2024年大學(xué)試題(醫(yī)學(xué))-藥物毒理學(xué)筆試考試歷年高頻考點試題摘選含答案

2024年大學(xué)試題(醫(yī)學(xué))-藥物毒理學(xué)筆試考試歷年高頻考點試題摘選含答案第1卷一.參考題庫(共75題)1.關(guān)于藥物，不正確的描述是（）A、藥物劑量過大，會發(fā)生毒性反應(yīng)B、蓄積過多，也會發(fā)生毒性反應(yīng)C、新藥上市前需要做臨床前研究D、新藥上市前需要做臨床研究E、獲取新藥生產(chǎn)上市證書后，就是絕對安全的2.下列各類藥物中，不能引起腎臟毒性的是：（）A、鎮(zhèn)痛劑B、β內(nèi)酰胺類抗生素C、抗腫瘤藥物D、鎮(zhèn)靜催眠藥E、氨基糖苷類抗生素3.藥物毒理學(xué)研究的目的和在新藥開發(fā)中作用？4.哪些藥物對神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用？5.一般長期毒性實驗為3個月的受試藥物，大鼠的高劑量選擇臨床劑量的（）倍，中劑量用（）倍，低劑量用（）倍。6.試述藥物對皮膚的毒性類型？7.藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用特點？8.舉例說明藥物對腎臟毒性作用的機(jī)理（有多種藥物時舉出一種代表藥物即可）？9.下面哪組中藥所含有的毒性成份為生物堿類（）A、烏頭堿、馬錢子B、苦杏仁、桃仁C、萬年青、夾竹桃D、巴豆、大黃E、砒霜、雄黃10.簡述引起藥源性哮喘的機(jī)制和代表藥？11.關(guān)于中藥不良反應(yīng)的說法錯誤的是：（）A、中藥不良反應(yīng)有輔助致癌作用B、中藥不良反應(yīng)有特異質(zhì)反應(yīng)C、中藥不良反應(yīng)有耐受性D、中藥不良反應(yīng)沒有成癮性E、中藥不良反應(yīng)有毒性反應(yīng)12.溶血實驗中受試藥物在多久時間內(nèi)不引起溶血，可用于臨床注射？（）A、4hB、3hC、2hD、1h13.溶血實驗中要求混有2%紅細(xì)胞懸液和各種受試物的試管置于37℃恒溫水浴的時間是：（）A、4hB、3hC、2hD、1h14.藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性作用的主要特點和機(jī)制是什么？15.藥物對粒細(xì)胞有哪些主要的毒性作用？16.藥物引起心血管系統(tǒng)損害的類型有哪些？17.藥物特殊毒性的概念、特點和主要研究內(nèi)容？18.藥物的急性毒性實驗選用至少兩種哺乳動物，一種（）動物和一種（）動物。19.簡述藥物Ⅲ型超敏反應(yīng)的機(jī)制？20.哪些藥物對肝臟有毒性作用？21.藥物引起免疫抑制、過敏反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)的機(jī)制分別是什么？22.致畸指數(shù)是指：（）A、LD50/ED50B、LD5/ED95C、LD50/最小致畸劑量D、LD50/50%致畸劑量23.溶血實驗，依據(jù)各試管中紅細(xì)胞的形態(tài)可描述為（）、（）、（）、（）四種狀態(tài)。24.以下各項中，不屬于藥源性甲狀腺疾病的是（）A、甲狀腺毒癥B、甲減C、單純性甲狀腺腫D、甲狀腺炎E、亞臨床甲狀腺疾病25.藥物毒理學(xué)研究的領(lǐng)域有哪些？26.1979年，F(xiàn)DA根據(jù)動物實驗和多年臨床實踐經(jīng)驗，將對胎兒有不良影響的藥物分為哪五類（級別）？27.影響藥物毒性作用的主要因素？28.利血平引起精神抑郁的機(jī)制是（）A、阻斷中樞神經(jīng)的腎上腺素β受體B、阻斷中樞神經(jīng)的腎上腺素α受體C、激動中樞神經(jīng)的腎上腺素α受體D、使中樞神經(jīng)的腎上腺素能神經(jīng)元中的神經(jīng)遞質(zhì)耗竭E、激動中樞神經(jīng)的腎上腺素β受體29.通常認(rèn)為不致畸時的指數(shù)為（）A、30.溶血實驗，依據(jù)各試管中紅細(xì)胞的形態(tài)可描述為全溶血、（）、（）、（）四種狀態(tài)。31.藥物生殖毒性和發(fā)育毒性的基本概念，誘發(fā)不育、流產(chǎn)、畸胎等的主要原因？32.強(qiáng)心苷誘發(fā)心律失常和視覺異常的毒性作用機(jī)制是什么？33.藥物干擾有絲分裂的作用機(jī)理？34.藥物誘發(fā)突變可能帶來哪些后果？35.呼吸道吸入藥物的理化性質(zhì)與其呼吸系統(tǒng)損傷有何關(guān)系？36.皮膚的主要功能包括（）、（）、（）。37.遺傳毒性中生物體對DNA損傷的修復(fù)方式不包括：（）A、核苷酸切除修復(fù)B、錯配堿基修復(fù)C、蛋白質(zhì)切除修復(fù)D、堿基切除修復(fù)38.特異質(zhì)反應(yīng)（）A、常見于過敏體質(zhì)病人B、是一類免疫反應(yīng)C、是用藥者先天性遺傳異常引起的D、與藥物固有的藥理作用完全不同E、嚴(yán)重程度與劑量無關(guān)39.致畸作用的毒理學(xué)特點及其評價方法？40.下列分子中，哪些通常不是藥物毒性作用的靶分子（）A、ATPB、脂質(zhì)C、核酸D、蛋白質(zhì)E、DNA41.簡述毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄”42.為什么鈣通道阻斷劑在抑制心肌收縮力時，通常并不出現(xiàn)骨骼肌麻痹？43.呼吸藥臨床前期研究計劃包含內(nèi)容？44.藥物的急性毒性實驗主要的給藥途徑有經(jīng)皮給藥，（）和（）。45.長期毒性試驗的設(shè)計原則、觀察指標(biāo)及其生化指標(biāo)的意義？46.從臨床應(yīng)用角度，藥物毒性作用包括哪些類型，這些類型的含義和特點如何？47.藥物對血液的毒性有哪些？48.創(chuàng)新藥物的臨床前研究包括哪些藥物毒理學(xué)的研究內(nèi)容？49.能引起藥源性視覺中樞障礙的藥物主要有（）、（）和（）。50.腸道細(xì)菌與藥物代謝的關(guān)系？51.新藥毒性試驗與受試藥有關(guān)的因素有哪些？52.簡要介紹藥物對肺臟的毒性作用的基本原理？53.長期應(yīng)用以下哪種藥物易導(dǎo)致甲減？（）A、氯丙嗪B、嗎啡C、奎尼丁D、鋰劑E、普萘洛爾54.藥物引起的肝損害的有哪些主要的類型？相關(guān)的毒理機(jī)制是什么？55.簡述急性毒性試驗的目的、要求和意義？56.藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用有哪些類型？57.評價腎臟損傷的功能性測定指標(biāo)58.肺對藥物代謝的作用與藥物的肺損傷有何關(guān)系？59.藥物神經(jīng)毒性損傷有什么特點？60.下列哪種藥物為阿片受體特異拮抗劑？（）A、納洛酮B、丁丙諾啡C、美沙酮D、可樂定E、洛非西定61.通常從藥物毒理學(xué)角度而言，藥物毒性作用可包括哪些？62.傳統(tǒng)上，評定化學(xué)藥物為無致畸性的致畸指數(shù)范圍為（）A、小于10B、10～60C、60～100D、大于10063.試述藥物經(jīng)皮膚的吸收途徑？64.哪些藥物對心血管系統(tǒng)有毒性作用？65.藥物對腎上腺的主要毒性表現(xiàn)有哪些？66.光敏性皮炎分為兩種情況：一種是（）反應(yīng)，另一種是（）反應(yīng)。67.發(fā)育毒性的具體表現(xiàn)？68.長期應(yīng)用阿司匹林對眼部的損害不包括（）A、中毒性弱視B、幻視C、皮質(zhì)盲D、眼球震顫E、色視障礙69.Ames試驗菌株鑒定實驗包括哪些內(nèi)容？70.長期毒作用帶及其意義？71.可能誘發(fā)眼壓升高的主要藥物及機(jī)制？72.試述藥物引起肺纖維化的機(jī)制和代表藥？73.簡述腎上腺素刺激試驗？74.長期毒性實驗動物的飼料中混入的藥品不能超過總量的數(shù)值為：（）A、5%B、10%C、15%D、20%75.世界衛(wèi)生組織將可致依賴性的藥物分為8大類？第2卷一.參考題庫(共75題)1.新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的是什么？它存在哪些局限性？2.砒霜的化學(xué)成分為（）A、硫化砷B、三氧化二砷C、氯化汞D、氧化鉛E、碳酸鈣3.下列藥物中，不能夠引起粒細(xì)胞減少的藥物為：（）A、柳氮磺胺吡啶B、米安色林C、氯氮平D、氯霉素E、卡馬西平4.胚胎的發(fā)育過程和藥物的毒性作用有什么關(guān)系？5.皮膚過敏反應(yīng)的機(jī)制是什么？6.葡萄糖—6—磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺類等氧化類藥物，為什么？7.藥物的理化性質(zhì)與藥物透皮吸收有什么關(guān)系？8.能引起再生障礙性貧血的抗生素為：（）A、青霉素B、羅紅霉素C、鏈霉素D、氯霉素E、頭孢菌素9.藥物容易引起眼部損傷的原因，不包括：（）A、眼睛中含有大量的色素細(xì)胞B、眼睛的血液循環(huán)狀態(tài)旺盛C、眼睛的代謝旺盛D、眼睛中含有大量的微量元素E、眼睛血液循環(huán)不豐富10.關(guān)于藥物導(dǎo)致的型變態(tài)反應(yīng)，描述正確的是（）A、該型過敏反應(yīng)也與免疫球蛋白IgM和IgG有關(guān)B、此型一般與免疫復(fù)合物疾病無關(guān)C、最常累及的靶部位是位于肺泡組織間隙、淋巴管、關(guān)節(jié)和腎臟的血管內(nèi)皮D、免疫病理學(xué)包括補(bǔ)體活化及免疫復(fù)合物在血管壁、關(guān)節(jié)和腎小球沉積E、臨床特征可表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹，并伴有紫癜和（或）蕁麻疹11.溶血實驗，7支試管置于37恒溫水浴，分別在（）、1h、（）、3h、（）觀察試管內(nèi)紅細(xì)胞是否溶血。12.以巴比妥類藥物（戊巴比妥和硫噴妥鈉）為例，簡述脂水分配系數(shù)與毒性的關(guān)系？13.反映肝臟損害的血液生化檢查指標(biāo)主要有哪些？14.簡述藥物引起肝損傷的類型15.藥物的急性毒性實驗主要的給藥途徑有（）、（）和（）。16.化學(xué)致癌物的分類及致癌三階段過程？