皰疹病毒藥物治療方案

皰疹病毒藥物治療方案藥劑科2010年2月27日皰疹病毒概況抗皰疹病毒的藥物不同類(lèi)型皰疹病毒治療方案選擇123目錄ONTENTS皰疹病毒皰疹病毒（herpesvirus）是一類(lèi)中等大小、結(jié)構(gòu)相似、有包膜的DNA病毒?，F(xiàn)有114個(gè)成員，其中8個(gè)與人類(lèi)相關(guān)。與人類(lèi)有關(guān)的皰疹病毒稱(chēng)為人類(lèi)皰疹病毒（Humanherpesvirus，HHV）。有嗜皮膚性和嗜神經(jīng)性。A組：容易由感染的細(xì)胞中釋放，單純皰疹病毒。B組：與感染的細(xì)胞結(jié)合很牢，不容易釋出，包括：水痘帶狀皰疹病毒，EB病毒，巨細(xì)胞病毒，其他皰疹病毒等。皰疹病毒分類(lèi)病毒亞科潛伏部位所致疾病HHV-1單純皰疹病毒I型（HSV–1）α三叉神經(jīng)節(jié)，頸上和迷走神經(jīng)節(jié)齦口炎、唇皰疹、角膜結(jié)膜炎、皰疹性腦炎、腦膜炎HHV-2單純皰疹病毒II型（HSV–2）α骶神經(jīng)節(jié)新生兒皰疹、生殖器皰疹、宮頸癌HHV-3水痘–帶狀皰疹病毒（VZV）α脊髓后跟神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)的感覺(jué)神經(jīng)節(jié)水痘-帶狀皰疹、肺炎、腦炎HHV-4EB病毒（EBV）γB淋巴細(xì)胞傳染性單核細(xì)胞增多癥、淋巴增生性疾病、鼻咽癌、Burkitt瘤HHV-5巨細(xì)胞病毒（CMV）β唾液腺、乳腺、腎臟等巨細(xì)胞包涵體病、輸血后單核細(xì)胞增多癥、先天性感染、肝炎、間質(zhì)性肺炎HHV-6β幼兒急疹HHV-7β未確定HHV-8γKaposi肉瘤單純皰疹病毒(herpessimplexvirus，HSV)HSV-1：傳播途徑：密切接觸、呼吸道、胎盤(pán)感染部位：腰以上部位為主，如齦口炎、唇皰疹、角膜結(jié)膜炎、皰疹性腦炎、腦膜炎。HSV-2：傳播途徑：性接觸、產(chǎn)道感染部位：腰以下及生殖器，生殖器皰疹、新生兒皰疹、宮頸癌微生物學(xué)檢測(cè)法：檢測(cè)核酸、檢測(cè)抗原、分離病毒（金標(biāo)準(zhǔn)）普遍易感，50%~80%成人HSV-1血清學(xué)陽(yáng)性，大多數(shù)為無(wú)癥狀感染。水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zostervirus,VZV)人類(lèi)是已知的唯一宿主。一生中帶狀皰疹發(fā)病率20%，主要發(fā)生于老年人和免疫功能低下患者。可由同一種病毒引起兩種不同的病癥。原發(fā)感染經(jīng)呼吸道途徑傳播→神經(jīng)中潛伏→在刺激條件下病毒沿感覺(jué)神經(jīng)軸索下行→皮膚細(xì)胞增殖→水皰疹。感染部位：皮膚、眼部、肺炎、播散性感染（內(nèi)臟受累，伴或不伴皮膚受累）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫抑制病人內(nèi)臟受累和播散的風(fēng)險(xiǎn)增加35%~50%。

