抑制劑迄今，世界范圍內(nèi)已上市多種DPP-4抑制劑：西格列?。╯itagliptin）、維格列?。╲ildagliptin）、沙格列?。╯axagliptin）、阿格列?。╝logliptin）、利格列?。╨inagliptin）、吉格列?。╣emigliptin）和替格列汀（teneligliptin）等。DPP-4抑制劑的不良反應DPP-4抑制劑的主要不良反應有鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等，其他一些很少見的不良反應有血管神經(jīng)性水腫、超敏反應、肝酶升高、腹瀉、咳嗽、淋巴細胞絕對計數(shù)降低等。DPP-4抑制劑胃腸道反應輕微，具有良好的耐受性。新型降糖藥物腎小管鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2SGLT-2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用，SGLT-2的抑制劑可以阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收而通過尿排出多余的葡萄糖，從而達到降低血糖的目的。目前國內(nèi)有3個藥品上市：①達格列浄（安達糖）；②恩格列凈（歐唐靜）；③卡格列凈（怡可安）。腎小管鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑SGLT-2抑制劑改善腎功能的機制卡格列凈顯著降低終末期腎病發(fā)生風險達32%卡格列凈顯著降低白蛋白尿達31%卡格列凈顯著延緩估計腎小球濾過率的下降達格列凈組可顯著降低心血管死亡或心衰惡化風險達26%SGLT2抑制劑的安全性注意事項2019年ESC\EASD指南，SGLT2i超越二甲雙胍，成為合并ASCVD或CV高風險的T2DM一線選擇新型降糖藥在腎功能不同階段的應用匯總

三、糖尿病腎病的藥物治療關(guān)于糖尿病腎病治療的經(jīng)典內(nèi)容糖尿病腎病防治專家共識（2014年版）糖尿病腎病中期治療的五件武器RAS系統(tǒng)及激肽系統(tǒng)RAS系統(tǒng)Ang原AngⅠAngⅡ激肽原緩激肽失活ACEAT1-RAT2-R血管收縮、醛固酮↑BP↑、心血管重構(gòu)No↑、部分對抗AT1-R腎素ACEI糜酶血管擴張血壓下降NoPGI2激肽系統(tǒng)ARB血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）RASI作用機制RENAAL和IDNT研究證實了RAAS抑制劑對T2DM合并CKD患者的腎臟硬終點獲益醛固酮介導的炎癥、氧化應激、纖維化和細胞凋亡導致心腎損害醛固酮逃逸現(xiàn)象RASI已成為CKD治療的基石，短期使用ACEI或血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）均可降低循環(huán)中的醛固酮水平。但長期（3個月以上）使用ACEI后，循環(huán)醛固酮水平卻不能保持持續(xù)的降低而反有所增高，出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象。這種現(xiàn)象不能用糜酶旁路來解釋，且聯(lián)合使用ACEI和ARB也不能完全長期抑制醛固酮的產(chǎn)生.注：糜酶旁路：長期應用ACEI時，由于AngI水平增高，人體可通過旁路（胰蛋白酶、組織蛋白酶和糜蛋白酶等）合成AngII，進而增加醛固酮的分泌。醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯是一個化學結(jié)構(gòu)與孕酮相似的非選擇性醛固酮拮抗劑，除有拮抗醛固酮的作用外，因為還可在受體結(jié)合位點抑制雙氫睪酮的作用以及可在外周血中促進睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)化，故存在會引起男性乳腺發(fā)育、性無能以及女性月經(jīng)失調(diào)等副作用。伊普利酮是一個選擇性醛固酮拮抗劑。與螺內(nèi)酯相比，其對雄激素受體、糖皮質(zhì)激素受體和孕酮受體的親和力弱100-1000倍。因此使用伊普利酮治療不會出現(xiàn)螺內(nèi)酯樣的抗雄激素副作用。醛固酮拮抗劑聯(lián)合RASIACEI聯(lián)合醛固酮受體拮抗劑可以更好地降低早期糖尿病腎病患者的UAER及Ald，避免“醛固酮脫逸”的發(fā)生，能更好地保護腎臟。[1]郭梁潔,楊林林.螺內(nèi)酯聯(lián)合依那普利治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導報,2011,8(19):80-81.[2]王新安.依那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療糖尿病腎病的臨床療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應用,2010,4(09):166-167.[3]陳紅梅,蔣霞.螺內(nèi)酯聯(lián)合依那普利治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J].實用醫(yī)藥雜志,2010,27(03):214-215.[4]高榮,鄺紅漫,左娟.依那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療糖尿病腎病微量白蛋白尿的療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2008(13):105+107.相關(guān)指南對醛固酮拮抗劑的推薦2007年美國糖尿病及慢性腎臟病臨床實踐指南將螺內(nèi)酯作為舊藥新用推薦使用。2013年歐洲心臟病學學會（ESC）發(fā)表的新指南建議：醛固酮拮抗劑適用于所有雖已接受ACEI或ARB以及β-受體阻滯劑治療、但仍持續(xù)存在癥狀的LVEF≤35%的心力衰竭患者（I類推薦，證據(jù)水平A級），起始劑量為螺內(nèi)酯25mg/d或依普利酮25mg/d，靶劑量為螺內(nèi)酯25-50mg/d或依普利酮50mg/d。由于缺乏有關(guān)數(shù)據(jù)，螺內(nèi)酯與伊普利酮能否換用目前并不明確。但是，螺內(nèi)酯具有很強的價格優(yōu)勢可能更適宜用于臨床。雷公藤制劑雷公藤的藥理研究雷公藤的臨床應用雷公藤制劑的副作用消化