17.藥物引起自身免疫的典型疾病是（）A、藥物源性狼瘡B、哮喘C、過敏性皮炎D、蕁麻疹E、溶血性貧血18.檢查藥物呼吸系統(tǒng)損害的主要指標(biāo)和意義有哪些？19.異煙肼?？梢鹬卸拘跃癫。煞孟铝兴幬镏械哪姆N進(jìn)行防治（）A、維生素B2B、維生素B6C、維生素CD、維生素EE、以上都不是20.肺臟對藥物毒性易感的原因？21.毒性作用的分類和常用參數(shù)？22.藥物的急性毒性實驗常用的嚙齒類動物主要有（）和大鼠，非嚙齒類動物主要有（）和猴。23.引起中藥中毒的原因主要有哪些？24.試述用于戒毒治療的化學(xué)藥種類和機(jī)制？25.哪些藥物對腎臟有毒性作用？26.藥物（毒物）在組織儲存的常見部位有：（）A、血漿蛋白結(jié)合B、在肝和腎組織儲存C、在脂肪組織儲存D、在骨骼組織中儲存E、以上全部27.藥物引起呼吸系統(tǒng)損害的類型有哪些？28.大鼠長期致癌試驗的實驗期限通常為（）A、3個月B、半年C、1年D、2年E、3年29.Ames實驗原理，常用菌株及其鑒定方法？30.特殊毒性試驗一般分為哪三個階段？31.嗎啡藥物依賴性的特征是（）A、有精神依賴性沒有身體依賴性B、有身體依賴性沒有精神依賴性C、有精神依賴性沒有耐受性D、有身體依賴性沒有耐受性E、有精神依賴性、身體依賴性和耐受性32.藥物（毒物）的生物轉(zhuǎn)化過程，主要包括：（）A、氧化、還原和水解B、氧化、還原和結(jié)合C、氧化、還原、水解和結(jié)合D、還原、水解和結(jié)合E、水解和結(jié)合33.哺乳動物的長期致癌試驗的設(shè)計原則，注意事項？34.皮膚用藥制劑毒性試驗包括哪些？35.長期毒性試驗的總原則？36.常見的腎毒性藥物不包括（）A、對乙酰氨基酚B、頭孢噻吩C、慶大霉素D、青霉素E、妥布霉素37.簡述藥物經(jīng)過皮膚吸收的兩條途徑？38.藥物對心血管毒性作用的主要靶點或途徑有哪些？39.當(dāng)機(jī)體受到損害作用時可能會發(fā)生哪些變化？40.評價致畸試驗的結(jié)果時應(yīng)注意問題？41.嗎啡的藥物依賴性特征是：（）A、有精神依賴性，沒有身體依賴性B、有身體依賴性，沒有精神依賴性C、有精神依賴性，沒有耐受性D、有身體依賴性，沒有耐受性E、有精神依賴性、身體依賴性和耐受性42.根據(jù)我國藥政部門的規(guī)定，靜脈注射制劑必須進(jìn)行全身毒性試驗，又叫常規(guī)安全性評價，主要包括哪些？43.下列哪種藥物主要產(chǎn)生精神依賴性？（）A、嗎啡B、海洛因C、致幻劑D、哌替啶E、乙醇44.突變的類型和三種常用的檢測方法及其原理？45.藥物呼吸系統(tǒng)損害的主要類型和毒理學(xué)機(jī)制是什么？46.藥物對皮膚的毒性類型有哪些？47.關(guān)于中藥不良反應(yīng)的說法正確的是：（）A、中藥不良反應(yīng)沒有輔助致癌作用B、中藥不良反應(yīng)沒有耐受性，但有習(xí)慣性C、中藥不良反應(yīng)沒有習(xí)慣性，但有成癮性D、中藥不良反應(yīng)既有耐受性，又有成癮性E、中藥不良反應(yīng)有毒性反應(yīng)48.藥物對血液系統(tǒng)毒性作用主要包括哪些方面？49.常用的呼吸藥有哪些？50.可治療藥源性抗利尿激素紊亂綜合征的藥物是：（）A、青霉素B、紅霉素C、四環(huán)素D、氯霉素E、去金霉素51.藥物依賴性分為哪二種？分別敘述其評價方法及其原理？52.“易產(chǎn)生依賴性的藥物”有哪些？53.關(guān)于藥源性紅斑狼瘡樣肺炎，描述錯誤的是：（）A、紅斑狼瘡樣肺炎是一種多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病B、臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、咳嗽、氣急、胸痛、胸腔積液、胸膜肥厚和肺間質(zhì)纖維化C、灰黃霉素、呋喃妥因、青霉胺等可引發(fā)患者體內(nèi)產(chǎn)生抗核抗體從而引起此類疾病D、青霉素類不能引起狼瘡性肺炎E、鏈霉素與異煙肼或與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用治療結(jié)核病時，也易導(dǎo)致藥源性紅斑狼瘡樣肺炎54.關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)毒性的防治原則，正確的表述是：（）A、臨床上，凡遇到疑有藥源性神經(jīng)病變者，應(yīng)立即詳細(xì)詢問病史B、進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查及必要的輔助檢查，發(fā)現(xiàn)是否有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征C、應(yīng)判斷是原發(fā)疾病還是藥源性神經(jīng)損害等所致D、如診斷為藥源性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，必須立即停藥55.一般毒理學(xué)（安全藥理學(xué)）的概念，我國現(xiàn)行的新藥臨床前研究技術(shù)對一般藥理學(xué)研究內(nèi)容的要求主要包括哪些內(nèi)容？56.藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)損害的類型有哪些？57.氨基糖苷類抗生素有哪些神經(jīng)毒性？機(jī)制是什么？58.請解釋“凡藥三分毒”說法的正確性？59.毒代動力學(xué)的概念和研究的目的是什么？60.接觸下列哪種化合物，常引起急性粒細(xì)胞白血?。浚ǎ〢、甲醇B、乙醇C、苯D、甲烷E、氯仿61.下列各類藥物中，易引起眼部損害的是：（）A、降糖藥B、降壓藥C、吩噻嗪類藥物D、鎮(zhèn)靜藥E、鎮(zhèn)痛藥62.容易引起肺泡巨噬細(xì)胞和肺泡II型細(xì)胞磷質(zhì)代謝障礙的藥物是（）A、胺碘酮B、博來霉素C、呋喃妥因D、馬利蘭E、利多卡因63.檢查藥物腎臟毒性的主要指標(biāo)有哪些？64.何為選擇毒性，產(chǎn)生選擇毒性的原因？65.何謂非遺傳毒性致癌物？試述其分類和各類的主要致癌特點？66.哪些物質(zhì)對呼吸系統(tǒng)有毒性作用？67.人外周血淋巴細(xì)胞作染色體突變分析優(yōu)點？68.試述一般藥物和抗癌藥物的致癌作用？69.哪些藥物對生殖、胚胎發(fā)育有毒性作用？70.網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)的意義？71.血管刺激性實驗通常取從耳緣注射部位至向心端多遠(yuǎn)部位血管組織做病理切片的檢查？（）A、1cmB、3cmC、5cmD、7cm72.常見的引起藥源性白內(nèi)障的藥物有（）、（）和（）。73.常見的藥材毒性成分有哪些種類？74.返死性神經(jīng)病與下列哪種藥物有關(guān)？（）A、有機(jī)磷酸酯B、嗎啡C、氯丙嗪D、青霉素E、可樂定75.藥物對眼的毒性類型有哪些？第1卷參考答案一.參考題庫1.參考答案：E2.參考答案：D3.參考答案： 1.了解藥物的毒性反應(yīng)? 2.確定藥物毒作用的靶器官和靶組織? 3.確定毒性作用的劑量范圍，即確定治療的安全范圍 4.了解藥物的毒性作用是否具有可變性? 5.研究解毒藥劑藥物中毒后的解救措施? 6.通過對動物實驗的重復(fù)給藥，為闡明藥物的毒性作用及其作用機(jī)制提供線索。? 7.為生命科學(xué)提供資料。? 8.開發(fā)新藥。此外，通過新藥的臨床前毒理研究，對毒性作用強(qiáng)，毒性癥狀發(fā)展迅速，安全范圍小的藥物，應(yīng)為臨床研究中的解毒措施提供參考依據(jù)。? 新藥開發(fā)早期的藥物毒理研究對于解釋和預(yù)測新化合物的潛在危害性有重要作用： 1.在獲得一定的藥理劑毒理學(xué)動物實驗資料后，盡快的過渡到臨床，將動物實驗與各期臨床研究穿插起來進(jìn)行，這樣動物實驗和臨床研究可以相互支持，彼此印證，給新藥研究者提供決策依據(jù)。 2.另一種觀點是在待選新藥確定之前，廣泛的開展或螯合物的毒理學(xué)篩選，通過篩選，找到一定的規(guī)律，即毒性作用的抅效關(guān)系的比較，有助于通過化學(xué)手段在不改變藥物的治療作用的同時，去除藥物的毒性作用。4.參考答案： 阿霉素（多柔比星）、氨基糖苷類抗生素、有機(jī)磷酸酯、長春新堿、秋水仙堿、紫杉醇、胺碘酮、派克昔林、氯丙嗪、煙堿、苯妥英鈉、丙咪嗪、利多卡因、異煙肼、阿托品。5.參考答案：50-100；30-50；10-206.參考答案： 1.原發(fā)性刺激?? 主要指藥物對皮膚局部產(chǎn)生刺激作用，刺激作用分為： （1）改變皮膚結(jié)構(gòu)的損傷：化合物作用皮膚后使表皮的完整性被破壞，立即引起局部皮膚組織起皰，甚至壞死。? （2）藥物性皮炎：藥物作用皮膚后，可以從輕度紅斑、丘疹到水痘，藥物與皮膚接觸后即可發(fā)生。而且，發(fā)病僅限于直接接觸部位，邊緣清楚。造成藥物性皮炎的藥物有阿司匹林、磺胺類、巴比妥類。? （3）皮膚色素沉著：化合物可繞過表皮的屏障直接透過皮脂腺和毛囊壁而進(jìn)入真皮引起角化性毛囊損害，影響皮膚色素代謝，產(chǎn)生皮膚色素沉著。例如二甲基亞砜、丙烯腈。? 2.皮膚過敏反應(yīng)：屬于第Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，即遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。 3.皮膚光敏反應(yīng)? （1）光毒性反應(yīng)：即藥物在日光下，特別是紫外線照射下，發(fā)生光化反應(yīng)，形成有毒物質(zhì)，使皮膚對日光的灼傷效應(yīng)特別敏感，如氯丙嗪、熒光染料。損傷主要發(fā)生在表皮層。發(fā)病急、病程短、消退快。? （2）光變態(tài)反應(yīng)：藥物在日光照射下，發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，形成具有半抗原作用的物質(zhì)；與皮膚組織蛋白質(zhì)結(jié)合成致敏原，但再次接觸日光時發(fā)生反應(yīng)。例如，灰黃霉素和去甲金霉素。