非活化烯烴的不對稱碳-碳偶聯(lián)反應(yīng)

金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)在碳-碳鍵的高效構(gòu)建中占據(jù)主導(dǎo)地位，在學(xué)術(shù)研究和工業(yè)應(yīng)用中得到了廣泛的關(guān)注。烯烴的碳-碳偶聯(lián)反應(yīng)可為sp3雜化碳立體中心的構(gòu)筑提供一種模塊化的方法(圖1b)。目前，化學(xué)家通過自由基機(jī)理或遷移插入機(jī)理實現(xiàn)了活化烯烴的不對稱偶聯(lián)反應(yīng)，但是非活化烯烴的不對稱偶聯(lián)反應(yīng)研究仍舊較少，尤其是無導(dǎo)向基輔助的非活化烯烴不對稱碳金屬化過程至今沒有實現(xiàn)。最近，實現(xiàn)了非活化烯烴的三組分偶聯(lián)反應(yīng)，為非活化烯烴的對映選擇性碳-碳成鍵提供了一般性的方法(圖1c)。圖1.卡賓鎳催化非活化烯烴的不對稱碳-碳偶聯(lián)反應(yīng)首先，作者采用4-萘基-1-丁烯與苯基三氟甲烷磺酸酯（PhOTf）作為模型底物，進(jìn)行相關(guān)反應(yīng)條件的優(yōu)化篩選(表1)。進(jìn)而確定最佳的反應(yīng)條件為：采用Ni(cod)2作為催化劑，L4/HCl作為手性配體，iPrONa作為氫源，在環(huán)己烷溶劑中室溫反應(yīng)溫度16h，最終以86%收率、95%ee值獲得產(chǎn)物。表1.反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來源：NatureCatalysis）在上述的最佳反應(yīng)條件下，作者分別對一系列烯烴底物以及親電試劑的應(yīng)用范圍進(jìn)行深入研究，實現(xiàn)了非活化烯烴底物的不對稱氫官能團(tuán)化（圖2）及不對稱雙官能團(tuán)化反應(yīng)（圖3）。圖2.烯烴氫官能團(tuán)化底物范圍圖3.烯烴雙官能團(tuán)化底物范圍之后，作者通過如下的一系列研究進(jìn)一步表明，這一非活化烯烴的不對稱交叉偶聯(lián)策略具有潛在的合成應(yīng)用價值(圖4)。圖4.反應(yīng)實用性及應(yīng)用考察接下來，作者對上述不對稱偶聯(lián)過程的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行研究，提出如下合理的反應(yīng)機(jī)理（圖5)。圖5.反應(yīng)機(jī)理研究總結(jié)成功實現(xiàn)了非活化烯烴的不對稱碳官能團(tuán)化反應(yīng)，包括氫碳化反應(yīng)與雙碳化反應(yīng)，反應(yīng)具有優(yōu)秀的區(qū)域選擇性及立體選擇性（>140例子，高達(dá)>99%ee，>98:2rr）。反應(yīng)經(jīng)歷了不對稱碳鎳化和親核試劑捕獲的串聯(lián)過程，大位阻C2對稱的手性卡賓的使用是高活性、區(qū)域和對映選擇性成功控制的關(guān)鍵所在。該反應(yīng)無需導(dǎo)向基參與、條件溫和、具有良好的官能團(tuán)和雜環(huán)兼容性。該策略突破了非活化烯烴不對稱碳-碳偶聯(lián)轉(zhuǎn)化這一化學(xué)難題，為量大易得的非活化烯烴到sp3雜化碳立體中心