慢性粒細(xì)胞白血病治療專家共識(shí)

前言慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15％，全球年發(fā)病率為1．6—2／10萬人。我國1986至1988年在全國22個(gè)省、市、自治區(qū)46個(gè)調(diào)查點(diǎn)進(jìn)行全國白血病發(fā)病情況調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0．36／10萬人。前言中國CML患者較西方更為年輕化，國內(nèi)幾個(gè)地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML中位發(fā)病年齡45—50歲，而西方國家CML的中位發(fā)病年齡65歲。前言CML治療的主要目標(biāo)是達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)甚至分子學(xué)反應(yīng)、預(yù)防疾病進(jìn)展、延長生存期、提高生活質(zhì)量和治愈疾病。目前，異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是唯一有望治愈CML的方法，但伊馬替尼的出現(xiàn)使移植的一線治療地位受到挑戰(zhàn)。前言在CML的治療中應(yīng)該詳細(xì)評(píng)估患者的全面情況后，向其推薦優(yōu)勢(shì)治療選擇，參考患者治療的選擇意愿，進(jìn)行下一步治療。前言現(xiàn)參照2010年《慢性髓性白血病NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》第2版和2009年歐洲白血病網(wǎng)(ELN)專家組的治療推薦，并結(jié)合中國的實(shí)際情況，經(jīng)過30位血液學(xué)專家研究討論后制訂了《慢性髓性白血病治療專家共識(shí)(2010版)》。首選一線治療病史/體檢血常規(guī)生化檢查考慮HLA檢測(cè)骨髓穿刺

+活檢形態(tài)學(xué)原始細(xì)胞%嗜堿細(xì)胞%細(xì)胞遺傳學(xué)FISHPCRPh-且BCR/ABL-Ph+或BCR/ABL+評(píng)價(jià)其他疾病非CML伊馬替尼≥400mg

每日一次

成人慢性髓性白血病慢性期CML治療推薦策略-1初診CML-CP治療3個(gè)月監(jiān)測(cè)和治療CML治療推薦策略－2CHR,無任何CyR血液學(xué)未緩解或血液學(xué)復(fù)發(fā)如能耐受增加伊馬替尼劑量至600mg最高為800mg尼洛替尼評(píng)估是否進(jìn)行HSCT臨床試驗(yàn)繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療CHR，且有CyR3個(gè)月評(píng)估包括骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)和血液學(xué)監(jiān)測(cè)評(píng)估依從性和藥物間相互作用考慮突變檢測(cè)6個(gè)月監(jiān)測(cè)和治療CML治療推薦策略－3微小細(xì)胞遺傳學(xué)緩解無細(xì)胞遺傳學(xué)緩解/細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療或如能耐受增加伊馬替尼劑量至600mg最高為800mg尼洛替尼評(píng)估是否進(jìn)行HSCT臨床試驗(yàn)繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療完全/部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解6個(gè)月評(píng)估骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測(cè)評(píng)估依從性和藥物間相互作用考慮突變分析12個(gè)月監(jiān)測(cè)和治療CML治療推薦策略－4尼洛替尼評(píng)估是否進(jìn)行HSCT臨床試驗(yàn)部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解無/微小細(xì)胞遺傳學(xué)緩解/遺傳學(xué)復(fù)發(fā)繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療或如能耐受增加伊馬替尼劑量至600mg最高為800mg完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解12個(gè)月評(píng)估骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測(cè)評(píng)估依從性和藥物間相互作用考慮突變分析繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療18個(gè)月監(jiān)測(cè)和治療CML治療推薦策略－518個(gè)月評(píng)估骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測(cè)微小/無細(xì)胞遺傳學(xué)緩解/細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)尼洛替尼輕中度不敏感耐藥：增加伊馬替尼劑量最高800mg臨床試驗(yàn)?zāi)崧逄婺嵩u(píng)估HSCT臨床試驗(yàn)繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解并達(dá)到主要分子學(xué)反應(yīng)部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解或達(dá)到CCyR但未達(dá)到MMR評(píng)估依從性和藥物間相互作用考慮突變分析HSCT的后續(xù)治療CML治療推薦策略－6細(xì)胞遺傳學(xué)緩解未緩解或復(fù)發(fā)撤除免疫抑制劑（監(jiān)測(cè)）陽性異基因造血干細(xì)胞移植陰性伊馬替尼或尼洛替尼DLIIFN停用免疫抑制劑臨床試驗(yàn)伊馬替尼或尼洛替尼DLIIFN臨床試驗(yàn)PCR監(jiān)測(cè)（外周血）前2年每3月1次此后3年每6月1次CML治療推薦策略－7Sokal高危而移植風(fēng)險(xiǎn)較低年青患者CML-CP患者：可選擇一線allo-HSCT治療（在移植前建議給予伊馬替尼治療，且在移植前伊馬替尼停藥至少2周)加速期或急變期：伊馬替尼600～800mg/d初始治療，如果回復(fù)到慢性期，可繼續(xù)應(yīng)用伊馬替尼治療，如果有合適的造血干細(xì)胞供者來源，及早進(jìn)行allo-HSCT。有T315I突變或二代TKI不敏感者及早進(jìn)行allo-HSCT既往干擾素治療患者評(píng)估見后表Sokal評(píng)分意大利Sokal等1984年國際慢粒預(yù)后研究組提出相對(duì)危險(xiǎn)公式，可供參考。相對(duì)危險(xiǎn)=exp{0.0116×(年齡-43.4)+0.0345×(脾大小-7.15)+0.118×［(血小板數(shù)/700)２］+0.087×(原始細(xì)胞百分?jǐn)?shù)-2.10)}低危組(<0.8)；中危組～1.2)；高危組(>1.2)。伊馬替尼治療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展治療CML治療推薦策略－8骨髓細(xì)胞學(xué)流式細(xì)胞檢測(cè)細(xì)胞化學(xué)過氧化物酶