損傷主要發(fā)生在真皮層。發(fā)病有一定潛伏期，病程可反復(fù)發(fā)作。? 4、藥物皮膚毒性的特殊類型? ①超敏反應(yīng)綜合征?? ②氨苯砜綜合征?? ③紅人綜合征? ④經(jīng)皮膚吸收的全身毒性???? ⑤對皮膚附屬器的毒性7.參考答案： 內(nèi)分泌腺之間的相互關(guān)系和影響復(fù)雜，且與神經(jīng)系統(tǒng)緊密相連，共同維持正常生命活動。 其毒性主要特點如下：某些內(nèi)分泌器官對藥物比較敏感而易受損；毒性作用多為可逆，停藥后作用消退，但功能恢復(fù)需時較長；對生長期機(jī)體的內(nèi)分泌作用可能導(dǎo)致不可逆性損傷，如垂體、甲狀腺等。8.參考答案： （1）直接腎毒性作用：藥物通過干擾生化過程而直接影響腎臟實質(zhì)組織細(xì)胞的代謝。 損害細(xì)胞膜：氨基苷類、汞劑。? 損害腎小管系統(tǒng)：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、先鋒霉素Ⅱ、兩性霉素B和四環(huán)素。 損害腎小球：嘌呤霉素。 損害腎小球和腎小管：阿霉素、絲裂霉素C。? （2）免疫反應(yīng) 某些藥物進(jìn)入體內(nèi)，作為一種全抗原（如抗血清），可與機(jī)體產(chǎn)生的抗體結(jié)合成為抗原—抗體復(fù)合物，作用于腎小球基膜而引起病變；另一些藥物則作為半抗原，如先與血漿中蛋白質(zhì)或直接與腎小球基膜的蛋白質(zhì)結(jié)合，可能需要在補(bǔ)體的參與下，對腎小球基膜發(fā)生免疫反應(yīng)。 代表藥物：青霉胺、巰甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、雙氯滅痛、三甲雙酮等。 異煙肼、普魯卡因胺、甲基多巴、苯妥英鈉、青霉胺、別嘌醇、氯丙嗪、乙琥胺、甲基和丙基硫氧嘧啶、苯妥英鈉、撲癲酮、利血平、奎尼丁等藥物引起的典型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡與免疫性腎損害有關(guān)。 （3）腎小管管腔阻塞 腎小管機(jī)械性阻塞，可導(dǎo)致其功能喪失，變性，壞死。 代表藥物： 白血病和惡性腫瘤化療藥、噻嗪類利尿藥、磺胺類的磺胺嘧啶和磺胺噻唑右旋糖酐、乙酰唑胺維生素D和A、乙二醇、化氫? （4）血流動力學(xué)改變 對腎臟功能和病理變化有密切關(guān)系 去甲腎上腺素和腎上腺素，用藥劑量過大或時間過久，可因腎血管強(qiáng)烈收縮，腎血量嚴(yán)重減少，導(dǎo)致急性腎功能衰竭，出現(xiàn)少尿、無尿和腎實質(zhì)損傷。 長期過量使用水楊酸鹽類鎮(zhèn)痛劑，如水楊酸類、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可導(dǎo)致慢性間質(zhì)性腎炎一鎮(zhèn)痛劑腎炎的發(fā)病機(jī)理有兩種說法，一種是認(rèn)為鎮(zhèn)痛劑可以抑制PGE2的產(chǎn)生，導(dǎo)致髓質(zhì)血管收縮，使間質(zhì)細(xì)胞缺血所致。另一種是認(rèn)為鎮(zhèn)痛劑的代謝產(chǎn)物從腎臟排出時，引起腎內(nèi)小血管、腎小管、腎間質(zhì)的慢性損害所致。9.參考答案：A10.參考答案：可能會引起哮喘的藥物解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、保泰松、對乙酰氨基酚、氨基比林、安乃近、非那西丁、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、甲滅酸、氟滅酸、奈普生、非諾洛芬、酮洛芬抗菌藥物青霉素、頭孢氨卞、頭孢派酮、吡哌酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、小諾米星、地美環(huán)素、慶大霉素、乙酰螺旋霉素、紅霉素、林可霉索、灰黃霉素、卷須霉素、網(wǎng)環(huán)素、甲硝唑、多黏菌素、復(fù)方磺胺甲基異惡唑、呋喃妥因、氯霉素、磷霉素、新霉素、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇心血管類藥物受體阻斷劑普萘洛爾血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利。11.參考答案：E12.參考答案：B13.參考答案：A14.參考答案： 主要特點是；內(nèi)分泌氣管的化學(xué)損傷最常發(fā)生在腎上腺。 機(jī)制有： 1、干擾促激素的生物合成或分泌。 2、作為拮抗劑，對抗激素的作用。 3、與血循環(huán)中的蛋白發(fā)生結(jié)合，改變結(jié)合激素與游離激素的比率。 4、改變垂體-靶器官激素的相互關(guān)系。15.參考答案： 藥物對粒細(xì)胞的毒性表現(xiàn)在對其增殖與功能的影響。由于中性粒細(xì)胞的增長速度很快，其原始細(xì)胞對有絲分裂抑制劑非常敏感。主要的發(fā)生機(jī)制是由于長期大劑量用藥，直接損傷造血干細(xì)胞或阻礙了幼粒細(xì)胞的合成，抑制了粒細(xì)胞的增殖和分化，達(dá)到一定程度即引起骨髓抑制。? 糖皮質(zhì)激素、乙醇可以影響粒細(xì)胞的吞噬作用的對微生物的攝入，放射造影劑成分具有抑制粒細(xì)胞功能的作用。16.參考答案： 動脈粥樣硬化、心肌炎、心包炎、心肌病、對核酸合成的干擾、心跳驟停、心律失常、心肌缺血與心肌梗死、心瓣膜損害、心絞痛、血管病變、高血壓癥、低血壓癥、尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速。17.參考答案： 藥物的特殊毒性包括致突變性、致癌性、生殖和發(fā)育毒性、依賴性。? 特點是：周期長、發(fā)生率低、毒性反應(yīng)大。? 新藥的特殊毒性研究主要研究給藥時間較長或在特殊條件下才會出現(xiàn)的發(fā)生率低但能造成嚴(yán)重后果的毒性反應(yīng)。研究目的是通過評價新藥是否具有致突變性、致癌性、生殖和發(fā)育毒性及潛在的依賴性，為新藥的安全性評價提供科學(xué)依據(jù)。18.參考答案：嚙齒類；非嚙齒類19.參考答案： 該型過敏反應(yīng)也與免疫球蛋白IgM和IgG有關(guān)，與II型反應(yīng)不同之處是，免疫球蛋白產(chǎn)生是抗血清可溶性抗原，其結(jié)果是大量免疫復(fù)合物沉積處的組織廣泛損害。因此由藥物或化學(xué)半抗原、特異性抗體加上補(bǔ)體活化成分構(gòu)成的可溶性免疫復(fù)合物，常與免疫復(fù)合物疾病有關(guān)。常累及的靶部位是位于肺泡組織間隙，淋巴管、關(guān)節(jié)和腎臟的血管肉皮、也可累及皮膚和循環(huán)系統(tǒng)。免疫病理學(xué)包括補(bǔ)體活化及免疫復(fù)合物在血管壁、關(guān)節(jié)和腎小球沉積。免疫復(fù)合物活化激活炎癥反應(yīng)，因此組織損傷與巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞、血小板吸附的沉積位點有關(guān)。臨床可表現(xiàn)為發(fā)熱，皮疹，并伴有紫癜和蕁麻疹。20.參考答案： 21.參考答案： 免疫抑制：抑制免疫細(xì)胞的增殖和分化、抑制T細(xì)胞的分化? 過敏反應(yīng)：藥物形成半抗原-載體復(fù)合物、藥物作為直接抗原物質(zhì)、促進(jìn)過敏介質(zhì)釋放、藥物毒性損傷誘發(fā)共刺激信號、干擾TH細(xì)胞的分化與功能。? 自身免疫反應(yīng)：干擾免疫器官的負(fù)性篩選、藥物毒性損傷誘發(fā)共刺激信號、暴露和提呈自身抗原、干擾細(xì)胞免疫基因的表達(dá)、誘發(fā)交叉免疫反應(yīng)。22.參考答案：C23.參考答案：全溶血；部分溶血；不溶血；凝集24.參考答案：C25.參考答案： ①描述性毒理學(xué)（descriptive?toxicology）：通常僅直接考慮藥物毒性的結(jié)果，為藥物安全性評價和其他常規(guī)需要提供毒理學(xué)信息 ②機(jī)制毒理學(xué)（mechanistic?toxicology）：通過藥物對細(xì)胞或組織產(chǎn)生毒性的生理生化改變研究，闡明藥物對機(jī)體毒性作用的機(jī)制。 ③應(yīng)用毒理學(xué)（applied?toxicology）：基于描述性毒理學(xué)和機(jī)制毒理學(xué)提供的資料，并通過系統(tǒng)的毒性研究明確特定受試藥物是否呈現(xiàn)足夠低的危險，新藥臨床前安全性評價內(nèi)容類似該研究范疇。26.參考答案： A類：動物實驗和臨床觀察未見對胎兒有損害，是最安全的一類，如青霉素鈉。 B類：動物實驗顯示對胎仔有危害，但臨床研究未能證實或無臨床驗證資料。多種臨床常用藥屬此類，如紅霉素、磺胺類、地高辛、氯苯那敏等。 C類：僅在動物實驗證實對胎仔有致畸或殺胚胎的作用，但在人類缺乏研究資料證實。如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪等。 D類：臨床有資料表明對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權(quán)衡利弊后再應(yīng)用，如抗驚厥藥苯妥英鈉，鏈霉素等。 X類：證實對胎兒有危害，為妊娠期禁用的藥物。如：Va、抗葉酸藥、香豆素類、性激素等。27.參考答案： ①藥物固有的作用特征； ②藥物到達(dá)靶器官的量和滯留時間； ③機(jī)體對藥物的處置能力； ④機(jī)體靶器官對藥物的易感性。28.參考答案：D29.參考答案：C30.參考答案：部分溶血；不溶血；凝集31.參考答案： 生殖毒性：對生殖細(xì)胞、卵細(xì)胞受精、著床、妊娠、分娩和哺乳的損害作用。 評價方法：生殖毒性試驗。? 發(fā)育毒性：對胚胎發(fā)育、胎仔發(fā)育及出生幼子發(fā)育的損害作用。 評價方法：致畸試驗。? 誘發(fā)不育、流產(chǎn)、畸胎的主要原因是著床前期環(huán)境因素或藥物致早期胚胎丟失、以及胚胎的器官形成期（人類懷孕的前3月）是引起畸形最敏感的階段。?32.