輕松駕馭1.3-偶極子-銠催化硝酮的不對稱還原

正文手性羥胺廣泛存在于多種藥物和天然產(chǎn)物中，也可以作為一些功能分子的合成中間體。盡管手性羥胺具有重要意義，但缺乏有效的合成方法，導(dǎo)致人們對這些化合物的進(jìn)一步認(rèn)識和應(yīng)用受限。不對稱氫化是構(gòu)建分子手性的最有力的方法之一，特別是不飽和C=C、C=N和C=O雙鍵的不對稱氫化。作為一種常見的1,3-偶極子，硝酮的不對稱氫化反應(yīng)與發(fā)展十分成熟的極性不飽和化合物的不對稱氫化反應(yīng)本質(zhì)的不同（Fig.1）。早在1994年和2000年便由日本科學(xué)家Murahashi分別使用Ru催化劑和硅烷作為還原劑，以及使用Ir催化劑在氫氣條件下還原硝酮得到手性羥胺，但其對映選擇性尚有很大的提高空間。硝酮還原中存在的問題如(1)硝酮獨(dú)特的1,3-偶極結(jié)構(gòu)(2)硝酮的互變異構(gòu)和E/Z異構(gòu)化；(3)硝酮N-O鍵容易裂解；(4)C=N雙鍵上4個取代基位阻大。使得硝酮的不對稱還原長達(dá)二十多年沒有明顯進(jìn)展。Fig.1.

Backgroundofasymmetrichydrogenationofnitrones為了解決這一問題，經(jīng)過對底物結(jié)構(gòu)的仔細(xì)分析，并基于多年來在不對稱氫化領(lǐng)域的經(jīng)驗，作者猜測，使用具有更開闊的活性位點(diǎn)的雙功能催化劑，能有效適應(yīng)硝酮的特殊的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而開發(fā)了一個對硝酮化合物高效的不對稱還原反應(yīng)，可得到高達(dá)99%的產(chǎn)率和>99%ee的手性羥胺，DFT計算表明其中涉及七元環(huán)狀過渡態(tài)，與常見的酮的不對稱氫化中的六元環(huán)狀過渡態(tài)具有異曲同工之妙。在研究的初始階段，作者以(E)-1a為模型底物，以HCO2H/NEt3共沸混合物為氫供體，探索硝酮的不對稱轉(zhuǎn)移氫化的最佳條件。催化劑Cat1f表現(xiàn)出令人滿意的活性和對映選擇性，達(dá)到了>99%的轉(zhuǎn)化率和90%ee。盡管取得了令人鼓舞的結(jié)果，但通過系統(tǒng)探索溶劑和氫供體并不能進(jìn)一步提高對映選擇性。使用純甲酸作為氫供體，對映選擇性降低至70%ee。為了進(jìn)一步提高對映選擇性，作者嘗試在非酸性條件下還原硝酮。Fig.2.[a]

Reactionconditions:allreactionswereperformedwith(E)-1a

(0.1mmol),HCO2H/NEt3

azeotropicmixture(20μL),andcatalyst(0.01MinDCM,50μL)in0.5mLofsolventat25°Cfor12h.Conversionsweredeterminedby1HNMRspectroscopy.Enantiomericexcesses(ee)weredeterminedbyHPLCanalysisusingachiralstationaryphase.[b]HCO2Hwasusedashydrogensource.作者繼續(xù)使用(E)-1a作為模板底物，嘗試對不對稱氫化反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化（Table1）。當(dāng)使用Cat2i

(0.5mol%)，NEt3（10mol%）溶解在甲苯(0.5mL)中H2（50bar）常溫反應(yīng)22h，可以以99%的轉(zhuǎn)化率和97%的ee值獲得目標(biāo)產(chǎn)物（entry11）。弱配位的抗衡陰離子對氫氣的活化至關(guān)重要。Fig.3.

