免疫治療的機制與未來_第1頁
免疫治療的機制與未來_第2頁
免疫治療的機制與未來_第3頁
免疫治療的機制與未來_第4頁
免疫治療的機制與未來_第5頁
已閱讀5頁,還剩28頁未讀, 繼續(xù)免費閱讀

下載本文檔

版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進行舉報或認領(lǐng)

文檔簡介

免疫治療的機制與未來主要內(nèi)容免疫學(xué)基本概念現(xiàn)有免疫治療的機制免疫聯(lián)合治療原理及探索固有免疫與適應(yīng)性免疫innateAdaptive演變進化相互影響相互合作固有免疫適應(yīng)性免疫Innate固有免疫快速應(yīng)答一直存在模式識別巨噬細胞等Adaptive適應(yīng)性免疫慢幾天-幾周需要基因重排特異性蛋白識別B細胞,Th,Tc細胞等人類的免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視、防御、調(diào)控的作用分為固有免疫和適應(yīng)性免疫腫瘤治療中的免疫治療,通常指的是適應(yīng)性免疫腫瘤細胞的微環(huán)境腫瘤微環(huán)境,即腫瘤細胞產(chǎn)生和生活的內(nèi)環(huán)境,其中不僅包括了腫瘤細胞本身,還有其周圍的成纖維細胞、免疫和炎性細胞、膠質(zhì)細胞等各種細胞,同時也包括附近區(qū)域內(nèi)的細胞間質(zhì)、微血管以及浸潤在其中的生物分子。T細胞在適應(yīng)性免疫中扮演重要角色①②③TCR協(xié)同刺激分子抗原肽/MHC配體TCR:T細胞受體APC:抗原提呈細胞抗原提呈細胞將抗原肽/MHC傳遞給T細胞;T細胞將被激活發(fā)生免疫效應(yīng)T細胞分化為三類效應(yīng)T細胞:CD8+(細胞毒性T細胞):

殺傷病毒感染細胞和腫瘤細胞CD4+(輔助T細胞):

產(chǎn)生細胞因子,輔助CD8+細胞活化及B細胞抗體生成Treg(調(diào)節(jié)T細胞):

抑制其他淋巴細胞活性,調(diào)控免疫應(yīng)答T細胞的功能受多種因素調(diào)控1.MellmanI,etal.Nature.2011;480(7378):480-9.2.PardollDM.NatRevCancer.2012;12(4):252-64.3.McDermottDF,etal.CancerMed.2013;2(5):662-73.

協(xié)同抑制分子協(xié)同激活分子T細胞功能受協(xié)同刺激信號和協(xié)同抑制信號共同調(diào)控1,2:T細胞活化后需進行負向調(diào)控,以控制免疫應(yīng)答的程度及持續(xù)時間T細胞同時表達多種協(xié)同刺激分子和協(xié)同抑制分子,共同調(diào)控T細胞活性免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中的抑制受體和抑制信號通路2維持自身耐受(阻止自身免疫)免疫應(yīng)答過程中,保護組織免受損傷在腫瘤組織中可能被腫瘤利用形成免疫逃逸免疫檢查點現(xiàn)有免疫治療的前提:與免疫逃逸相關(guān)性強主要內(nèi)容免疫學(xué)基本概念現(xiàn)有免疫治療的機制免疫聯(lián)合治療原理及探索現(xiàn)有的免疫治療手段腫瘤免疫治療:通過重新啟動并維持腫瘤-免疫循環(huán),恢復(fù)機體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng),從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。免疫治療方法:

