抗腫瘤藥物的心臟毒性

抗腫瘤藥物的心臟毒性?xún)?nèi)容腫瘤與心血管疾病的現(xiàn)狀抗腫瘤藥物與心血管疾病抗腫瘤藥物與心律失常的機(jī)制及處理抗腫瘤藥物與心功能不全的診斷與處理展望惡性腫瘤與心血管疾病是人類(lèi)前兩位死亡原因，治療面對(duì)巨大挑戰(zhàn)惡性腫瘤與心血管疾病AreportfromchronicdiseasesinChina(2006)Mortality(1/100K)1351201059075604530150150198519901995200020052010StrokeCADYearPrevelance(%)CVDCADYearA.PrevalenceB.MortalityC.DeathduetoCVDinEurope_心肌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與心肌損傷INaIClIK1IKItoICaChannelsINa/KINaCaNa/HNa/HCO3Cl/OHCl/HCO3CapHATPGlucoseFattyAcidsAminoAcidsH/LactateSubstratesAngII12NO?MReceptorsCarriers缺血/再灌注↓能量代謝↑直接毒性離子通道↑ROS主要機(jī)制（黑色字體），臨床治療藥物（綠色字體）和潛在的保護(hù)性藥物（藍(lán)色字體）抗腫瘤藥物心臟毒性抗腫瘤藥物的心臟毒性1.急性毒性：

多在用藥過(guò)程中發(fā)生，持續(xù)時(shí)間短 非特異性心電圖變化：T波平坦、S-T段降低、快速性或緩慢性心律失常2.亞急性毒性：

常發(fā)生在第1或第2療程給藥后4周 心包炎、心肌缺血和心功能障礙、充血性心力衰竭3.慢性毒性：

多在常規(guī)劑量治療后6-8月發(fā)生 心肌病、低血壓、竇性心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩、心室肥大、心肌勞損、室上性心律失常、充血性心力衰竭抗腫瘤藥物誘發(fā)心血管損傷的類(lèi)型與機(jī)制化療藥物心血管可能的損傷DNA損傷ATP阻滯凋亡蛋白釋放ROS生成內(nèi)皮損傷/痙攣信號(hào)/存活阻滯ADCC蒽環(huán)類(lèi)和蒽醌類(lèi)↓心功能，急性心肌炎，心律失常++++---卡培他濱,5-氟尿嘧啶,阿糖胞苷缺血，心包炎，心源性休克+++++--紫杉醇，長(zhǎng)春堿類(lèi)心律失常、高血壓，CHF，缺血+？？？？--環(huán)磷酰胺神經(jīng)體液的激活，二尖瓣反流+？？？+--伊馬替尼心律失常,CHF,血管性水腫-++-<><>-索拉菲尼高血壓，心律失常----<><>-舒尼替尼高血壓，心律失常----<><>-選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑LDL/HDL調(diào)節(jié),血栓栓塞-------曲妥單抗心律失常，CHF，血管性水腫----<><>+貝伐單抗高血壓，血栓栓塞，胃腸道出血----<><>-COX-2特異性抑制劑血栓栓塞----<>--胸部照射心肌纖維化，瓣膜病，↓心功能+-<>++--抗腫瘤藥物的心臟毒性心律失常心功能不全缺血事件高血壓血栓事件細(xì)胞內(nèi)外的離子電流Opie,Lionel.TheHeart:PhysiologyfromCelltoCirculation.3rded.1998.p75細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)QRSAPD90藥物安全性與心電生理TheintactheartintegratestheeffectsofdrugonEPofallcellsinthemyocardium↓IK:↑APD↑QT間期↑QRS:傳導(dǎo)減慢鈣電流鉀電流鈉電流↓IK:↓INa藥物類(lèi)別藥物臨床前期作用臨床心臟效應(yīng)組蛋白去乙?；敢种苿┛s肽↑心肌酶，↑QT/QTc↑QTc（14ms）、竇性停搏、室速、6人猝死↓HERGK+、↓HERGK+、↑QTc：劑量相關(guān)LAQ824↓HERGK+、↑QTc，劑量相關(guān)，TdP（一例）伏立諾他未知非特異性心電圖改變多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑蘋(píng)果酸舒尼替尼↓HERGK+、↑APD/QTc↑QTcZD6474與HERGK+相互作用↑QTcZL647未知↑QTc血管阻斷劑CA4P及類(lèi)似物↓HERGK+、↑QTc↑QTc、暈厥、心肌缺血、心率法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑L-778123未知↑QTc、暈厥/房顫洛那法尼未知↑QTc、暈厥Src/Abl激酶抑制劑達(dá)沙替尼↓HERGK+、↑APD↑QTc蛋白激酶C抑制劑Enzastaurin未知↑QTc表4.藥物對(duì)臨床前期心臟標(biāo)記物和臨床心臟的效應(yīng)抗腫瘤藥物的心電生理作用惡性室性心律失常的機(jī)制尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TorsadedePointes）:與復(fù)極異常相關(guān) LQTs，藥物發(fā)生率相差大，預(yù)測(cè)困難2.單性形性室速:與除極速率和幅度減低有關(guān)：↓INa；↑QRSI類(lèi)抗心律失常藥(esp.IC)SHD(ischemic,impairedcellconnections).3.室顫:從TdPorVT惡化而來(lái)

