鹽酸帕羅西汀片規(guī)范指引

T/ZZB0969—2019

鹽酸帕羅西汀片

1范圍

本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了鹽酸帕羅西汀片的基本要求、技術(shù)要求、檢測方法、檢驗(yàn)規(guī)則、說明書、標(biāo)簽、包裝、

運(yùn)輸和貯存以及質(zhì)量承諾等。

本標(biāo)準(zhǔn)適用于鹽酸帕羅西汀（半水）原料藥經(jīng)濕法制粒、混合、壓片、包衣等工序制得的鹽酸帕羅

西汀片。

化學(xué)名稱：(-)-(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-3-[[3,4-(亞甲二氧基)苯氧基]甲基]哌啶鹽酸鹽半水化合

物

分子式：C19H20FNO3·HCl·1H2O

2

分子量：374.84

結(jié)構(gòu)式：

O

1

OHClHO

ONH22

F

CAS號(hào)：61869-08-7

2規(guī)范性引用文件

下列文件對(duì)于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。

凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

GB/T603—2002化學(xué)試劑

中華人民共和國藥典：第二部[M].中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

中華人民共和國藥典：第四部[M].中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令79號(hào)）

藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（局令24號(hào)）

UnitedStatesPharmacopoeia美國藥典USP41-NF36

日本藥典JP17

歐洲藥典EP95

3基本要求

3.1設(shè)計(jì)與研發(fā)

1

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在研發(fā)階段應(yīng)結(jié)合質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的國際先進(jìn)理念和要求，生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)應(yīng)具備較高的可重

現(xiàn)性，產(chǎn)品應(yīng)與原研制劑BE等效，產(chǎn)品設(shè)計(jì)為刻痕片，片面兩側(cè)均有設(shè)計(jì)刻字。

3.2原料

采用的原料藥應(yīng)同時(shí)符合現(xiàn)行中國藥典和美國藥典標(biāo)準(zhǔn)。

3.3工藝與設(shè)備

3.3.1應(yīng)采用濕法制粒工藝，經(jīng)制粒、混合、壓片、包衣和包裝后，得到最終成品。

3.3.2應(yīng)具備濕法制粒系統(tǒng)、混合系統(tǒng)、高速壓片機(jī)、高效包衣機(jī)、包裝線等生產(chǎn)設(shè)備。

3.3.3生產(chǎn)車間的GMP生產(chǎn)環(huán)境控制，應(yīng)通過中國和歐美官方認(rèn)證。生產(chǎn)設(shè)備均應(yīng)定期維護(hù)、校驗(yàn)以

及再確認(rèn)。

3.3.4生產(chǎn)過程使用的設(shè)備應(yīng)無毒、耐腐蝕，與成品直接接觸的設(shè)備應(yīng)采用316L型不銹鋼等材質(zhì)。

3.3.5工藝參數(shù)應(yīng)在線監(jiān)控，配備的壓片機(jī)應(yīng)具備踢廢功能，同時(shí)應(yīng)配置篩片機(jī)和金屬檢測儀。

3.4檢測能力

3.4.1應(yīng)具備表1中檢測項(xiàng)目的成品檢測能力。

3.4.2應(yīng)具備性狀、鑒別、水分、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量、微生物限度等原料藥檢測能

力。

3.4.3應(yīng)配備紅外光譜儀、高效液相色譜儀、溶出儀等精密檢測儀器，儀器的校驗(yàn)均應(yīng)符合現(xiàn)行中國

藥典和美國藥典標(biāo)準(zhǔn)。紅外光譜儀、高效液相色譜儀應(yīng)配套審計(jì)追蹤功能的軟件系統(tǒng)。

4技術(shù)要求

4.1技術(shù)指標(biāo)

應(yīng)符合表1的技術(shù)指標(biāo)要求。

表1技術(shù)指標(biāo)

項(xiàng)目名稱指標(biāo)

性狀本品應(yīng)為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液中的帕羅西汀主峰的保留

HPLC鑒別（手性鑒別）

鑒別時(shí)間一致。

紅外本品紅外吸收?qǐng)D譜應(yīng)與鹽酸帕羅西汀對(duì)照品的紅外圖譜一致。

帕羅西汀-乳糖的加合雜質(zhì)≤0.2%

有關(guān)

其他單個(gè)雜質(zhì)≤0.1%

物質(zhì)