參考答案： 強(qiáng)心苷可與Na+-K+-ATP酶結(jié)合并抑制酶的活性，細(xì)胞內(nèi)Na+增多，通過Na+-Ca2+交換，使得Ca2+內(nèi)流增多或者外流減少。Ca2+增多從而誘發(fā)心律失常。同時強(qiáng)心苷還可以興奮迷走神經(jīng)。? 強(qiáng)心苷類：抑制視網(wǎng)膜Na+-K+-ATP酶，引起視覺異常。33.參考答案： ①秋水仙效應(yīng)：在秋水仙堿、長春新堿等的作用后，微管蛋白的聚合受到抑制，細(xì)胞停止于中期細(xì)胞，此時珠染色體往往過度凝縮。由于細(xì)胞可不經(jīng)過后期即進(jìn)入分裂間期，于是可能出現(xiàn)多倍體。 ②核內(nèi)復(fù)制：即在停止有絲分裂的情況下出現(xiàn)兩次或兩次以上的染色體復(fù)制將出現(xiàn)核內(nèi)復(fù)制。 ③異常紡綞體形成：使用低劑量秋水仙城，高劑量x線，各種麻醉劑以及其它作用于中心粒的物質(zhì)染毒，都可獲得多極紡錘體。 ④染色體不濃縮及粘著性染色體：特定染色體部位濃縮失敗可影響有絲分裂的進(jìn)行，但有利于染色體顯帶；粘著性染色體的染色質(zhì)絲相互膠著，妨礙后期中的正常移動，于是出現(xiàn)類似秋水仙效應(yīng)。 ⑤染色體提前凝縮：指一個細(xì)胞核處于分裂間期的細(xì)胞提前進(jìn)入有絲分裂的現(xiàn)象。34.參考答案： 體細(xì)胞和生殖細(xì)胞突變的可能結(jié)果如下： 35.參考答案： 一、氣體的水溶性與其在呼吸系統(tǒng)達(dá)到的深度和毒性作用有重要關(guān)系。? ①高水溶解性的氣體只能到達(dá)鼻腔等呼吸道部位，如SO2，Cl2，NH3等。水溶性大的氣體可對接觸局部產(chǎn)生刺激作用，主要在接觸局部或上呼吸道引起局部急性炎癥反應(yīng)。? ②水溶性差的氣體能進(jìn)入肺泡，產(chǎn)生毒性作用。如O3，NO2。有些氣體還可進(jìn)入肺循環(huán)，隨血液分布到全身，如吸入性全麻藥、CO，H2S。一般對上呼吸道刺激性小，吸入后不易發(fā)覺，易進(jìn)入呼吸道深部對肺泡產(chǎn)生刺激和腐蝕作用，易導(dǎo)致化學(xué)性肺炎或中毒性肺水腫等。? 二、對于霧化吸入的藥物微粒，其直徑大小是決定在呼吸道內(nèi)沉積部位的主要因素。大量沉積于肺泡的微粒難以被巨噬細(xì)胞完全吞噬和清除，會造成持續(xù)性的，難以消除的肺部炎癥和肺纖維化等傷害。?36.參考答案：屏障功能；調(diào)節(jié)功能；免疫功能37.參考答案：C38.參考答案：C39.參考答案： 致畸作用的毒理學(xué)特點： （1）器官發(fā)生期的胚胎對致畸物最為敏感 孕體發(fā)育階段：著床前期、器官形成期、胎兒期以及圍產(chǎn)期和新生兒發(fā)育等階段。? 胚胎對致畸作用敏感期主要在器官發(fā)生期，稱為致畸危險期或關(guān)鍵期。但不同器官還各有特別敏感的時間。?（2）劑量與效應(yīng)關(guān)系較為復(fù)雜 1）劑量效應(yīng)關(guān)系表現(xiàn)為不同的模式： ①多種毒性表現(xiàn)同時存在； ②主要致畸（低劑量即出現(xiàn)）； ③僅有胚胎死亡。 2）致畸作用的劑量反應(yīng)曲線較為陡峭。 （3）物種差異以及個體差異在致畸作用中較為明顯。? 評價方法： 致畸試驗的設(shè)計原則和基本要求：? 1.實驗動物 一般選用兩種哺乳動物，一種是嚙齒類，另一種是非嚙齒類。常選大鼠、小鼠和家兔。 雌性動物宜選成年未懷過孕的動物? 2.動物受孕及檢查方法 查找陰栓、陰道分泌物圖片查找精子。 3.劑量分組 至少分高、中、低三個劑量組。高劑量組應(yīng)有母體毒性反應(yīng)，或為最大給藥量，低劑量組應(yīng)無母體和胚胎毒性反應(yīng)。一般為臨床擬用劑量的某些倍量。中間劑量應(yīng)在高，低劑量組之間，成等比級數(shù)關(guān)系，并能顯示微小的毒性差別。設(shè)陰性對照組（溶劑與賦形劑），必要時設(shè)陽性對照組? 4.每組受孕動物數(shù) 大鼠和小鼠15~20只，家兔8~10只 5.染毒途徑 原則上與臨床擬用的給藥途徑相同，但不宜采用腹腔注射? 6.染毒時間 選擇胚胎對致畸物的易感期即器官形成期連續(xù)給藥。大鼠孕6~15天，小鼠孕5~14天，家兔孕6~18天? 7.觀察和檢查? 1.對母體的觀察：每天觀察有物中毒癥狀，對有流產(chǎn)或早產(chǎn)征兆者（如陰道出血）及時處死檢查? 2.稱體重：每隔3~4天（0、3、7、10、13、16、20）稱體重一次，根據(jù)體重調(diào)整給藥劑量，并對動物妊娠狀況作出初步估計。? 3.妊娠大鼠的處死及檢查：鼠類有吞食畸形幼鼠的習(xí)慣，應(yīng)在自然分娩前處死動物。大鼠孕第20天，小鼠孕第18天，家兔孕第29天? 4.活胎仔的外形檢查：活胎仔逐一稱重，測量身長和尾長，鑒定性別，按頭、軀干、四肢、尾部的順序逐一檢查每一活胎仔的外形結(jié)構(gòu)。? 5.胎仔內(nèi)臟檢查? 6.胎仔骨骼檢查 7.統(tǒng)計處理? 選擇適宜的顯著性檢驗方法，對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析。? 8.結(jié)果評定? 雖然結(jié)果存在種屬差異，但對動物致畸的化合物，對人類也可能致畸，人類應(yīng)經(jīng)量減少與其接觸。40.參考答案：A41.參考答案： ①藥物通過胃腸道吸收多數(shù)是被動轉(zhuǎn)運(yùn)形式，因此只有脂溶性大、解離度小的藥物容易被吸收。在誤用藥物的解救時，常采用的方式之一是設(shè)法減少藥物脂溶性，或增加解離度，以減少吸收增加排泄。 ②氣體藥物經(jīng)由肺部與經(jīng)由小腸吸收的顯著差別是不存在速率限制。首先，氣體和揮發(fā)性溶劑為非離子型分子，可以不考慮其酸堿性和脂溶性；其次，覆蓋于肺泡的上皮非常薄、毛細(xì)血管緊貼肺細(xì)胞，經(jīng)吸入的藥物非常容易通過；最后，血液流經(jīng)整個肺部毛細(xì)血管網(wǎng)只要3/4秒，經(jīng)由肺部吸收的藥物可迅速被血液從局部除去。 ③皮膚具有較好的屏障作用。藥物經(jīng)皮吸收第一相為透過角質(zhì)層，是經(jīng)皮吸收的關(guān)鍵；第二相為透過表皮層。 ④機(jī)體總體液可分為三個區(qū)域：分別為血漿、組織間液和細(xì)胞內(nèi)液；藥物主要是與血漿蛋白結(jié)合、肝臟和腎、脂肪和骨髓等組織中儲存。 ⑤生物轉(zhuǎn)化：是藥物作為外來活性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)后，機(jī)體通過肝臟或其他部位的酶對藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以減弱其藥理或毒理作用，并增加其水溶性以便加速從體內(nèi)排泄的過程。藥物的生物轉(zhuǎn)化分為兩步進(jìn)行：第一步是氧化、還原或水解，使多數(shù)藥物滅活；第二步是結(jié)合，藥物與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后，使藥物活性降低或滅活，并使其極性增加。 ⑥藥物的排泄途徑：尿液（最有效）、膽汁和乳汁等。42.參考答案：心肌細(xì)胞收縮所需要的Ca2+除從終池釋放外，還需要由細(xì)胞外液通過心肌橫管輸送Ca2+補(bǔ)充。心肌橫管的直徑是骨骼肌橫管的五倍，其容積也比骨骼肌橫管大25倍，且橫管內(nèi)有大量帶負(fù)電荷的粘多糖，能結(jié)合較多的Ca2+。所以阻斷了Ca2+的傳遞不會出現(xiàn)骨骼肌麻痹。43.參考答案： 常規(guī)：給藥時間、給藥劑量? 特殊：免疫毒性、生殖毒性、給藥器具及其特殊釋放物質(zhì)、賦形劑等44.參考答案：經(jīng)口給藥；注射給藥45.參考答案： 長期毒性試驗總的原則是兩種動物、三個劑量，即應(yīng)至少在兩種動物體上進(jìn)行，兼顧雌雄性別。劑量至少分為高中低三個檔次，高劑量組應(yīng)能充分反映供試藥物的毒性，而低劑量組不出現(xiàn)毒性反應(yīng)。同時設(shè)立溶媒（或賦形劑）對照組或已知藥物毒性對照組。實驗動物應(yīng)是年輕健康、來源清楚的，最為理想的是選用與人類代謝相似、對受試藥物敏感的動物。在數(shù)量上應(yīng)能滿足試驗終止后統(tǒng)計學(xué)處理的要求，并備有部分動物供給藥停止后觀察其毒性反應(yīng)的可逆性。給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑一致。觀察指標(biāo)應(yīng)能反映實驗動物功能及結(jié)構(gòu)的完整性是否受到損害。對于一般毒性癥狀應(yīng)定期細(xì)致的觀察，必要時進(jìn)行中期血液生化檢查，但中期檢查不必過于頻繁，以免影響實驗動物的正?；顒右?guī)律。 長毒試驗的觀察指標(biāo)一般包括實驗動物的體格檢查、日常觀察、食耗及飲水量、體重和器官重量、血液學(xué)指標(biāo)、心電圖描記、尿液分析、臨床生化檢驗及病理組織學(xué)觀察。 生化學(xué)指標(biāo)主要有：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT，堿性磷酸酶ALP，尿素氮BUN，肌酐Crea，總蛋白TP，白蛋白Alb，血糖Glu，總膽紅素T-BIL，總膽固醇T-CHO。 反映肝功能指標(biāo)：TP、Alb、ALT、AST、ALP、T-BIL。 ALT：肝損害早期的重要指標(biāo)，血清中含量上升程度與肝病變程度相當(dāng)。 AST：心肌中含量最高，其上升反映心臟病變。 ALP：肝損傷、膽汁淤積時含量增加，活性下降說明營養(yǎng)缺乏。 TP：主要反映白蛋白、球蛋白含量，白：球=1~1.5：1，肝病變重要指標(biāo)，白球倒置為晚期指標(biāo)。 Alb：對反映肝意義更大，全在肝內(nèi)產(chǎn)生，維持膠體滲透壓。下降說明肝損傷，但是TP可不變。 TBIL：反映肝膽管阻塞/肝細(xì)胞損傷，BIL返流入血液出現(xiàn)高膽紅素血癥。 反映腎功能指標(biāo)有：BUN、Crea。