特發(fā)性發(fā)生率：1/20000-1/2000。14-15%可見(jiàn)QTc間期延長(zhǎng)，TdP的發(fā)生率更高。具有許多致心臟疾病和pQTc間期延長(zhǎng)及TdP的危險(xiǎn)因素，如老年，潛在的冠脈疾病或陳舊性心肌梗死晚期癌癥患者的疾病負(fù)擔(dān)大，常合并感染、電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥等增加藥物危險(xiǎn)性的因素藥物引起QTc誘發(fā)TdP雖不常見(jiàn)，卻常常病情嚴(yán)重、危及生命與非腫瘤藥物，腫瘤藥物受試人群數(shù)量更少(心電圖數(shù)據(jù)與病人特點(diǎn)、心率、共用藥物,DNA樣本等之間）對(duì)心血管危險(xiǎn)性的認(rèn)識(shí)與處理，可降低心血管性死亡及猝死的風(fēng)險(xiǎn)腫瘤患者尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）的發(fā)生率A.LQTSa.Actionpotential(AP)c.LQTsandTdPd.QTprolongingdrugse.Myocardialischemiab.ECG藥物與其它影響復(fù)極因素相關(guān)的心律失常引起QT間期延長(zhǎng)及TdP的因素具有Ia類(lèi)和III類(lèi)作用的抗心律失常藥。2.非心臟科用藥：抗生素：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：紅霉素,克拉霉素 喹諾酮類(lèi)：莫西沙星、格雷沙星、repafloxacin

抗真菌藥：酮康唑，伊曲康唑 抗病毒藥：金剛烷胺胃腸動(dòng)力藥：西沙比利抗過(guò)敏藥：特非那定、astemizole

三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥：黛力新抗精神病藥：酚噻嗪,氟哌啶醇，齊拉西酮泌尿科動(dòng)力藥：托特羅定，terodiline抗腫瘤藥：蒽環(huán)類(lèi)化療藥，三氧化二砷等、tamoxifen。麻醉藥物：Droperidol、噴他脒、丙丁酚其它：氯喹，阿司咪唑，酮色林，罌粟堿

3、電解質(zhì)失調(diào)：低鉀血癥，低鎂血癥，低鈣血癥。

4、毒素：可卡因、有機(jī)磷化合物。5、嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩：病竇，高度AVB，心房顫動(dòng)、甲狀腺功能低下，低體溫。

6、其它：腦血管意外，心肌缺血，自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病，HIV感染。心律失常易感性增加的先天與后天因素HeartfailurePost-MI“remodeled”myocytesHypertrophyHypoxiaIschemia(hiphiles)Oxygenfreeradicals↑CO2levels↑Intracellular[Ca2+]

1.Congenital(Inherited)

3.AcquiredCardiac:SCN5A(LQT3)Drugs:(NaCh–modulators): Digitalis

DPI201–106,BDF9148Toxins:ATX-II,AP-A,β–PMTX, Pyrethroids

BelardinelliL,ShryockJ,FraserH.Heart92(SupplIV):IV6-IV14,2006.16ZarebaWandCygankiewiczI,ProgCardiovascDis.51:264-278.2008?????