總雜質(zhì)≤0.5%

含量均勻度應(yīng)符合中國藥典2015年版四部通則0941要求。

溶出度≥80%

含量（以C19H20FNO3計(jì)）95.0%～105.0%。

2

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5檢測方法

5.1一般規(guī)定

本標(biāo)準(zhǔn)中所用的試劑除另有規(guī)定外，應(yīng)為分析純，按照GB/T603-2002化學(xué)試劑和中國藥典2015年版

制備。

本標(biāo)準(zhǔn)所用的對(duì)照品除另有規(guī)定外，標(biāo)準(zhǔn)品的純度均應(yīng)≥95.0%。

5.2性狀

目測，并去除包衣檢查。

5.3鑒別

5.3.1HPLC鑒別（手性鑒別）

5.3.1.1試劑和材料

需使用以下試劑和材料：

a)純化水（超純水）；

b)正己烷（色譜純）；

c)無水乙醇；

d)三氟乙酸（色譜純）；

e)鹽酸帕羅西汀對(duì)照品；

f)反式帕羅西汀對(duì)照品。

5.3.1.2儀器設(shè)備

高效液相色譜儀配備紫外檢測器。

5.3.1.3色譜條件

應(yīng)滿足以下條件：

a)色譜柱：表面涂敷有直鏈淀粉—三(3,5－二甲苯基氨基甲酸酯)的硅膠為填充劑；

b)流動(dòng)相：正己烷-無水乙醇-水-三氟乙酸（900：100：2：2）；

c)流速：1.0ml/min；

d)檢測波長：295nm；

e)柱溫：30℃；

f)進(jìn)樣量：5μl。

5.3.1.4測試步驟

取本品細(xì)粉適量（約相當(dāng)于帕羅西汀125mg），加溶劑（正己烷：無水乙醇=1:1）溶解并定量稀釋

制成每1ml中約含帕羅西汀100μg溶液，作為供試品溶液；取鹽酸帕羅西汀對(duì)照品和反式帕羅西汀對(duì)照

品各適量，加溶劑溶解并定量稀釋制成每1ml中約含鹽酸帕羅西汀和反式帕羅西汀均為100μg的溶液，

作為對(duì)照品溶液。照高效液相色譜法（中國藥典2015年版四部通則0512）試驗(yàn)，精密量取5μl供試品溶

液和對(duì)照品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。對(duì)照品溶液中反式帕羅西汀與帕羅西汀色譜峰的分離

度不得小于2.0。

5.3.2紅外鑒別

3

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5.3.2.1試劑和材料

需使用使用以下試劑和材料：

a)純化水（超純水）；

b)鹽酸；

c)氨水；

d)乙醚；

e)鹽酸帕羅西汀對(duì)照品。

5.3.2.2儀器設(shè)備

紅外分光光度計(jì)。

5.3.2.3測試步驟

取本品細(xì)粉適量（約相當(dāng)于帕羅西汀90mg），于適宜的容器中，加入0.1mol/L鹽酸100ml，攪拌1

小時(shí)，轉(zhuǎn)至分液漏斗，加氨水1.5ml，再加乙醚100ml，振搖，取有機(jī)層，離心，取澄清液，加水1滴和

鹽酸0.5ml，攪拌，吹干，在90℃下干燥1小時(shí)，作為供試品。按紅外分光光度法（中國藥典2015年版

四部通則0402）測定。

5.4有關(guān)物質(zhì)

5.4.1試劑和材料

需使用以下試劑和材料：

a)純化水（超純水）；

b)三氟乙酸（色譜純）；

c)四氫呋喃（色譜純）；

d)乙腈（色譜純）；

e)甲醇（色譜純）；

f)鹽酸；

g)鹽酸帕羅西汀；

h)N-甲基帕羅西汀對(duì)照品。

5.4.2儀器設(shè)備

高效液相色譜儀配備紫外檢測器。

5.4.3色譜條件

應(yīng)滿足以下條件：

a)色譜柱：用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；

b)流動(dòng)相：0.7%三氟乙酸-乙腈-四氫呋喃（72:13:15）；

c)流速：1.0ml/min；

d)檢測波長：293nm；

e)柱溫：30℃；

f)進(jìn)樣量：20μl。

5.4.4測試步驟

4

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取含量測定項(xiàng)下供試品儲(chǔ)備液，過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；取鹽酸帕羅西汀對(duì)照品和N-甲基

帕羅西汀對(duì)照品各適量，加0.01mol/L鹽酸：甲醇（40：60）溶解并稀釋制成每1ml中約含N-甲基帕羅

西汀和帕羅西汀分別為1.2μg和640μg的溶液，作為分離度溶液；取鹽酸帕羅西汀對(duì)照品適量，用0.01

mol/L鹽酸：甲醇（40：60）溶解并稀釋制成每1ml中約含帕羅西汀6.0μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。

照高效液相色譜法（中國藥典2015年版四部通則0512）試驗(yàn)，分別精密量取20μl供試品溶液，分

離度溶液和對(duì)照品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。分離度溶液色譜中帕羅西汀與N-甲基帕羅西汀

對(duì)照品的分離度應(yīng)不得小于1.0。供試品溶液色譜中如有雜質(zhì)峰，帕羅西汀-乳糖的加合雜質(zhì)（相對(duì)保留

時(shí)間約為0.61）的峰面積不得大于對(duì)照品溶液主峰面積的0.4倍（0.2%），其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大