非蛋白氮NPN：蛋白質(zhì)代謝的中間、終產(chǎn)物、均經(jīng)腎小球濾過隨尿排出，BUN約占NPN的一半，腎毒性、腎小球病變而致濾過率下降，腎血流量下降，泌尿道阻塞或腎組織壓力增加，以及蛋白質(zhì)分解代謝增加時上升、過分飲水，嚴(yán)重肝損傷時下降。 Crea：上升說明腎功能嚴(yán)重?fù)p傷。 Glu：血液中的營養(yǎng)物質(zhì)。 上升說明胰島功能不足，腎上腺功能亢進(jìn)，反之下降。 肌酸磷酸激酶：上升說明肌肉異常，心肌梗死，肺循環(huán)異常。46.參考答案： ①變態(tài)反應(yīng)。也稱過敏反應(yīng)，是非肽類藥物作為半抗原與集體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過敏感化過程而發(fā)生的反應(yīng)，常見于過敏體質(zhì)病人。特點是反應(yīng)性質(zhì)與藥物固有的效應(yīng)以及所用劑量均無關(guān)，用藥理拮抗藥無效。? ②毒性反應(yīng)。是指劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時，對用藥者靶組織（器官）發(fā)生的危害性反應(yīng)。特點是一般比較嚴(yán)重，但可以通過臨床前藥物安全性評價預(yù)知避免。? ③致癌性。藥物的致癌性主要是通過損傷遺傳物質(zhì)產(chǎn)生腫瘤，也可以通過非遺傳物質(zhì)損傷途徑產(chǎn)生。還可以是遲發(fā)的反應(yīng)。? ④生殖毒性和發(fā)育毒性。生殖毒性主要是針對育齡人群，用藥后對生殖系統(tǒng)、與生育有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。發(fā)育毒性則特指孕期用藥，藥物直接對胚胎產(chǎn)生的影響，可體現(xiàn)為胚胎器官形成期接觸藥物出現(xiàn)的形態(tài)畸形，或其他發(fā)育階段接觸藥物，出現(xiàn)的功能異?；虬l(fā)育遲緩為主的毒性反應(yīng)。? ⑤致突變與遺傳毒性。主要關(guān)注用藥后對遺傳物質(zhì)引起的損害。? ⑥特異質(zhì)反應(yīng)。個體藥理遺傳異常，對某些藥物反應(yīng)異于常人。通常反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例，藥理拮抗藥解救可能有效。但其不是免疫異常反應(yīng)，因此沒有預(yù)先致敏過程。47.參考答案： 藥物對紅細(xì)胞的毒性作用基本上可分為： ①.?血紅蛋白氧結(jié)合的競爭性抑制； ②.?紅細(xì)胞被破壞造成循環(huán)紅細(xì)胞數(shù)降低的藥源性貧血。48.參考答案： 優(yōu)良的臨床前毒理研究包括急性毒性、長期毒性、特殊毒性和其他有關(guān)毒性試驗。? 一、安全藥理學(xué)試驗：核心組合試驗、追加和補(bǔ)充試驗。核心組合試驗研究受試藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等重要生命功能的影響。追加是在對已有的臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生懷疑后后追加的對上述系統(tǒng)的深入研究。補(bǔ)充是指除上述系統(tǒng)外其他系統(tǒng)功能的影響的研究。? 二、急性毒性試驗：24H內(nèi)一次或多次給予動物受試藥物后觀察所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。? 三、長期毒性試驗：連續(xù)給藥14D后觀察藥物對動物的毒性反應(yīng)。49.參考答案：水楊酸鹽；鎮(zhèn)痛新；速尿50.參考答案：口服藥物和參與腸肝循環(huán)的藥物（包括靜注、肌注或皮下注射的藥物），在體內(nèi)不可避免的要與腸道細(xì)菌接觸。腸道細(xì)菌可以產(chǎn)生各種代謝酶，主要有水解酶，氧化還原酶，裂解酶和轉(zhuǎn)移酶等。藥物在肝臟中結(jié)合葡糖苷酸后，隨膽汁分泌至腸道。被細(xì)菌水解為母體化合物而重吸收，如此形成的肝腸循環(huán)有利于藥物的吸收，但同時也可能誘導(dǎo)代謝酶的活性。51.參考答案：受試藥本身的物理性狀、所含雜質(zhì)、溶媒或賦形劑，以及給藥途徑和方法等都是影響新藥毒性作用的因素。?52.參考答案： （1）微粒人沉積； （2）氣道反應(yīng)； （3）肺水腫； （4）呼吸道損傷； （5）肺毒性介質(zhì)。?53.參考答案：D54.參考答案： ①肝細(xì)胞死亡。 許多肝臟毒性藥物可以直接損傷肝細(xì)胞，大致細(xì)胞變性壞死。藥物所致的肝細(xì)胞損傷的毒性機(jī)制一般有：脂質(zhì)過氧化、不可逆地與大分子結(jié)合、鈣內(nèi)環(huán)境失調(diào)以及抗體介導(dǎo)的免疫攻擊。? ②脂肪肝。 導(dǎo)致脂質(zhì)在細(xì)胞中聚集的潛在化學(xué)作用有：脂蛋白合成抑制、甘油三酯與脂蛋白結(jié)合降低、VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)受阻、經(jīng)由線粒體的脂質(zhì)氧化損害、脂肪酸合成增加。? ③膽汁淤積。 有些膽汁淤積是由各種嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷所致。當(dāng)肝臟受損時，可繼發(fā)引起膽汁淤積。許多藥物可以引起肝壞死并伴有少量膽汁淤積；有些藥物可產(chǎn)生原發(fā)性膽汁淤積同時伴有肝壞死；而一些藥物引起膽汁淤積卻無肝細(xì)胞損傷。? ④血管損傷。 肝臟血管內(nèi)皮細(xì)胞也是肝毒性藥物的潛在靶位，肝內(nèi)血流受阻繼而引發(fā)組織缺氧，導(dǎo)致肝臟壞死或者充血性肝纖維化。紫殿肝是另一種血管損傷，其毒性機(jī)制目前不明。? ⑤肝纖維化。 慢性肝損傷晚期?？梢砸鹉z原纖維蓄積而導(dǎo)致纖維化，最常見的例子是長期飲酒。? ⑥過敏性肝炎。 有兩種類型。一是膽汁淤積型，以氯丙嗪為代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在，與病毒性肝炎類似。? ⑦肝腫瘤。 亞硝酸鹽、性激素、合成抗氧化劑、藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥和具有遺傳毒性的藥物均有產(chǎn)生肝臟腫瘤的可能。55.參考答案： 目的： 了解新藥急性毒性的強(qiáng)弱； 為長期毒性和特殊毒性實驗的劑量設(shè)置提供依據(jù)； 獲取新藥毒性反應(yīng)信息； 新藥研制過程中，工藝路線尚未定型時，對產(chǎn)品除了理化性質(zhì)分析外，還可通過LD50比較，觀察生物效應(yīng)的顯著差異，以明確試驗產(chǎn)品的質(zhì)量。此外，研究復(fù)方制劑新藥時，還應(yīng)判斷配伍后與單藥應(yīng)用的毒性大小的差別。 要求：藥物的急性毒性試驗研究屬于安全性評價研究，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》的規(guī)定，必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》。 意義：急性毒性試驗為全身給藥的毒性研究內(nèi)容之一，是評價單次或24小時內(nèi)多次（2次間隔6~8小時）累積給藥后，動物表現(xiàn)出的毒性反應(yīng)。該項研究一般與藥效學(xué)研究同時進(jìn)行，以通過急性毒性研究資料和藥效學(xué)研究資料，獲得治療指數(shù)或其他定量指標(biāo)，初步判斷試驗藥物是否有繼續(xù)研究的價值，為深入全面研究該藥物的毒性作用打下基礎(chǔ)。56.參考答案： （一）藥物引起免疫抑制。 藥物對免疫系統(tǒng)的一個或多個組分損害，可引起免疫功能低下，或稱為免疫抑制。免疫抑制劑損傷患者的免疫防御能力，致使患者抗感染能力下降，惡性病變的危險增加。藥物主要通過二方面的作用抑制免疫系統(tǒng)的功能：抑制免疫細(xì)胞的增值和分化、抑制T細(xì)胞的活化。? （二）藥物引起過敏反應(yīng)。 藥物引起的過敏反應(yīng)有四種類型：I型速發(fā)型過敏反應(yīng)、II型抗體依賴性細(xì)胞毒過敏反應(yīng)、III型免疫復(fù)合物介導(dǎo)的過敏反應(yīng)、IV型細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。 （三）藥物引起自身免疫反應(yīng)：指對自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導(dǎo)和表達(dá)。 包括 1、甲基多巴引起的血小板減少和溶血性貧血。? 2、肼屈嗪等藥物引起的類系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 3、氟烷引起的免疫性肝炎。57.參考答案： 腎小球濾過率； 腎血流量。58.參考答案： ①無纖毛的支氣管上皮細(xì)胞（Clara細(xì)胞）：Clara細(xì)胞有P450細(xì)胞色素酶系，許多藥物都需要P450活化。? ②藥物吸入呼吸道后可能直接損傷呼吸道及肺，經(jīng)其它途徑吸收的藥物也可作用于肺。對呼吸系統(tǒng)有毒性作用和不良反應(yīng)的化療藥物可引起急性化學(xué)性肺炎和慢性肺纖維化，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭。? ③肺臟氧氣負(fù)荷高，當(dāng)進(jìn)一步代謝藥物時，易出現(xiàn)氧自由基損傷。59.參考答案： （1）CNS受毒物攻擊的靶部位多。? （2）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)敏感、迅速，毒物作用引起的神經(jīng)功能改變出現(xiàn)較早。? （3）CNS新陳代謝率高，不僅易受到毒物的直接損害，也易受毒物對供血、供O2和血糖的影響而間接受到損害。? （4）神經(jīng)元細(xì)胞缺乏再生能力。? （5）神經(jīng)纖維受損后的修復(fù)過程十分緩慢。60.參考答案：A61.