4.PharmacologicalFemalegender↓HRTransmuraldifferenceCatercholaminestimulation2.PhysiologicalDiagnosisofLQTsECGfindings:QTc,T-waveconfigurationsandTdPClinicalhistoriesFamilyhistoriesQTc>430msinmale;>437msinfemaleRating1-15y(ms)AdultMale（ms)AdultFemale(ms)Normal<440<430<450Borderline440-460430-450450-470Prolonged>460>450>470Highrisk>500mescQTcinterval(Bazett)indiagnosingLQTs藥物誘發(fā)TorsadesdePointes的發(fā)生率DrugsIncidenceofTdP(%)Quinidine2.0–8.8Cisapride0.001Moxifloxacin3cases/~7millionRx’sAmiodaroneAcute:7publishedreports+6newcases*Chronic:=0.718*Lehtonenetal,HeartRhythm,4(5):603-607,200719基因的突變或多形性造成患者對(duì)藥物敏感性增高TdPinapatientwithaSCN5AvariantY1102treatedwithamiodarone.SplawskiI,etal:Science.2002;297:1333-6.心臟性猝死與基因多形性：Plant，etal:

JCI.

200620(6/6)(7/7)(5/11)??晚鈉電流降低心臟復(fù)極儲(chǔ)備、增加藥物的致心律失常作用ModifiedfromWu,etal,JPET,2006

A.IncreaseinMAPD90B.IncidenceofVTCisapride(0.03mM)Quinidine(1μM)Moxifloxacin(1μM)020406080100(0/7)(1/6)(0/8)IncidencefoTdP(%)10(0.085-0.134

μM)(1.3-10.7μM)(2.5-10μM)?APD(ms)21CaninechronicAVnodeblockmodel—VosMA,etal.Circulation.1998;98:1125-1135.DatasummarizedinTIPS2003,(24)619-625.Belardinelli,AntzelevitchandVos.02040608055551107075QTc間期延長(zhǎng)程度,msecTdP發(fā)生率,%阿莫卡蘭索它洛爾多菲力特可達(dá)龍決奈達(dá)隆QT間期預(yù)測(cè)心律失常Ventricular

RepolarizationReserveIKrblockers(dofetilide,sotalol)(LQT2)IKsblockers(chromanol)(LQT1)LateINaenhancers(ATX-II,DPI201-106)(LQT3)HypokalemiaHypomagnesemia(

IKr)Female(

IKr)HeartFailure(

IKs,ITO,IK1,

LateINa)Ca++ChannelAgonistBayK8644(ICa,L)(LQT8)Ischemia(↓IKr,↑LateINa)引起藥物致心律失常毒性增大的內(nèi)在原因Belardinelli,Letal.HR2005;2:516-22.22晚遲鈉電流增大促使心律失常的發(fā)生易感因素內(nèi)源性外源性顯著的↑APD/QTTdP，電風(fēng)暴SynergisticeffectsTodecreaseRR+弱致心律失常因子低危藥物器質(zhì)性心臟病兒茶酚胺刺激

較小的APD/QT延長(zhǎng)無(wú)TdP預(yù)防心率過(guò)慢，異丙基腎上腺素、心臟起搏（臨時(shí)或永久）。獲得性LQTs，因?yàn)楹喜⒋嬖诘亩喾N影響復(fù)極的因素可發(fā)生協(xié)同作用導(dǎo)致心律失常，需予注意，糾正可逆的影響因素。補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂：↓觸發(fā)激動(dòng)、↓尖端扭轉(zhuǎn)型室速.其它治療：美西律對(duì)LQT有效。

β受體阻滯劑及左心交感神經(jīng)切除術(shù)（LCSD）：先天性LQTs埋藏式心臟復(fù)律除顫器（ICD）：無(wú)糾正的因素者、治療期間有 心臟驟停而需心肺復(fù)蘇者；首次心臟事件即是心臟驟停者。QT間期延長(zhǎng)/TdP的治療原則及方法FDA關(guān)于QT/QTc延長(zhǎng)的嚴(yán)重警告及處理原則