于對(duì)照品溶液主峰面積的0.2倍（0.1%），雜質(zhì)峰面積總和不得大于對(duì)照品溶液主峰面積的1倍（0.5%）。

供試品溶液中任何小于0.05%的雜質(zhì)均忽略不計(jì)。

5.5含量均勻度

5.5.1試劑和材料

需使用以下試劑和材料：

a)純化水（超純水）；

b)三氟乙酸（色譜純）；

c)四氫呋喃（色譜純）；

d)乙腈（色譜純）；

e)甲醇（色譜純）；

f)鹽酸；

g)鹽酸帕羅西汀對(duì)照品。

5.5.2儀器設(shè)備

高效液相色譜儀配備紫外檢測器。

5.5.3色譜條件

應(yīng)滿足以下條件：

a)色譜柱：用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；

b)流動(dòng)相：0.7%三氟乙酸-乙腈-四氫呋喃（72:13:15）；

c)流速：1.0ml/min；

d)檢測波長：293nm；

e)柱溫：30℃；

f)進(jìn)樣量：20μl。

5.5.4測試步驟

取本品1片，置50ml量瓶中，加0.01mol/L鹽酸適量，使崩解，加0.01mol/L鹽酸：甲醇（40：60）

使溶解并稀釋至刻度，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加0.01mol/L鹽酸：甲醇（40：60）稀釋至刻度，

取續(xù)濾液作為供試品溶液。照高效液相色譜法（中國藥典2015年版四部通則0512）試驗(yàn)，精密量取20μl

供試品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。依法測定計(jì)算含量，應(yīng)符合規(guī)定（中國藥典2015年版四部

通則0941）。

5.6溶出度

5

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5.6.1試劑和材料

需使用以下試劑和材料：

a)純化水（超純水）；

b)鹽酸；

c)氯化鈉；

d)氫氧化鈉；

e)三氟乙酸（色譜純）；

f)甲醇（色譜純）；

g)鹽酸帕羅西汀對(duì)照品。

5.6.2儀器設(shè)備

需使用一下儀器設(shè)備：

a)高效液相色譜儀配備紫外檢測器；

b)溶出儀。

5.6.3色譜條件

應(yīng)滿足以下條件：

a)色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；

b)流動(dòng)相：緩沖液（0.3%三氟乙酸溶液用1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至2.0）-甲醇（48:52）；

c)柱溫：35℃；

d)流速：1.0ml/min；

e)檢測波長：293nm；

f)進(jìn)樣量：30μl。

5.6.4測試步驟

取本品，照溶出度與釋放度測定法（中國藥典2015年版四部通則0931第二法），以不含酶的模擬胃

液(取氯化鈉2g，加水1000ml使溶解，再加入鹽酸7ml，搖勻，即得)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分

鐘60轉(zhuǎn)，依法操作。經(jīng)60分鐘時(shí)，取溶液5ml作為供試品溶液。照高效液相色譜法（中國藥典2015年版

四部通則0512）試驗(yàn)，精密量取供試品溶液和含量測定項(xiàng)下的對(duì)照品溶液各30μl，分別注入液相色譜

儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量。

5.7含量測定

5.7.1試劑和材料

需使用以下試劑和材料：

a)純化水（超純水）；

b)三氟乙酸（色譜純）；

c)四氫呋喃（色譜純）；

d)乙腈（色譜純）；

e)甲醇（色譜純）；

f)鹽酸；

g)鹽酸帕羅西汀對(duì)照品。

6

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5.7.2儀器設(shè)備

高效液相色譜儀配備紫外檢測器。

5.7.3色譜條件

應(yīng)滿足以下條件：

a)色譜柱：用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；

b)流動(dòng)相：0.7%三氟乙酸-乙腈-四氫呋喃（72:13:15）；

c)流速：1.0ml/min；

d)檢測波長：293nm；

e)柱溫：30℃；

f)進(jìn)樣量：20μl。

5.7.4測試步驟

取本品適量，加0.01mol/L鹽酸：甲醇（40：60）稀釋制成每1ml中約含帕羅西汀1.2mg的溶液，

作為供試品儲(chǔ)備液；精密量取供試品儲(chǔ)備液7.0ml，置100ml量瓶中，加0.01mol/L鹽酸：甲醇（40：

60）稀釋至刻度，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取鹽酸帕羅西汀對(duì)照品適量，加0.01mol/L鹽酸：甲醇

（40：60）溶解并稀釋制成每1ml中約含帕羅西汀80μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照高效液相色譜法

（中國藥典2015年版四部通則0512）測定，精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20μl，分別注入液相

色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。對(duì)照品溶液色譜圖中帕羅西汀的拖尾因子不得大

于2.0，理論板數(shù)按帕羅西汀計(jì)算應(yīng)不低于750。

6檢驗(yàn)規(guī)則

6.1批

按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的規(guī)定，在成型前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合所得

均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

6.2取樣

按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求取樣，不少于3倍全檢量（240片）。如在包裝后

取樣，針對(duì)每個(gè)包裝規(guī)格的取樣量具體如下：

a)20片/瓶：不少于12瓶；

b)30片/瓶：不少于8瓶：

c)10片/板×1板/盒：不少于24盒；

d)7片/板×2板/盒：不少于18盒；

e)10片/板×2板/盒：不少于12盒。

6.3出廠檢