參考答案： ①變態(tài)反應(yīng)； ②毒性反應(yīng)； ③致癌性； ④生殖毒性和發(fā)育毒性； ⑤致突變與遺傳毒性； ⑥特異質(zhì)反應(yīng)。62.參考答案：A63.參考答案： 1）通過表皮而被吸收：大部分藥物能通過由表皮細(xì)胞構(gòu)成的皮膚表面，這種通過表皮皮質(zhì)屏障而被吸收的過程是主要的吸收途徑。藥物需要次第通過排列緊密的角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層和基底層，才能到達(dá)真皮，最后入血。 2）通過汗腺、皮脂腺和毛囊等被吸收：皮膚附屬器官的橫斷面僅占表皮面積0.1—1%，故此途徑不占重要地位，只有電解質(zhì)和某些金屬離子能少量經(jīng)過此途徑吸收，在藥物和皮膚接觸的最初10分內(nèi)，皮膚附屬器官的吸收占優(yōu)勢，但隨時間延長，擴(kuò)散系數(shù)變小，藥物通過角質(zhì)層后，經(jīng)表皮吸收才顯優(yōu)勢。64.參考答案： 心肌炎：磺胺、青霉素、四環(huán)素、鏈霉素； 心肌?。喊⒚顾?； 心臟驟停和心臟性猝死：奎尼丁、洋地黃、依米丁、巴比妥類、二氧化硫、砷化氫、二硫化碳、氯氣； 心律失常：吩噻嗪、奎尼丁、普魯卡因胺； 缺血性心臟?。哼胚崦佬痢⒍溄切聣A； 心力衰竭：吩噻嗪、奎尼丁、普魯卡因胺、吲哚美辛、二甲麥角新堿； 動脈粥樣硬化：氯乙烯、砷、二硫化碳； 高血壓：皮質(zhì)激素類藥物、避孕藥、可樂定。65.參考答案： ①促激素源性萎縮：長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，ACTH分泌受到抑制，腎上腺皮質(zhì)出現(xiàn)萎縮，停藥后腎上腺皮質(zhì)恢復(fù)功能需6個月以上。? ②損傷性萎縮。 原因：腎上腺細(xì)胞受到藥物的直接損傷? ③腎上腺髓質(zhì)增生。 原因：激素的促增殖作用? 例如：長期使用生長激素誘發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤抗精神失常藥引起的催乳素分泌增加導(dǎo)致腎上腺髓質(zhì)增生。66.參考答案：光毒性；光變態(tài)67.參考答案： ?⑴?死亡： ①著床前期死亡：在人類不易察覺；動物形成早起吸收胎。? ②胚胎期死亡：在人類表現(xiàn)為流產(chǎn)；動物形成晚期吸收胎。? ③胎兒期死亡：死胎。? ⑵畸形：器官形態(tài)、結(jié)構(gòu)的異常，包括外觀、內(nèi)臟和骨骼畸形。? ⑶生長遲緩：胎兒的生長發(fā)育較正常胎兒緩慢（胎兒的平均體重低于正常對照組胎兒平均體重2個標(biāo)準(zhǔn)差），表現(xiàn)在體重、身長和骨骼鈣化等方面。? ⑷功能發(fā)育不全：生化、生理、代謝、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)、行為等方面的缺陷或異常。某些功能缺陷要等出生后一定時間才能發(fā)現(xiàn)。68.參考答案：E69.參考答案： （1）基因型鑒定 ①組氨酸營養(yǎng)缺陷鑒定（組氨酸需求試驗） 組氨醛營養(yǎng)缺陷型菌株只能在補(bǔ)充有組氨酸的培養(yǎng)基上生長，而在無組氨酸的培養(yǎng)基上則不能生長。? ②深租糙型（rfa）鑒定（結(jié)晶紫抑菌試驗） 深租糙型突變的細(xì)菌，缺乏脂多搪屏障，因此，一些大分子物質(zhì)能進(jìn)入菌體。結(jié)晶紫大分子可進(jìn)入菌體并殺死細(xì)菌。 ③uvrB缺失的鑒定（紫外線敏感試驗） UvrB缺失，即切除修復(fù)系統(tǒng)缺失。 ④R因子的鑒定 帶有R因子的菌株具有抗氨芐青霉素的特性，據(jù)此以鑒別R因子之存在。菌株TA102含PAQ1質(zhì)粒（含抗四環(huán)素因子），因此還應(yīng)做四環(huán)素抗性試驗。 （2）自發(fā)回變數(shù)測定 受試菌株在保存或培養(yǎng)過程中，能產(chǎn)生自發(fā)回變。不同菌株的自發(fā)回變數(shù)有一定范圍。 （3）對鑒別性致突變物的反應(yīng) 試驗菌株對不同致突變物的反應(yīng)不同，應(yīng)該在有和沒有代謝活化的條件下鑒定各試驗菌株對致突變物的反應(yīng)。70.參考答案： 長期毒性作用帶（Zch）是急性毒性最小有作用劑量與長期毒性最小有?作用劑量的比值。 這一比值愈大，表明引起長期毒性中毒的可能性愈大；反之，比值愈小，引起長期毒性中毒的可能性愈小，而引起急性中毒危險性則相對較大。此種表示方法亦可用于長期毒性作用。71.參考答案：阿托品類散瞳藥對閉角型青光眼或淺前房患者，點眼后可使眼壓明顯升高，有誘發(fā)青光眼急性發(fā)作的危險。72.參考答案： 肺纖維化可因使用六烴季胺、麥角新堿、肼屈嗪（肼苯達(dá)嗪）、苯妥英鈉（大侖?。┑龋┒?。原因不明者特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、脫屑性間質(zhì)性肺炎、慢性粒細(xì)胞性肺炎、組織細(xì)胞增多癥藥物誘發(fā)：常見有抗腫瘤藥物和博萊霉素、氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺等，抗菌藥物如呋喃旦啶、青霉吸入有機(jī)塵埃：主要因吸入污染有放線菌和霉菌的塵埃引起。常見的病種如農(nóng)民肺、蔗塵肺、蘑菇肺、薄荷肺、加濕器肺、空調(diào)肺等，尤指慢性外源性過敏性肺泡炎。 吸入有害氣體：如吸入硝酸、硫酸、鹽酸的煙霧，毒氣和溶劑氣體等，不論急性大量吸入或慢性小量吸入，均可導(dǎo)致本病。?73.參考答案：白細(xì)胞（主要是中性粒細(xì)胞）進(jìn)入血流后，約半數(shù)粘附于血管壁，在外周白細(xì)胞計數(shù)中不能被反應(yīng)出來。注射腎上腺素后，血管收縮，粘附于血管壁上的白細(xì)胞脫落重新進(jìn)入血流，致外周血細(xì)胞數(shù)增高。白細(xì)胞減少者注射腎上腺素后，如外周血白細(xì)胞數(shù)能較注射前增加45％以上，則表示血管附壁白細(xì)胞粘附增多，稱之為“假性”白細(xì)胞減少。74.參考答案：B75.參考答案：嗎啡類、巴比妥類、酒精類、可卡因類印度大麻類、苯丙胺類、Khat類和致幻劑類。第2卷參考答案一.參考題庫1.參考答案： 新藥臨床前毒理學(xué)研究目的是確保臨床用藥安全，但人不能完全排除新藥上臨床時的風(fēng)險。? 一、新藥本身產(chǎn)生的新的藥理毒理學(xué)特征，可能超出了人們現(xiàn)有的預(yù)測水平。? 二、另一方面來自現(xiàn)有毒理學(xué)評價手段，可能不能完全適應(yīng)新藥評價的需要，動物實驗還存在很多缺陷。 有以下五點：? ①試驗動物和人對藥物反應(yīng)的種屬差異。? ②試驗動物的數(shù)量有限，難以發(fā)現(xiàn)發(fā)生率低的毒性反應(yīng)。? ③常規(guī)毒性試驗所用的動物多系實驗室培育的品種，反應(yīng)較單一，而臨床病人很廣泛且對藥物的敏感性各不相同。? ④毒性試驗所用的動物多是健康的，而臨床用藥病人可能有多種疾病。 ⑤動物毒性試驗中采用大劑量的做法也與臨床用藥相差甚遠(yuǎn)，特別是毒性低給藥量很大的藥，實驗結(jié)果可能會產(chǎn)生假象。2.參考答案：B3.參考答案：D4.參考答案： 胚胎發(fā)育三個時期：早胚期（著床前期）、后胚期、胎兒期 早胚期：藥物在此期的毒性作用表現(xiàn)為胚胎死亡，引起流產(chǎn)。 （在嚙齒類動物表現(xiàn)為胚胎吸收），一般不引起畸形。 后胚期和胎兒期：藥物在此期的毒性作用可造成組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能缺陷，以及死胎。 表現(xiàn)為生長遲緩，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫機(jī)能發(fā)育障礙，畸形，流產(chǎn)等。? 其中，引起畸形的最敏感階段是胚胎的器官形成期（人類為懷孕前3個月），人類神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)分化持續(xù)時間長，人類孕期3個月后致畸藥仍可導(dǎo)致這兩個系統(tǒng)的畸形，主要為功能受損。 人類妊娠期間表示時間的發(fā)育框架如下圖：5.參考答案： 1、致敏階段：過敏原進(jìn)入機(jī)體后可選擇誘導(dǎo)過敏原特異性B細(xì)胞產(chǎn)生抗體應(yīng)答，此類抗體與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞（即課本上所說的皮膚、呼吸道或消化道黏膜以及血液中的某些細(xì)胞，其中肥大細(xì)胞分布于皮下小血管周圍的結(jié)締組織中和黏膜下層，而嗜堿性粒細(xì)胞主要分布于外周血中）的表面相結(jié)合，而使機(jī)體處于對該過敏原的致敏狀態(tài)。通常這種致敏狀態(tài)可維持?jǐn)?shù)月或更長，如果長期不接觸該過敏原，致敏狀態(tài)可自行逐漸消失。 2、激發(fā)階段：指相同的過敏原再次進(jìn)入機(jī)體時，通過與致敏的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的抗體特異性結(jié)合，使這種細(xì)胞釋放生物活性介質(zhì)的階段。在這個階段中，釋放的生物活性介質(zhì)除了組織胺以外，還可以是前列腺素D、白三烯、血小板活化因子等，但它們的作用都相似，都可引起平滑肌收縮，毛細(xì)血管擴(kuò)大和通透性增強(qiáng)，腺體分泌物增多。 3、效應(yīng)階段：指生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和器官，引起局部或全身過敏反應(yīng)的階段。根據(jù)反應(yīng)發(fā)生的快慢和持續(xù)的時間長短，可分為早期相反應(yīng)和晚期相反應(yīng)兩種類型。早期相反應(yīng)主要由組織胺引起，通常在接觸過敏原數(shù)秒鐘內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)小時，晚期相反應(yīng)由白三烯、血小板活化因子等引起，在過敏原刺激后6～12h發(fā)生反應(yīng)，可持續(xù)數(shù)天。