單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑

治療性抗體

癌癥疫苗

細胞治療小分子抑制劑等腫瘤的免疫循環(huán)血管淋巴結(jié)腫瘤T細胞動員和激活(抗原呈遞細胞&T細胞)T細胞遷移至腫瘤(細胞毒性T細胞)T細胞浸潤腫瘤(細胞毒性T細胞,內(nèi)皮細胞)識別腫瘤細胞(細胞毒性T細胞,腫瘤細胞)殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞(樹突狀細胞、抗原呈遞細胞)ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.通過抗原呈遞細胞對腫瘤抗原的處理和呈遞,促使抗腫瘤CD8+細胞毒性T細胞(CTL)和CD4+輔助T細胞的激活和增殖,并殺傷腫瘤細胞。腫瘤的免疫循環(huán)中的潛在治療靶點血管淋巴結(jié)腫瘤T細胞動員和激活T細胞遷移至腫瘤T細胞浸潤腫瘤識別腫瘤細胞殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.化療、放療、小分子靶向療法腫瘤疫苗IFN-αGM-CSFAnti-CD40TLR拮抗劑Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF過繼免疫細胞Anti-PD-L1/PD-1單個腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視后逐漸形成腫瘤組織免疫清除免疫平衡免疫逃逸Dunn,GP,etal.Immunity2004;21:137-48CTLA-4和PD-1/L1的作用機制早期T細胞活化(淋巴結(jié))效應(yīng)期(外周組織及腫瘤微環(huán)境)血管1.AnagnostouVK,etal.ClinCancerRes.2015;21(5):976-84.2.PardollDM.NatRevCancer.2012;12(4):252-64.3.McDermottDF,etal.CancerMed.2013;2(5):662-73.CTLA-4作用于T細胞活化的早期階段1,2腫瘤細胞膜表面的PD-L1或PD-L2,與T細胞表面的PD-1結(jié)合后,介導(dǎo)T細胞活化的共抑制信號,抑制T細胞的殺傷功能T細胞增殖↓細胞因子生成↓細胞毒性↓CTLA-4作用于免疫反應(yīng)的啟動階段,表達在T細胞表面;PD-1主要作用于效應(yīng)T細胞,PD-1較CTLA-4表達廣泛,活化T細胞、活化B細胞及NK細胞均可誘導(dǎo)PD-1PD-L1在不同類型腫瘤中廣泛產(chǎn)生1.PatelSP,etal.MolCancerTher.2015;14(4):847-56.2.DietelM,etal.JTHORACONCOL.2018;13(4):S74–S75.腫瘤類型PD-L1陽性率*惡性黑色素瘤38%~100%腎細胞癌14%~54%a非小細胞肺癌(NSCLC)21%~95%b膀胱癌20%~37%c頭頸癌31%~66%子宮頸癌19%~29%多形性膠質(zhì)母細胞瘤25%~45%乳腺癌18%~59%d胃癌42%食管癌20%~44%e肝細胞癌15%~25%胰腺癌39%結(jié)直腸癌21%~56%f腫瘤類型PD-L1陽性率*胸腺癌88%~100%卵巢癌87%~89%肉瘤g12%~27%未知原發(fā)腫瘤28%急性髓系白血病37%白血病(各型)57%B細胞淋巴瘤58%多發(fā)性骨髓瘤93%*,針對不同cutoff值及不同腫瘤亞型計算的腫瘤表面表達陽性率a,原位腫瘤44%;轉(zhuǎn)移灶54%b,鱗癌21%c,鱗癌37%;異型細胞癌22%d,TNBC18%e,鱗癌44%f,MSI-H56%;MSS21%g,GIST27%PD-L1在不同類型腫瘤均有表達1PD-L1在NSCLC中的表達無人種差異2亞太歐洲美國*其他#TPS≥50%TPS1~49%TPS<1%*,包括阿根廷、加拿大和哥倫比亞#,包括俄羅斯聯(lián)邦、沙特阿拉伯和土耳其——可能對多種腫瘤有效腫瘤免疫循環(huán)的復(fù)雜性,決定了僅僅PD-L1表達作為腫瘤治療的Biomarker還遠遠不夠主要內(nèi)容免疫學(xué)基本概念現(xiàn)有免疫治療的機制免疫聯(lián)合治療原理及探索多種免疫聯(lián)合治療模式聯(lián)合治療目標——治愈進一步提高PD-L1表達人群有效率擴大免疫治療獲益人群(PD-L1陰性人群)縮短反應(yīng)時間、改善癥狀控制延長有效時間、延緩耐藥Apotch

Letal.AnnOncol.2015;26:1813-1823;PenJetal.CancerRes.2015;75:5034-5045;VoenaC,etal.DiscovMed.2016;21(114):125-133ChemotherapyI-OTargeted

therapiesRadiotherapyImmunotherapy免疫聯(lián)合化療增強抗腫瘤免疫應(yīng)答損傷抗腫瘤免疫應(yīng)答增強化療正向免疫調(diào)節(jié)作用抑制化療負向免疫調(diào)節(jié)作用抗原脫落和呈遞腫瘤抗原的釋放上調(diào)MHC-I類分子增強DC活性免疫調(diào)節(jié)受體、配體和細胞因子的改變增強Teff功能,增殖和浸潤激活固有免疫例如:STING、RIG-1、TLR9免疫調(diào)節(jié)細胞作用增強抑制Tregs、MDSCs等化療后誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)受體、配體和細胞因子例如:來自IFNγ的負反饋降低Teff功能對免疫調(diào)節(jié)細胞的不利影響減少循環(huán)淋巴細胞的數(shù)量增加循環(huán)單核細胞、MDSC等的數(shù)量GandhiL,etal.NEnglJMed.2018May31;378(22):2078-2092.免疫聯(lián)合化療——優(yōu)勢人群如何抉擇?聯(lián)合—KEYNOTE-189