TdT細(xì)胞遺傳學(xué)ALL誘導(dǎo)化療髓系伊馬替尼治療中疾病進(jìn)展加速期尼洛替尼或HSCT(如果可行)急變期淋系臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)HSCT(如可行)HSCT(如可行)臨床試驗(yàn)AML誘導(dǎo)化療后參考NCCNAML治療指南

干擾素治療患者的后續(xù)監(jiān)測(cè)和治療CML治療推薦策略－96個(gè)月評(píng)估血液學(xué)監(jiān)測(cè)未達(dá)到血液學(xué)緩解/復(fù)發(fā)/不能耐受伊馬替尼評(píng)估HSCT血液學(xué)緩解繼續(xù)原方案治療12個(gè)月評(píng)估骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測(cè)未達(dá)到部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解/遺傳學(xué)復(fù)發(fā)伊馬替尼繼續(xù)原方案，每6個(gè)月進(jìn)行疾病評(píng)價(jià)，直到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解伊馬替尼評(píng)估HSCT繼續(xù)原方案，3年后考慮停藥完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解CML治療推薦策略－10

干擾素治療患者的后續(xù)監(jiān)測(cè)和治療CML-CP治療反應(yīng)的定義*根據(jù)國際評(píng)分中BCR-ABL/對(duì)照基因的比率血液學(xué)反應(yīng)（HR）細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CyR）分子學(xué)反應(yīng)（MR）*完全（CHR）·血小板計(jì)數(shù)：<450×109/L·白細(xì)胞計(jì)數(shù):<10×109/L·外周血中無髓性不成熟細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞<5%·骨髓中原始細(xì)胞<5%·無疾病的癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失完全CCyRPh+0%完全CMR無法定量或未檢測(cè)到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本部分PCyRPh+1%-34%主要MMR較本中心治療前BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本基線值下降≥3log微小Ph+35%-90%無Ph+>90%血液學(xué)不良反應(yīng)處理－1

慢性期：（1）3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)ANC<1.0×109/L）：暫停用藥，直至ANC≥1.5×109/L。i.如在2周內(nèi)ANC恢復(fù)，以原用藥劑量重新開始治療；ii.如停藥后ANC<1.0×109持續(xù)超過2周，劑量需減少25%-33%（不低于300mg/d）重新開始治療。如持續(xù)中性粒細(xì)胞減少，可用生長因子聯(lián)合伊馬替尼治療血液學(xué)不良反應(yīng)處理－1（2）3/4級(jí)血小板減少（血小板計(jì)數(shù)<50×109/L）：暫停用藥，直至血小板計(jì)數(shù)≥75×109/L。血小板計(jì)數(shù)<30×109/L應(yīng)輸血小板

i.如在2周內(nèi)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)，以原用藥劑量重新開始治療；ii.如停藥后血小板計(jì)數(shù)<50×109/L持續(xù)超過2周，劑量需減少25%-33%（不低于300mg/d）重新開始治療。血液學(xué)不良反應(yīng)處理－1（3）3/4級(jí)貧血：盡管促紅細(xì)胞生成素（EPO）治療有效，但近來CMS（聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)及醫(yī)療補(bǔ)助中心）和FDA指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子。建議輸注紅細(xì)胞。2.加速期和急變期：發(fā)生3/4級(jí)血細(xì)胞減少時(shí)應(yīng)行骨髓檢查，鑒別疾病進(jìn)展和藥物相關(guān)性骨髓抑制