EB病毒（Epstein–Barvirus,EBV)EB病毒在人群中廣泛感染，95%成人在40歲時(shí)均被感染過(guò)。最常見(jiàn)的為亞臨床感染（90%），特別是兒童。主要通過(guò)唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染。EB病毒在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖→感染B淋巴細(xì)胞→進(jìn)入血循環(huán)，造成全身性感染。所致疾病：傳染性單核細(xì)胞增多癥非洲兒童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤）鼻咽癌巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus,CMV)人是CMV唯一宿主，成人感染率高達(dá)90%，原發(fā)感染多發(fā)生于兒童時(shí)期，能建立長(zhǎng)達(dá)一生的潛伏感染。傳播途徑：①垂直傳播：胎盤(pán)、產(chǎn)道、母乳；②水平傳播：密切接觸、性傳播、輸血、手術(shù)、器官移植。CMV?。航Y(jié)腸炎、食管炎、胃炎、神經(jīng)疾?。X炎、脊髓炎、多神經(jīng)根炎）、肺炎、視網(wǎng)膜炎。CMV病易感人群包括HIV/AIDS，腫瘤化療，移植后。HHV-6、HHV-7、HHV-8HHV-6：是玫瑰疹（兒童急疹）和其他兒童發(fā)熱的原因HHV-7：90%的人群在3歲時(shí)已被感染。與人類(lèi)疾病無(wú)關(guān)。通過(guò)CD4受體感染CD4淋巴細(xì)胞，通過(guò)唾液傳播。HHV-8：多發(fā)生于免疫缺陷病人，可能與Kaposi肉瘤、多中心Castleman病有關(guān)?？拱捳畈《舅幬锓诸?lèi)干擾病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA復(fù)制。核苷類(lèi)藥物：阿昔洛韋伐昔洛韋泛昔洛韋更昔洛韋西多福韋阿糖腺苷溴夫定（嘧啶核苷）膦甲酸鈉（無(wú)機(jī)焦磷酸鹽衍生物）抗皰疹病毒藥物抗毒譜藥物單純皰疹病毒帶狀皰疹病毒巨細(xì)胞病毒阿昔洛韋+++0泛昔洛韋+++0伐昔洛韋++++0更昔洛韋++++纈更昔洛韋++++膦甲酸鈉++++西多福韋++++阿糖腺苷抗單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒，對(duì)巨細(xì)胞病毒無(wú)效。溴夫定僅用于抗帶狀皰疹病毒。皰疹病毒藥品藥學(xué)特性主要不良反應(yīng)注意事項(xiàng)阿昔洛韋生物利用度10%~30%。半衰期：2.5h腎毒性，特別是結(jié)晶形成、快速靜滴、聯(lián)用腎毒性藥物時(shí)；刺激性疼痛和靜脈炎；惡心、嘔吐；皮疹。需靜滴1小時(shí)以上。攝入充足水分。伐昔洛韋阿昔洛韋的前體?？诜锢幂^阿昔洛韋度提高3~5倍。惡心、嘔吐；皮疹。泛昔洛韋噴昔洛韋的前體。能減少帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生率。頭痛、眩暈；惡心、嘔吐。溴夫定免疫功能正常的成年急性帶狀皰疹患者的早期治療。惡心（2.1%），罕見(jiàn)肝炎療程為7天。與5-氟尿嘧啶類(lèi)、卡培他濱、替加氟等間隔4周。阿糖腺苷注射部位疼痛噴昔洛韋：口服生物利用度極低，僅外用。皰疹病毒藥品藥學(xué)特性主要不良反應(yīng)注意事項(xiàng)更昔洛韋可逆性的中性粒細(xì)胞/血小板減少，每2~3周監(jiān)測(cè)1次血常規(guī)。若中性粒細(xì)胞＜0.5×10^9/L則停藥或加用粒細(xì)胞集落刺激因子。若血小板＜25×10^9/L則停藥。偶見(jiàn)貧血、發(fā)燒、皮疹等。