(NSQ,TPS≥50%)mOSNR(NE-NE)vs

10.0(7.5-NE)HR(95%CI):0.42(0.26-0.68);P=0.0001a3691212151821001010203040506070809010073.0%48.1%時間,月OS,%ORR=61.4%Pembrolizumab/培美曲塞/鉑類安慰劑/培美曲塞/鉑類單藥—KEYNOTE-042(NSCLC)mOS20.0(15.4-24.9)vs

12.2(10.4-14.2)HR(95%CI):0.69(0.56-0.85);P=0.0003ORR:39.5%vs32.0%曲線交叉早期進展者?延遲反應(yīng)?

免疫原性低?GandhiL,etal.NEnglJMed.2018May31;378(22):2078-2092.PD-L1表達≥50%的兩個研究對比免疫聯(lián)合化療—序貫還是聯(lián)合?一項隨機III期研究,晚期非鱗狀NSCLC患者,評估序貫或聯(lián)合治療用于一線/維持治療或進展后治療的療效Pembrolizumab≥1%TPS陽性Pembrolizumab卡鉑/培美曲塞/Pembrolizumab培美曲塞/Pembrolizumab卡鉑/培美曲塞卡鉑/培美曲塞/Pembrolizumab沒有指定療法起始維持A組B組C組1線治療2線治療PresentedbyHerbstRSatAACR2018.不同化療藥物的免疫調(diào)節(jié)機制有細微差異培美曲塞:直接的免疫促進作用,激活NK細胞產(chǎn)生IFN-γ順鉑和卡鉑:通過失活STAT6,下調(diào)DC和腫瘤細胞上的PD-L2的表達紫杉類:減少Treg細胞,從而減弱腫瘤免疫抑制吉西他濱:對腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)進行免疫重編程,改造為免疫促進表型GalluziL,NatureReviews2012;11:215-233,Immunotherapy(2015)7(3),309–316;LGalluzzietal.CancerImmunolRes4(11),895-902.112016.免疫聯(lián)合免疫—PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑淋巴結(jié)T細胞Signal1Signal2腫瘤細胞腫瘤MHCTCRMHCB7TCRT細胞IFN-gamma樹突狀細胞CD28Inhibitorofsignal2Anti-CTLA-4IpilimumabTremelimumabCXCL9/CXCL10血管Anti-PD-L1AtezolizumabAvelumabDurvalumabAnti-PD-1PembrolizumabNivolumab在淋巴結(jié)中,CTLA-4表達于T細胞介導(dǎo)了早期階段T細胞活化受阻CTLA-4抑制劑能解除這種活化受阻在腫瘤中,PD-1抑制劑能夠防止活化的T細胞失活,促進抗腫瘤免疫。Abril-RodriguezG,RibasA.CancerCell.201712;31(6):848-848.Checkmate227和MYSTICCheckMate227仍需等待PD-L1≥1%人群的OSMYSTIC研究失敗,需等待Neptune研究結(jié)果1.RamalingamS,etal.PresentedatAACRAnnualMeeting;April14–18,2018;Chicago,IL,USA.CT078.2.2019ESMO-IO.LBA6-Durvalumabwithorwithouttremelimumabvsplatinum-basedchemotherapyasfirst-linetreatmentformetastaticnon-smallcelllungcancer免疫聯(lián)合免疫—抗OX40抗體+atezolizumab腫瘤淋巴結(jié)血管腫瘤細胞抗原釋放(癌細胞死亡)1腫瘤抗原提呈(樹突細胞/APC)2啟動和激活(APC和T細胞)3T細胞浸潤入腫瘤內(nèi)(CTL,內(nèi)皮細胞)5通過T細胞識別癌細胞

(CTL,癌細胞)6殺死癌細胞(免疫和癌細胞)7T細胞販運至腫瘤(CTL)4抗OX40治療Atezolizumab1.LinchSN,McNamaraMJandRedmondWL.FrontOncol.2015;5:34.2.RedmondWL,GoughMJandWeinbergAD.EurJImmunol.2009;39:2184-2194.抗-OX40抗體(MOXR0916)聯(lián)合Atezolizumab臨床前研究顯示OX40激動劑與抗PD-L1抑制劑具有協(xié)同效應(yīng)Ib期研究結(jié)果:治療持續(xù)時間(51例)AssignedDoseLevel(mg)Timetotreatmentdiscontinuation(Cycles)12345678910111213141516171819120060030013040123.20.8Clearcellrenal,n=5CutaneousSCC,n=2GEjunction,n=3HeadandneckSCC,n=2Melanoma,n=2Non?smallcelllung,n=6Other,n=20Ovarian,n=4Pancreaticadenocarcinoma,n=2Softtissuesarcoma,n=3Urothelialcarcinoma,n=2Prioranti-PD-1oranti-PDL1Prioranti-OX40OngoingpatientsPartialresponseJeffreyR.Infante.ASCO2016.Abstr101.Kim,etal.AACR2016.免疫聯(lián)合免疫—聯(lián)合疫苗作用機制腫瘤淋巴結(jié)血管腫瘤細胞抗原釋放(癌細胞死亡)1腫瘤抗原提呈(樹突細胞/APC)2啟動和激活(APC和T細胞)3T細胞浸潤入腫瘤內(nèi)(CTL,內(nèi)皮細胞)5通過T細胞識別癌細胞