血液學(xué)不良反應(yīng)處理－2血液學(xué)不良反應(yīng)處理－2（1）如果全血細(xì)胞減少與疾病本身無關(guān)：i.且全血細(xì)胞減少持續(xù)2周，將伊馬替尼減量至400mg/d或300mg/d；ii.如全血細(xì)胞減少持續(xù)4周，暫停伊馬替尼，直至ANC

≥

1.0×109/L，且血小板計(jì)數(shù)≥

20×109/L，然后重新以300

mg/d開始伊馬替尼治療。加用細(xì)胞生長因子血液學(xué)不良反應(yīng)處理－22）如果患者存在頑固性中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，可以采用生長因子和伊馬替尼聯(lián)合使用。血液學(xué)不良反應(yīng)處理－其他

建議第一個(gè)月內(nèi)盡量不要停伊馬替尼，至少300mg/d，同時(shí)加強(qiáng)輸注紅細(xì)胞、血小板和細(xì)胞因子等支持治療）非血液學(xué)不良反應(yīng)處理－13/4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)處理：（1）3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)采取相應(yīng)具體治療措施，如果對(duì)癥處理無效，按4級(jí)不良反應(yīng)處理（2）4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)：暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至1級(jí)或更好，然后考慮減量25%-33%（不少于300mg/d）重新開始治療?？梢钥紤]換用尼洛替尼或者參加新藥臨床試驗(yàn)血液學(xué)不良反應(yīng)處理－2（3）具體措施：i．

≥2級(jí)肝臟不良反應(yīng)：暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至≤1級(jí)減量25%-33%（不少于300mg）重新開始治療.評(píng)價(jià)其他可能具有肝毒性的藥物，包括對(duì)乙酰氨基酚可以考慮換用尼洛替尼或者參加臨床試驗(yàn).ii.

腹瀉：對(duì)癥支持治療.iii.

水腫：利尿劑，支持治療.血液學(xué)不良反應(yīng)處理－2iv.

體液潴留：利尿劑，支持治療，藥物減量、中斷用藥或停藥?？紤]超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）.v.

胃腸道反應(yīng)：餐中服藥并引一大杯水送下.vi.

肌肉痙攣：補(bǔ)鈣，運(yùn)動(dòng)飲料.vii.

皮疹：局部或全身應(yīng)用類固醇激素，藥物減量、藥物減量、中斷用藥或停藥.ABL激酶域突變檢測(cè)推薦CML慢性期：對(duì)伊馬替尼初始治療失敗者，除外患者的依從性外,應(yīng)檢測(cè)BCR-ABL區(qū)點(diǎn)突變(可根據(jù)患者的檢測(cè)結(jié)果)，如果無突變或突變是伊馬替尼低度耐藥的患者可增加伊馬替尼治療劑量，如果突變是伊馬替尼高度耐藥的患者可選用第二代TKI,如尼洛替尼。如果是T315I突變應(yīng)考慮allo-HSCTABL激酶域突變檢測(cè)推薦CML加速期或急變期：建議當(dāng)持續(xù)未獲得完全血液學(xué)反應(yīng)以及疾病進(jìn)展或喪失曾獲得的療效時(shí)，除外患者依從性問題后應(yīng)（考慮）檢測(cè)伊馬替尼耐藥機(jī)制BCR-ABL依賴性耐藥（即所謂“繼發(fā)性耐藥”，主要是BCR-ABL激酶區(qū)突變，約占耐藥患者的50%-90%BCR-ABL過表達(dá)，約占耐藥患者的10%）BCR-ABL非依賴性耐藥（即所謂“原發(fā)性耐藥”，慢性期患者發(fā)生率約為5%，急變期患者為30%-50%）?？朔榴R替尼耐藥的主要策略加大用藥劑量（800mg/d）使用新的ABL抑制劑（如BMS-354825，AMN107）使用下調(diào)BCR-ABL蛋白的藥物（如Geldanamycin，17-AAG以及聯(lián)合使用其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑（如法尼基抑制劑）等。

參加討論專家中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究所（王建祥,韓明哲），上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院（沈志祥），北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所（黃曉軍，陳珊珊），四川大學(xué)華西醫(yī)院（劉霆），第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院（王健民），哈爾濱血液病研究所（馬軍），浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院（金潔，黃河），蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血研所（吳德沛），福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院（胡建達(dá)），華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院（鄒萍），中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院（沈悌，趙永強(qiáng)），河南省腫瘤醫(yī)院（宋永平），貴州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（王季石），上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院（王椿），安徽省立醫(yī)院（孫自敏），江蘇省人民醫(yī)院（李建勇），上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（陳芳源），重慶新橋醫(yī)院（陳幸華），山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（楊林花），山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（侯明），廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（賴永榕），南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院（陳國安），南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院（周淑蕓，孟凡義），中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院（李娟），第四軍醫(yī)大學(xué)