治療前12導(dǎo)聯(lián)心電圖測(cè)量血清肌酐，鈣，鎂，鉀糾正電解質(zhì)（K+>4mEq/L；Mg2+>1.8mg/dL）停用其他可導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)的治療如果QTc>500ms，進(jìn)行一系列的記錄，并評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-受益比治療期間糾正電解質(zhì)（K+>4mEq/L;Mg2+>1.8mg/dL）住院期間心臟監(jiān)測(cè)如果QTc>500ms，立即糾正所有可能因素，并評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-受益比如果出現(xiàn)癥狀，立即停用藥物，并評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-受益比如果問(wèn)題解決，如果QTc<460ms，則繼續(xù)給藥心電圖和電解質(zhì)監(jiān)測(cè)推薦抗心律失常藥物的有效性與安全性A.ControlAB.致心律失常作用BCC.抗心律失常作用鎂制劑的抗心律失常作用緩慢性心律失常的治療不需針對(duì)性治療：無(wú)癥狀竇緩、I度AVB、無(wú)癥狀希氏束以上II度AVB可能需要治療：竇性心動(dòng)過(guò)緩<40bpm且無(wú)癥狀、無(wú)癥狀3度AVB（>40bpm)、無(wú)癥狀2度II型AVB適應(yīng)征：癥狀性竇性心動(dòng)過(guò)緩需要起搏治療：完全性傳導(dǎo)阻滯伴癥狀性心動(dòng)過(guò)緩 CHF 室性逸搏心律：頻率<40bpm或最長(zhǎng)RR>4s 神志改變 2度AVB伴心動(dòng)過(guò)緩 AF伴3度AVB起搏方式：?jiǎn)吻黄鸩ˋAI；VVI）雙腔起搏（DDD，DDDR） 多腔起搏起搏器植入術(shù)并發(fā)癥，術(shù)后隨訪和調(diào)控室性心律失常的意義生存率生存率總和存在心衰室性心律失常的治療良性心律失常：不需治療或針對(duì)癥狀治療（beta阻滯劑）有預(yù)后意義的心律失常：積極治療原發(fā)病，beta阻滯劑，胺碘酮可能降低心律失常死亡率惡性心律失常：積極治療心律失常 ICD放電次數(shù) 積極治療原發(fā)病介入治療：射頻消融外科：胺碘酮：胺碘酮：口服與靜脈給藥作用不同,QT間期正常患者的心律失常

口服：0.2g/次，日3次，1周0.2g/次，日2次，1周0.2g/日，3-6月0.2g/次，5-6次/周。（重癥：800mg/d，1-3周400mg/d，持續(xù)1月200-400mg/周維持。）

靜脈：惡性室性心律失?；蚴疑闲孕穆墒С＜毙杩刂菩氖衣守?fù)荷量75-150mg，靜注≥10min(5-10%葡萄糖液50-100ml稀釋)，0.5-1h可重復(fù)

，維持量0.5-2mg/min，6h，0.5mg/min，持續(xù)18小時(shí)。β阻滯劑：選擇性、長(zhǎng)效藥物，靜脈用艾司洛爾抗心律失常藥物的應(yīng)用抗心律失常藥對(duì)生存率的影響相對(duì)死亡危險(xiǎn)性β阻滯劑有效地降低缺血性心臟病和心力衰竭患者心律失常的死亡率和總死亡率。美托洛爾，卡維地洛胺碘酮（可達(dá)龍）：↓心律失常死亡率，↑總死亡率射頻消融（RFCA）治療心律失常A.消融位點(diǎn)B.消融反應(yīng)除顫和復(fù)蘇（CPR）早晚對(duì)心臟性猝死生存率的影響CumminsRO.AnnalsEmergMed.1989;18:1269-1275.1020304050607080901000123456789復(fù)蘇成功率%開(kāi)始時(shí)間（分）心律失常的ICD治療適應(yīng)癥無(wú)可逆原因或原因不可逆的VF或血流動(dòng)力學(xué) 不穩(wěn)定的VT致心臟驟停者2.器質(zhì)性心臟病伴自發(fā)SVT，無(wú)論 血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定與否3.原因不明暈厥電生理檢查中誘發(fā) 有血流動(dòng)力學(xué)改變的VT或VF4. 非缺血性心臟病和MI患者LVEF<35%，MI后NYHA心功能2-3級(jí)5. MI40天后，雖NYHA心功能1級(jí)，但LVEF<30%6. MI后非持續(xù)VT，LVEF<40%,心電生理檢誘發(fā)出SVT或VF心臟毒性：早期舒張功能改變，可無(wú)癥狀，僅有↑HR

晚期收縮功能障礙（↓LVEF）2.心臟毒性機(jī)制：

氧化應(yīng)激：促進(jìn)氧自由基的形成心肌細(xì)胞凋亡：超氧陰離子O2?和p53介導(dǎo)Bax的表達(dá)，

↑Bax/Bcl-XL促凋亡比例化p38、MAPK,JNKMAPK和

caspase9

3.慢性和延遲性毒性與其累積劑量呈正相關(guān)4.期檢測(cè)：超聲心動(dòng)圖，組織多普勒顯像，超聲心動(dòng)，肌鈣蛋白采樣，NT-proBNP水平，放射性核素血管造影，