(CTL,癌細胞)6殺死癌細胞(免疫和癌細胞)7T細胞販運至腫瘤(CTL)4疫苗免疫檢查點抑制劑DanielS.Chenetal.Immunity39,July25,2013.腫瘤疫苗分類T-cellDC腫瘤全細胞疫苗腫瘤細胞裂解疫苗基因修飾的腫瘤細胞疫苗3.DC疫苗4.抗獨特型抗體疫苗2.腫瘤多肽(蛋白)疫苗5.DNA疫苗1.腫瘤細胞疫苗腫瘤疫苗:利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質(zhì)制備抗腫瘤疫苗,使宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對腫瘤抗原的抗腫瘤免疫應(yīng)答,以期達到抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的目的;是對已患病者進行免疫接種,可產(chǎn)生免疫記憶,抗腫瘤作用比較持久。首個研究:腫瘤疫苗T-VEC聯(lián)合ipi治療晚期惡性黑色素瘤不可切除的IIIB/IV期黑色素瘤如為BRAF野生型則既往接受不超過1次治療如為BRAF突變型則既往接受不超過2次治療可測量/可注射疾病無癥狀的資深免疫性或無臨床相關(guān)免疫抑制laherparepvec+Ipilimumab(n=98)Ipilimumab(n=100)1:1N=198主要終點:ORR(根據(jù)irRECIST研究者評估)次要終點:OS、最佳總體療效、DCR、至腫瘤緩解時間、DOR、PFS、安全性分層:疾病分期、BRAFV600E狀態(tài)、既往治療RORR:39%vs.18%OR=2.9;95%CI:1.5-5.5;P=0.002JClinOncol.2017Oct5;36(17):1658–1667.腫瘤疫苗治療的展望和挑戰(zhàn)目前僅為phase1研究,療效有待更大樣本的研究確認目前僅進行了惡黑患者的研究,其它瘤種療效有待進一步研究證實疫苗制備時間長,對實驗室的要求高免疫聯(lián)合放療—協(xié)同作用與遠隔效應(yīng)放療增加MHC-I類分子的表達放療聯(lián)合anti-PD-1增加被照射和未被照射腫瘤組織內(nèi)CD8+T細胞數(shù)量增加放療激活I(lǐng)FN/IFNAR-MHC-I類通路讓腫瘤細胞對抗PD-1治療敏感協(xié)同作用放射部位腫瘤非放射部位腫瘤遠隔效應(yīng)WangXetal.CancerRes.2017Feb15;77(4):839-850.BernsteinMB,etal.NatRevClinOncol.2016Aug;13(8):516-24.TangC.etal.CancerImmunolRes.2014Sep;2(9):831-8.Postowetal.NEnglJMed.2012Mar8;366(10):925–931.GoldenEB.etal.CancerImmunolRes.2013Dec;1(6):365-72.免疫聯(lián)合放療—PACIFIC和LUN14-179PhaseIII:PACIFICDurvalumabPhaseII:LUN14-179Pembrolizumab基于PACIFIC的OS數(shù)據(jù),F(xiàn)DA已批準Durvalumab用于同步放化療后的III期NSCLC2018WCLC免疫聯(lián)合靶向(抗血管生成&TKI)抗血管生成藥物與免疫微環(huán)境——通過腫瘤血管正?;鰪娒庖逿KI類藥物也會影響抗原呈遞和T細胞活化Fukumura,NatRevClinOncol.2018.GalluziL,NatureReviews2012;11:215-233免疫聯(lián)合抗血管A組Atezolizumabb

+卡鉑c

+紫杉醇d4或6個周期AtezolizumabbC組(對照組)

卡鉑c+紫杉醇d+貝伐珠單抗be

4或6個周期貝伐珠單抗e生存隨訪未接受過化療的IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLCa具有可供生物標志物檢測的腫瘤組織任何PD-L1IHC狀

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 人人文庫網(wǎng)僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

評論

0/150

提交評論