6.參考答案：葡萄糖—6—磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷人群對伯氨喹啉、磺胺類、砜類、硝基呋喃類、乙酰水楊酸、非那西丁、苯胺及醌類衍生物等氧化型藥物的溶血作用特別敏感。正常紅細(xì)胞受到氧化物刺激時，可以利用還原型谷胱甘肽（GSH）作為供氧體給予消除，GSH的生成需NADPH作為還原酶的底物。由G6PD催化形成是紅細(xì)胞得到NADPH的惟—途徑。在6PD缺乏的紅細(xì)胞中GSH迅速減少，NADPH濃度亦很低，因此，細(xì)胞膜和血紅蛋白被氧化劑作用導(dǎo)致廣泛的過氧化，破壞紅細(xì)胞的穩(wěn)定性，并在紅細(xì)胞中出現(xiàn)海因茨體和血管內(nèi)溶血。7.參考答案： 藥物經(jīng)皮膚吸收的第一階段（滲透相）中，非脂溶性物質(zhì)不易通過表皮，特別是分子量＞300的水溶性物質(zhì)。第二階段（吸收相）中，真皮組織疏松，故而脂溶性對藥物通透能力不起決定作用。由于藥物進(jìn)入血液循環(huán)前遇到的組織液和淋巴液的主要成分是水，所以藥物在此進(jìn)一步擴(kuò)散的速度主要取決于其水溶性。 故而只有同時在脂水中溶解的藥物才易被透皮吸收。8.參考答案：D9.參考答案：E10.參考答案：B11.參考答案：30min；2h；4h12.參考答案：藥物的脂水分配系數(shù)與其毒性有密切關(guān)系，它涉及藥物的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄和代謝。例如，各類巴比妥藥物代謝產(chǎn)物作用的快慢和維持時間的長短各不相同，脂溶性較小的戊巴比妥，進(jìn)入腦內(nèi)的速度慢，因此，產(chǎn)生作用也慢，由于原形藥物可從腎小管重吸收，因此，它在體內(nèi)消除慢，維持時間長；脂溶性很大的硫噴妥鈉易進(jìn)入腦組織，作用非常迅速，靜脈注射后1min內(nèi)即達(dá)最高濃度，隨后藥物又很快經(jīng)血流轉(zhuǎn)移并貯存在肌肉和脂肪組織中，這種藥物的重新分布使得腦內(nèi)藥物濃度顯著下降到有效濃度以下，故作用發(fā)生快，維持時間短。13.參考答案： ①血清白蛋白。 肝臟損傷后肝臟合成血清白蛋白能力降低，白蛋白含量與有功能的肝細(xì)胞數(shù)量呈正比。? ②凝血酶原時間。 肝臟合成很多凝血因子，其受損后可導(dǎo)致凝血時間變長。? ③血清膽紅素。 急性肝損傷、膽汁淤積性損傷或膽道梗死時，血清膽紅素水平升高。? ④燃料廓清試驗。 試驗設(shè)計染料被肝臟清除以及其從血液中消除的速率。? ⑤藥物廓清試驗。 設(shè)計是基于肝臟損傷對生物轉(zhuǎn)化的影響。 ⑥血清肝臟酶測定。 血清酶指標(biāo)主要有ALT、AST、ALP和GGTP等14.參考答案： 肝細(xì)胞蛻變或死亡； 脂肪肝； 膽汁淤積； 血管損傷； 肝硬化； 腫瘤。15.參考答案：靜脈；皮下；口服16.參考答案： 化學(xué)致癌物的分類： 按其機(jī)制可分為三類：遺傳毒性致癌物、非遺傳毒性致癌物、暫未確定遺傳毒性致癌物。? 按對人類致癌的危險性分類：（國際癌癥研究所，IARC） 對人類肯定是致癌物、對人類很可能是致癌物、對人類有可能是致癌物、致癌性尚不能確定、對人類可能是非致癌物。?致癌的三個階段： ?1.啟動階段（有基因突變）? 化學(xué)致癌物作用于DNA造成損傷，DNA損傷精細(xì)胞分裂增殖被固定下來，導(dǎo)致基因突變，使細(xì)胞發(fā)生了不可逆的遺傳性改變。此刻細(xì)胞并不表現(xiàn)出腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性。啟動細(xì)胞并不都能存活下來。啟動細(xì)胞的其他轉(zhuǎn)歸： （1）備計提的免疫系統(tǒng)清楚，如被吞噬細(xì)胞消滅。 （2）通過細(xì)胞凋亡而消失。 （3）在組織穩(wěn)態(tài)因素控制下，保持休眠狀態(tài)。 2.促癌階段 促癌物作用于啟動細(xì)胞上的特定受體而影響信息的傳遞，可你的增加或減弱基因表達(dá)，促進(jìn)已突變的啟動細(xì)胞迅速分裂增殖，形成良性腫瘤。 3.進(jìn)展階段（有基因突變） 在促癌階段中或之后，細(xì)胞在化學(xué)致癌物作用下出現(xiàn)復(fù)雜的基因改變（染色體的結(jié)構(gòu)變異、大段丟失、移位或嵌入），細(xì)胞形態(tài)和行為發(fā)生改變，如加速、高度的侵犯性、轉(zhuǎn)移能力、對激素的反應(yīng)性改變以及生化、免疫性能改變等，從而獲得了惡性腫瘤細(xì)胞的特性。 綜上所述，化學(xué)致癌過程是多階段、多因素、多基因參與的長期積累過程。17.參考答案：A18.參考答案： ①呼吸功能檢查?。 包括通氣功能和換氣功能，可以反映藥物對呼吸系統(tǒng)功能損傷的情況。? ②組織形態(tài)學(xué)檢查。 可以形態(tài)學(xué)觀察：有無出血、水腫、肺實變、肺氣腫、肺纖維化等急、慢性病理變化。? ③支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查?。 灌洗液的細(xì)胞和生化指標(biāo)分析，敏感度高，是肺臟毒理學(xué)檢查中重要的實驗方法之一。? ④肺組織羥脯氨酸測定?。 可反映早期肺纖維化的病理變化，特異性好、相關(guān)性強(qiáng)。? ⑤物理學(xué)檢查。 可進(jìn)行連續(xù)的動態(tài)觀察。19.參考答案：B20.參考答案： （1）與外界相通，接觸表面大? （2）其他途徑吸收的藥物可通過血液到達(dá)肺臟? （3）氧濃度高，有利于形成超氧化物，破壞肺臟的抗氧化防御機(jī)理?還能使藥物代謝轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)（包含肺毒物）21.參考答案： 非損害作用和損害作用 常用參數(shù)包括毒性上限指標(biāo) 1.對致死量 2.數(shù)致死量 3.小致死量 4.大耐受量或最大耐受濃度 5.死劑量和致死濃度 毒性下限指標(biāo)? 1.性閾劑量 2.性閾劑量? 3.大無作用劑量 4.小有作用劑量 毒作用帶 急性毒作用帶 長期毒作用帶?22.參考答案：小鼠；犬23.參考答案： 產(chǎn)生中藥中毒的主要原因有以下幾方面： 一是劑量過大，如砒霜、膽礬、斑蝥、蟾酥、馬錢子、附子、烏頭等毒性較大的藥物，用量過大，或時間過長可導(dǎo)致中毒； 二是誤服偽品，如誤以華山參、商陸代人參，獨(dú)角蓮代天麻使用； 三是炮制不當(dāng)，如使用未經(jīng)炮制的生附子、生烏頭； 四是制劑服法不當(dāng)，如烏頭、附子中毒，多因煎煮時間太短，或服后受寒、進(jìn)食生冷； 五是配伍不當(dāng)，如甘遂與甘草同用，烏頭與瓜蔞同用而致中毒。 此外，個體差異與自行服藥也是引起中毒的原因。24.參考答案： 阿片類依賴的治療藥物主要為如下幾類：? 1、作為替代藥的阿片受體激動劑?代表藥物為美沙酮、丁丙諾啡。用維持時間長、成癮性較低的阿片μ受體激動藥來部分滿足吸毒者的要求，然后將藥量逐漸減少，使戒斷癥狀逐漸消失。 2、非阿片受體作用的藥物：可樂定。 機(jī)制：藍(lán)斑核是中樞神經(jīng)中去甲腎上腺素（NA）分布最密集的區(qū)域，產(chǎn)生的NA占大腦全部的70%左右。阿片類藥物抑制藍(lán)斑區(qū)的NA活性，從而引起α腎上腺素能受體數(shù)量增加。驟停使用阿片類物質(zhì)則會出現(xiàn)NA釋放增加，產(chǎn)生阿片類戒斷綜合征。 可樂定作為α2受體激動劑，在突觸前與α2受體結(jié)合使藍(lán)斑核NA釋放減少?？墒沟冒⑵惤鋽嗑C合征的大部分癥狀獲得緩解。 3、阿片受體拮抗劑?納曲酮、納洛酮，口服用于防止復(fù)吸 機(jī)制：患者從長期對阿片類依賴的狀態(tài)下驟然解脫出來后，由于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能不平衡，出現(xiàn)稽延性癥狀，如頑固性失眠、焦慮、周身疼痛等。稽延性癥狀是導(dǎo)致復(fù)吸的主要原因之一。（稽延性戒斷癥狀：急性戒斷癥狀消退以后，多數(shù)人通常仍然具有尚未恢復(fù)常態(tài)的主觀感覺，主觀上也遺留下不安、焦慮、疼痛與睡眠困難等癥狀） 納曲酮作為阿片受體完全拮抗劑，對預(yù)防阿片類依賴者脫毒后的復(fù)吸具有肯定的輔助治療作用。25.參考答案： 非甾體抗炎藥； 氨基糖苷類抗生素； 第一代頭孢菌素； 其他藥物。26.參考答案：E27.參考答案： 氣道反應(yīng)； 肺水腫； 肺纖維化； 肺癌。28.參考答案：D29.參考答案： 原理：組氨酸缺陷型的鼠傷寒沙門氏菌在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上不能生長，但在加有突?變原的培養(yǎng)基上培養(yǎng)，則可使突變型產(chǎn)生回復(fù)突變成野生型，即恢復(fù)合成組氨酸的能力，能在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上生長成菌落，通過計數(shù)菌落出現(xiàn)數(shù)目就可以估算藥物誘變性得強(qiáng)弱。? 常用菌株及鑒定方法? 1）組氨酸營養(yǎng)缺陷鑒定：培養(yǎng)基分兩組，一組加入組氨酸和生物素，另一組只加入生物素。在無組氨酸的培養(yǎng)基中無法生存的即為組氨酸營養(yǎng)缺陷型菌株。? 2）深粗糙型（rfa）鑒定：因突變型的菌株脂多糖屏障缺陷，結(jié)晶紫可進(jìn)入殺滅。所以在染了結(jié)晶紫的培養(yǎng)基上劃線接種，有益菌圈的即突變型。? 3）uvrB缺失鑒定（紫外線敏感試驗）：接種，黑紙蓋一半，UV照24h，UV側(cè)無菌生長，黑紙側(cè)有菌生長，即為UV敏感。? 4）R因子測定（氨芐青霉素耐藥試驗）：家氨芐青霉素，有抑菌圈的無抗性，無抑菌圈的有R因子。? 5）自發(fā)回變數(shù)測定：TA97（90-180），TA98（15-60），TA100（25-200），TA102（240-360）30.