藥物毒性導(dǎo)致心功能不全的機(jī)制心臟毒性致心力衰竭的臨床定義1）與心衰（HF）相關(guān)的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）減少的心肌病2）出現(xiàn)心衰的癥狀（NYHA分級(jí)II-IV級(jí)）3）出現(xiàn)心衰的體征，如S3奔馬律，心動(dòng)過(guò)速或二者均有4）LEVF較基線值下降5-55%，同時(shí)伴有心衰體征或癥狀；LEVF較基線值下降10-55%，不伴有心衰體征和癥狀抗腫瘤藥物相關(guān)的左心室功能不全風(fēng)險(xiǎn)化療藥物概率（%）蒽環(huán)類(lèi)阿霉素3-26柔紅霉素0.9-3.3表阿比星5-18烷化劑紫杉醇7-28多希紫杉醇17抗代謝藥克羅拉濱27抗微小管類(lèi)多西秦索2.3-8單克隆抗體型酪氨酸激酶抑制劑貝伐單抗1.7-3曲妥單抗2-2.8蛋白酶抑制劑硼替佐米2-5小分子酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼2-4拉帕替尼0.5-1.7伊馬替尼1.5-2.2舒尼替尼2.7-11蒽環(huán)類(lèi)藥物劑量依賴(lài)性心臟毒性Jean-JacquesMonsuezetal.InternationalJournalofCardiology.2010方法抗腫瘤治療前抗腫瘤治療期間和治療后隨訪臨床評(píng)價(jià)家族和個(gè)人既往病史；體格檢查；診斷；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；體格檢查；腫瘤治療評(píng)價(jià)檢查血壓評(píng)估；胸部X片；左室射血分?jǐn)?shù)評(píng)價(jià)；心電圖；動(dòng)態(tài)心電圖；超聲多普勒；MUGA掃描隨訪與重復(fù)對(duì)照血清標(biāo)記物肌鈣蛋白；BNP；髓過(guò)氧化物酶隨訪AdrianaAlbini,etal.JNCI.2009腫瘤患者的心血管評(píng)價(jià)心臟毒性監(jiān)測(cè)方法超聲心動(dòng)（心臟彩超）：應(yīng)用最多、評(píng)價(jià)心功能心電圖：心肌缺血、心律失常生化指標(biāo)：心肌酶和腦鈉肽是主要的兩個(gè)指標(biāo)多門(mén)控血池顯像技術(shù)：測(cè)定LVEF準(zhǔn)確，重復(fù)性高其他指標(biāo)：其他檢查方法包括同位素標(biāo)記的目標(biāo)心臟，現(xiàn)有內(nèi)皮損傷標(biāo)志物、心肌活檢 和核磁共振等抗腫瘤藥物引起的心功能不全的處理預(yù)防-治療、調(diào)整生活方式急性與慢性心功能不全的處理保護(hù)心??；ACEI、ARB、?阻滯劑，劑量個(gè)體化抗凝劑或抗血小板聚集藥物預(yù)防血栓栓塞其他合適的治療蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的診療路線圖合并缺血性心臟病的預(yù)防與治療改善生活方式改善缺血RevascularizationBeta-blocker預(yù)防斑塊破裂StatinACEinhibitorAspirin提高心臟電穩(wěn)定性Beta-BlockerACEinhibitor改善心功能ACEinhibitorBeta-Blocker預(yù)防心律失常Beta-BlockerAmiodarone終止VF/VT發(fā)作ICDsAEDs射頻消融阻斷醛固酮的作用AldosteronereceptorblockadeZipesDP.Circulation.1998;98:2334-2351.PittB.NEnglJMed.2003;348:1309-1321.安全性與有效性（Safety/Effectiveness):抗心律失常藥CAST試驗(yàn)的教訓(xùn)：死亡率↑2-3倍風(fēng)險(xiǎn)與獲益（Risk/Benefit)花費(fèi)與獲益（Cost/Benefit)藥物的評(píng)價(jià)抗心律失常致心律失?？鼓[瘤藥物的心臟毒副作用及其機(jī)制化療藥物種類(lèi)藥物心臟副作用機(jī)制相關(guān)危險(xiǎn)因素檢測(cè)預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)阿霉素，表阿霉素，柔紅霉素，佐柔比星，米托蒽醌，胺苯吖啶，阿克拉霉素A急性：心衰、心律失常、QT延長(zhǎng)、無(wú)特異性T波改變慢性（劑量依賴(lài)性）：左室功能障礙（非可逆性）心肌細(xì)胞