齊多夫定、5-氟尿嘧啶、硫唑嘌呤干擾素：加重骨髓抑制；亞胺培南西司他?。赫T發(fā)癲癇。需靜滴1小時(shí)以上。膦甲酸鈉不需胸腺嘧啶脫氧核苷激酶的活化，與阿昔洛韋、更昔洛韋無(wú)交叉耐藥性，二線藥物。常見(jiàn)：腎功能衰竭和電解質(zhì)紊亂（鈣磷鎂鉀過(guò)高或過(guò)低），誘導(dǎo)治療時(shí)監(jiān)測(cè)2~3次/周，維持治療時(shí)監(jiān)測(cè)1次/周。用藥期間水化至少輸注1.5h以上西多福韋半衰期：17~65小時(shí)。優(yōu)勢(shì)：可每隔一周用藥及對(duì)更昔洛韋耐藥的CMV有活性。FDA僅批準(zhǔn)用于HIV陽(yáng)性者的CMV視網(wǎng)膜炎。25%的劑量依賴性腎毒性（蛋白尿、氮質(zhì)血癥、近曲小管功能損傷）。每次用藥前48h均需檢測(cè)腎功。粒細(xì)胞減少癥（15%）。服藥前一周清除腎毒性藥物。用藥前水化用藥前后必須使用丙磺舒纈更昔洛韋：更昔洛韋的前體，口服吸收度較更昔洛韋高10倍。皰疹病毒藥品腦脊液/血藥濃度比透過(guò)血腦屏障妊娠兒童肝功能損傷阿昔洛韋50可以B，在妊娠早期也是安全的＜2歲慎用慎用伐昔洛韋可以B，不推薦預(yù)防用＜2歲不推薦使用，≥2歲慎用不推薦減少劑量泛昔洛韋B＜18歲不推薦使用輕中度肝損傷無(wú)需調(diào)整劑量更昔洛韋24~70可以C，可能致畸7d以上可以用主要以原形經(jīng)腎排泄，無(wú)需調(diào)整劑量膦甲酸鈉43~67慎用西多福韋C，致畸溴夫定無(wú)需調(diào)整劑量阿糖腺苷33.3禁用腎功能不全患者藥品正常劑量CrCl50~90CrCl10~50CrCl＜10血液透析腹膜透析CRRT阿昔洛韋（IV）5~12mg/kgIVq8h5~12mg/kgq8h5~12mg/kgq12~24h2.5~6.25mg/kgqd2.5~6.25mg/kgqd（透析后）2.5~6.25mg/kgqd5~10mg/kgqd伐昔洛韋1gpoq8h1gq8h1gq12~24h0.5gqd0.5gqd（透析后）0.5gqd1gq12~24h泛昔洛韋500mgpoq8h500mgq8h500mgq12~24h250mgqd250mgqd（透析后）無(wú)數(shù)據(jù)無(wú)數(shù)據(jù)更昔洛韋（IV誘導(dǎo)）5mg/kgq12hCrCl70~90：5mg/kgq12hCrCl50~70：2.5mg/kgq12hCrCl25~49：2.5mg/kgqdCrCl10~24：1.25mg/kgqd1.25mg/kg3×/w1.25mg/kg3×/w（透析后）1.25mg/kg3×/w2.5mg/kgqd更昔洛韋（IV維持）5mg/kgqd2.5~5mg/kgqd0.625~1.25mg/kgqd0.625mg/kg3×/w0.625mg/kg3×/w（透析后）0.625mg/kg3×/w無(wú)數(shù)據(jù)更昔洛韋（po）1gpoq8h0.5~1gq8h0.5~1gqd0.5g3×/w0.5g3×/w（透析后）無(wú)數(shù)據(jù)無(wú)數(shù)據(jù)腎功能不全患者藥品正常劑量CrCl50~90CrCl10~50CrCl10~50CrCl＜10血液透析腹膜透析腹膜透析CRRTCRRT膦甲酸鈉（誘導(dǎo)）60mg/kgIVq8h45mg/kgq8h50mg/kgq12h50mg/kgq12h40mg/kgq12h60mg/kgqd50mg/kgqd50mg/kgqd不推薦不推薦膦甲酸鈉（維持）90~120mg/kgIVqd70~90mg/kgqd50~65mg/kgqd50~65mg/kgqd80~105mg/kgq48h60~80mg/kgq48h50~65mg/kgq48h50~65mg/kgq48h不推薦不推薦西多福韋（誘導(dǎo)）5mg/kgIVqw×2wCrCl＞55：5mg/kgIVqw×2wCrCl≤55：禁用CrCl≤55：禁用禁忌禁忌禁忌禁忌禁忌西多福韋（維持）5mg/kgIV每2周一次CrCl＞55：5mg/kgIV每2周一次CrCl≤55：禁用CrCl≤55：禁用禁忌禁忌禁忌禁忌禁忌溴夫定125mgpoqd腎功能不全者無(wú)需調(diào)整劑量阿糖腺苷每日10~15mg/kgCrCl＜10：正常劑量的75%治療方案病毒抗微生物治療指南熱病ABX指南單純皰疹病毒I型（HSV–1）首選阿昔洛韋，備選伐昔洛韋、泛昔洛韋、膦甲酸鈉Bell麻痹：伐昔洛韋+潑尼松腦炎：阿昔洛韋生殖器、皮膚黏膜：阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋粘膜感染：阿昔洛韋、纈阿昔洛韋、泛昔洛韋中樞神經(jīng)系統(tǒng)：阿昔洛韋（常規(guī)劑量）免疫缺陷者：阿昔洛韋、纈阿昔洛韋、泛昔洛韋，膦甲酸鈉二線單純皰疹病毒II型（HSV–2）EB病毒（EBV）傳染性單核細(xì)胞增多癥：自限性，無(wú)需抗病毒慢性活動(dòng)性EBV感染：更昔洛韋，維持治療伐更昔洛韋無(wú)需抗病毒治療。有扁桃體梗阻、CNS并發(fā)癥或脾破裂危險(xiǎn)者使用糖皮質(zhì)激素阿昔洛韋/更昔洛韋：在傳染性單核細(xì)胞增多癥的治療中無(wú)效治療方案病毒抗微生物治療指南熱病ABX指南水痘–帶狀皰疹病毒（VZV）首選阿昔洛韋備選伐昔洛韋、阿糖腺苷水痘：兒童（2~12歲）：一般不用藥，重度風(fēng)險(xiǎn)者阿昔洛韋青少年、成人：皮疹24h內(nèi)開(kāi)始阿昔洛韋或泛昔洛韋肺炎或妊娠后期：阿昔洛韋免疫缺陷者：阿昔洛韋暴露后預(yù)防：20歲以上成人預(yù)防用阿昔洛韋、水痘帶狀皰疹免疫球蛋白帶狀皰疹：正常宿主：阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋免疫缺陷者：輕癥：口服阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋；重癥：靜滴阿昔洛韋水痘：兒童/青少年：無(wú)需抗病毒治療正常成人：出疹24h內(nèi)阿昔洛韋水痘肺炎：阿昔洛韋、纈阿昔洛韋、泛昔洛韋免疫抑制者：阿昔洛韋、纈阿昔洛韋、泛昔洛韋帶狀皰疹：正常成人/播散性/免疫抑制病人：阿昔洛韋、纈阿昔洛韋、泛昔洛韋，出疹72h內(nèi)預(yù)防：帶狀皰疹疫苗溴夫定；水痘疫苗；水痘帶狀皰疹免疫球蛋白；治療后神經(jīng)痛藥物治療帶狀皰疹正常宿主：出現(xiàn)皮疹72h內(nèi)開(kāi)始治療才獲益治療方案病毒抗微生物治療指南熱病ABX指南巨細(xì)胞病毒（CMV）治療&預(yù)防：更昔洛韋誘導(dǎo)治療，伐昔洛韋維持治療；或膦甲酸鈉預(yù)防：纈更昔洛韋治療：輕癥：纈更昔洛韋重癥：更昔洛韋；膦甲酸鈉（二線）孕早期用高價(jià)免疫球蛋白先天性/新生兒（有癥狀）：纈更昔洛韋預(yù)防器官移植后預(yù)防：更昔洛韋或纈更昔洛韋、纈阿昔洛韋治療免疫健全者：自限性，無(wú)需用藥器官移植后：更昔洛韋，聯(lián)合CMV抗體或丙種球蛋白骨髓移植者：膦甲酸鈉CMV視網(wǎng)膜炎：纈更昔洛韋、西多福韋HHV-6更昔洛韋或膦甲酸鈉，西多福韋（二線）更昔洛