參考答案： 第一階段六個試驗： 致突變性三個試驗（微生物回復(fù)突變試驗、哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗、嚙齒動物微核試驗） 生殖毒性三個試驗（一般生殖毒性試驗、動物致畸胎試驗、圍產(chǎn)期毒性試驗）。 第二階段試驗包括八個試驗： 致突變性六個試驗（基因突變試驗，包括哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞基因突變試驗，果蠅伴性隱性致死試驗；染色體畸變試驗，包括嚙齒動物顯性致死試驗，精原細(xì)胞染色體畸變試驗，包括動物短期致癌試驗和哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗）。 第三階段：為動物長期致癌試驗。31.參考答案：E32.參考答案：C33.參考答案： 長期致癌試驗耗費(fèi)人力、財力、物力較大，時間較長。在長期動物試驗前，可用致突變試驗作初篩，必要時進(jìn)行短期致癌試驗，短期篩檢試驗陽性的受試物，若有重要使用價值，應(yīng)安排哺乳動物長期致癌試驗。根據(jù)結(jié)果，推測對人致癌的危險性。? ⑴試驗動物的選擇： ①種屬：選用兩種嚙齒類的動物，可選用大鼠，小鼠等。? ②品系：要選擇敏感、自發(fā)腫瘤低、生活力強(qiáng)的品系。 ⑵動物年齡：選用剛斷奶的幼年動物，不遲于出生后7~9周。幼年動物肝藥酶和免疫系統(tǒng)的發(fā)育還不完善，對受試物較敏感?？杀ＷC有較長的試驗觀察期，使致癌性較弱，潛伏期較長的致癌物有充分發(fā)揮作用的機(jī)會。⑶動物數(shù)量：每組動物至少雌雄各50只。? ⑷動物性別：為了接近人類實際情況，應(yīng)選用同等數(shù)量的雌、雄兩性動物。 ⑸給藥途徑：原則上與臨床擬給藥途徑相同。口服給藥可采用喂飼法和灌胃。 ⑹劑量選擇和分組：至少設(shè)高中低三個劑量組。 設(shè)立高劑量的原則：一般先進(jìn)行短期預(yù)試驗，根據(jù)其結(jié)果，同時參考長期毒性試驗結(jié)果來確定高劑量。 低劑量：臨床擬用劑量的1~3倍。 中間劑量與高低劑量成等比級數(shù)關(guān)系。 另設(shè)空白對照組和溶媒或賦形劑對照組。? 必要時可設(shè)陽性對照組。一般選用與受試物結(jié)構(gòu)相近的已知致癌物作陽性對照物。? ⑺試驗期限：動物正常壽命的大部分時間或終生。另外，試驗開始后不久若發(fā)生大量動物死亡時，應(yīng)提早結(jié)束試驗。? ⑻觀察與檢查：一般觀察，大體解剖和病理組織學(xué)檢查 ⑼統(tǒng)計分析：腫瘤發(fā)生率和潛伏期? ⑽結(jié)果判斷：? A.給藥組腫瘤發(fā)生率顯著高于對照組自發(fā)腫瘤率； B.給藥組腫瘤發(fā)生的潛伏期顯著短于對照組；? C.給藥組腫瘤發(fā)生部位多于對照組；? D.給藥組腫瘤類型與對照組不同（對照組應(yīng)有歷史對照資料）；符合上述情況之一，并有統(tǒng)計學(xué)意義時可判為陽性，如有明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系，結(jié)果更可靠。? ⑾結(jié)果評價：從動物實驗結(jié)果推論對人體致癌性應(yīng)極為慎重。 一種動物試驗結(jié)果為陽性時，預(yù)示該受試藥對人可能有致癌潛力。兩種動物試驗結(jié)果皆為陰性時，可初步認(rèn)為該受試藥對動物和人都沒有致癌性。34.參考答案： 皮膚用藥急性毒性試驗； 皮膚用藥長期毒性試驗； 皮膚刺激試驗； 皮膚過敏試驗； 皮膚吸收試驗； 皮膚光敏試驗。35.參考答案：長期毒性試驗總的原則是二種動物、三個劑量，即應(yīng)至少在兩種動物體上進(jìn)行，兼顧雌雄性別。劑量至少分為高、中、低三個檔次，高劑量組應(yīng)能充分反映藥物的毒性，而低劑量組不出現(xiàn)毒性反應(yīng)。同時設(shè)一溶劑?（?或賦型劑?）?對照組或已知藥物毒性對照組。?實驗動物應(yīng)是年輕健康、來源清楚的，最為理想的是選用與人類代謝相似、對藥物敏感的動物。在數(shù)量上應(yīng)能滿足試驗終止后統(tǒng)計學(xué)處理的要求，并備有部分動物供停藥后觀察其毒性反應(yīng)的可逆性。給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑相一致。觀察指標(biāo)應(yīng)能反應(yīng)實驗動物功能及結(jié)構(gòu)的完整性是否受到損害。對于一般毒性癥狀應(yīng)定期細(xì)致地進(jìn)行觀察，必要時進(jìn)行中期血液生化檢查，但中期檢查不必過于頻繁，以免影響實驗動物的正?；顒右?guī)律。36.參考答案：D37.參考答案： 通過表皮而被吸收； 通過汗腺、皮脂腺和毛囊等皮膚附屬器官而被吸收。38.參考答案： ①改變Na+通道，Ca2+、K+通道穩(wěn)態(tài)。? ②β腎上腺素受體? ③磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等 ④線粒體DNA聚合酶39.參考答案： 1、機(jī)體的正常形態(tài)、生長發(fā)育出現(xiàn)不可逆的變化，導(dǎo)致壽命縮短 2、機(jī)體功能容量或?qū)︻~外應(yīng)激狀態(tài)代償能力降低，此種降低可以通過各種解剖學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)或行為方面的任何指標(biāo)而檢出。 3、對外界某些不利因素影響的易感性增高。 4、機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力不可逆的降低。 5、從藥物在機(jī)體內(nèi)代謝過程和生化變化的角度看，機(jī)體對該物質(zhì)代謝排泄能力減弱、機(jī)體內(nèi)關(guān)鍵性的酶被抑制或活性改變、由于某些酶被抑制與其有關(guān)的底物濃度增高。40.參考答案： （1）致畸作用具有劑量與效應(yīng)關(guān)系，所以，對任何畸形的出現(xiàn)是否具有劑量-效應(yīng)關(guān)系應(yīng)該充分考慮。更重要的是必須經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)處理，肯定試驗組出現(xiàn)致畸胎的母體顯著高于對照組，并且試驗組動物活胎仔出現(xiàn)的畸形率應(yīng)顯著高于對照組，才可考慮其致畸作用。 （2）每個實驗室應(yīng)掌握所用試驗動物長期以來的自然畸形發(fā)生情況，包括自然出現(xiàn)的畸形類型和頻率。試驗組動物出現(xiàn)的畸形，如長期以來在對照組動物未曾出現(xiàn)過，則對藥物致畸作用，更應(yīng)認(rèn)真對待；反之，則應(yīng)慎重做出結(jié)論。 （3）生物體常有變異現(xiàn)象，與外來化合物干擾胚胎正常生長發(fā)育所引起的畸形完全不同，應(yīng)加以區(qū)別。?（4）致畸作用中存在種屬差異，而且同種動物的品系間亦有差異。? （5）動物致畸試驗結(jié)果推論到人時，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行人群流行病學(xué)調(diào)查，以確定其在人體的致畸作用；同時應(yīng)認(rèn)識致畸作用是外來化合物的毒性表現(xiàn)的一種。凡是對動物具有致畸作用的化合物，也應(yīng)看作對人體致畸的可能，故應(yīng)采取各種措施，使人類盡量減少與其接觸，這一問題涉及的問題。41.參考答案：E42.參考答案： 血管刺激性試驗 體外流血試驗 過敏性試驗 熱原試驗43.參考答案：C44.參考答案： 突變包括基因突變和染色體畸變。前者又包括點突變和移碼突變，后者包括染色體數(shù)目的畸變和染色體結(jié)構(gòu)的畸變。 常用的檢測方法有：Ames試驗、微核試驗、果蠅伴性隱性致死試驗等。 A.mes試驗原理：Ames試驗是利用組氨酸缺陷型的鼠傷寒沙門氏菌突變株為測試指示菌，觀察其在某種藥物下回復(fù)突變?yōu)橐吧偷囊环N測試方法。組氨酸缺陷型的鼠傷寒沙門氏菌在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上不能生長，但是加有致突變原的培養(yǎng)基上培養(yǎng)，則可使突型產(chǎn)生回復(fù)突變成為野生型，即恢復(fù)合成組氨酸的能力，于是就能在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上成長為菌落，通過計數(shù)菌落，就可以估算藥物誘變性的強(qiáng)弱。檢測系統(tǒng)中還包括大鼠的肝微粒體酶S9體外模擬體內(nèi)代謝活化系統(tǒng)，使藥物在體外受到與體內(nèi)類似的氧化活化作用，故可測試出間接誘變原。 微核試驗原理是骨髓細(xì)胞經(jīng)致突變物作用，其染色體發(fā)生畸變以致斷裂，其斷裂的碎片在分裂間期留在了子代細(xì)胞內(nèi)形成的一個或幾個圓形或橢圓結(jié)構(gòu)的小塊物質(zhì)，由于它比普通細(xì)胞核要小，故稱之為微核。所以觀察骨髓細(xì)胞中的微核率，有助于檢查藥物是否具有致突變作用。 果蠅伴性隱性致死試驗的原理是：SLRL是利用隱性基因在伴性遺傳中的交叉遺傳而設(shè)計的。雄性果蠅（接觸藥物）X染色體的突變傳給F1代雌性果蠅，F(xiàn)1代雌性果蠅為雜合型，不能表達(dá)；而F1代雌性果蠅又傳給F2代雄性果蠅，F(xiàn)2代雄性果蠅為半合型，能表達(dá)。所以如果親代雄性果蠅接觸藥物后X染色體出現(xiàn)隱性致死突變，則F1代雌性果蠅不表達(dá)，而F2代雄性果蠅中因有一半接受了這個已發(fā)生突變的X染色體，結(jié)果F2代雄性果蠅數(shù)目比雌性果蠅少了一半。45.參考答案： 一、抑制呼吸? 各種中樞性麻醉藥、中樞性鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥均對呼吸系統(tǒng)有抑制作用，中樞性呼吸麻痹是藥物急性中毒致死的主要原因。? 二、呼吸道反應(yīng)。? ①鼻塞。藥源性鼻塞主要是由