Reactionconditions:allreactionswereperformedwith(E)-1a

(0.1mmol),10mol%NEt3,and0.5mol%catalystin0.5mLofsolventat25°Cunder50barofH2

for22h.ThecatalystwaspreparedinDCM(50μLforeachreactionvial,seesupportinginformation).Conversions(conv.)weredeterminedby1HNMRspectroscopy.enantiomericexcesses(ee)weredeterminedbyHPLCanalysisusingachiralstationaryphase.在建立了最佳反應(yīng)條件后，作者繼續(xù)研究了硝酮的不對稱氫化反應(yīng)的底物范圍（Scheme2），結(jié)果如Fig.3所示。在優(yōu)化條件下，大部分底物如鹵素、烷氧基、烷基、雜環(huán)（2a-2r）均能順利地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的手性羥胺，產(chǎn)率高，對映選擇性良好

。雙環(huán)底物的反應(yīng)結(jié)果顯示，環(huán)的大小對對映選擇性影響顯著（2s-2u,產(chǎn)率98-99%，77-99%ee）。C=N雙鍵上的烷基取代基的變化沒有顯著改變反應(yīng)活性。但在N-芳基取代硝酮(E)-1y的不對稱氫化中僅得到了中等的對映選擇性（2y，70%產(chǎn)率，60%ee）。剛性的四氫異喹啉衍生的環(huán)內(nèi)硝酮(E)-1z具有較低的活性和對映選擇性（2z，12%產(chǎn)率，40%ee），作者猜測可能是由于底物的剛性結(jié)構(gòu)使得C=N雙鍵更難扭曲從而適應(yīng)過渡態(tài)的取向。而對于由芐基丙酮衍生的E/Z混合物（E/Z

=1.2:1）硝酮1aa，幾乎獲得了消旋的產(chǎn)物2aa。環(huán)戊酮和環(huán)己酮衍生的硝酮則因為相應(yīng)的還原產(chǎn)物羥胺的不穩(wěn)定，僅以中等產(chǎn)率得到產(chǎn)物2ab和2ac。Scheme2.

SubstrateScope.Reactionconditions:unlessotherwisenoted,allreactionswereperformedwithpure(E)-1

(0.2mmol),10mol%NEt3,and0.5mol%catalystin1.0mLofsolventat25°Cunder50barofH2

for22h.ThecatalystwaspreparedinDCM(0.1mLforeachreactionvial,seesupportinginformation).Isolatedyields.Enantiomericexcesses(ee)weredeterminedbyHPLCanalysisusingachiralstationaryphase.

[a]

THF,80bar,48h.

[b]

50°C,80bar,24h.

[c]

THF,50°C,80bar,48h.

[d]

12h.

[e]

Theyieldwasdeterminedafter

O-benzoylationwithNEt3

(1.1eq)andBzCl(1.1eq)inDCM(0.2M)for4h.接下來，作者探索了此轉(zhuǎn)化的合成應(yīng)用（Scheme3）?？思壱?guī)模轉(zhuǎn)化以及后續(xù)的衍生化反應(yīng)證明了這一反應(yīng)具有潛在的應(yīng)用價值。Scheme3.

Gram-scaleexperimentsandsyntheticapplications.最后，為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實驗（Scheme4)。首先，原位加入10mol%NaBArF，可得到20%轉(zhuǎn)化率和92%ee。而加入1.0當(dāng)量的Bu4NCl后，轉(zhuǎn)化率顯著降低到<5%，表明共價性的Rh-Cl鍵抑制了氫氣的活化（Scheme4a)。值得注意的是，在反應(yīng)體系中加入CF3CH2OH反應(yīng)幾乎完全抑制，這可能是因為CF3CH2OH會嚴(yán)重破壞反應(yīng)過渡態(tài)中必要的氫鍵作用。之后的氘代實驗證明了手性碳所連接的氫來自于氫氣（Scheme4b)而非其他物種。在不同酸堿性添加劑的作用下，底物的E/Z異構(gòu)化行為也一定程度上解釋了酸性條件下的轉(zhuǎn)移氫化的對映選擇性難以提高的現(xiàn)象（Scheme4c)。Scheme4.

Mechanisticstudies之后的DFT理論計算證明了正如預(yù)期的那樣，反應(yīng)經(jīng)過七元環(huán)狀過渡態(tài)。底物的取向由催化劑的NH與1a的氧原子之間的氫鍵控制。首先計算了(E)-1a還原的過渡態(tài)，過渡態(tài)TS1的能量比過渡態(tài)TS2的能量高出2.60kcal/mol，對應(yīng)98%ee，這與實驗值97%ee的結(jié)果一致。之后的對于(Z)-1a的不對稱氫化的計算證明了底物的構(gòu)型極大地影響對映選擇性（Fig.3）。Fig.3

Calculatedtransitionstatesforthereductionof(E)-1a

and(Z)-1a.The