從實(shí)驗(yàn)室到臨床：KRAS G12C藥物的荊棘之路與璀璨成果

從實(shí)驗(yàn)室到臨床：KRASG12C藥物的荊棘之路與璀璨成果新藥概述KRAS堪稱“鉆石靶點(diǎn)”。早在40年前科研人員就將其列為首批原癌基因進(jìn)行研究，然而，KRAS一直被認(rèn)為是“不可成藥靶點(diǎn)”，直到2013年Ostrem等人發(fā)現(xiàn)了KRASG12C選擇性抑制劑，才加速了KRAS靶向藥的研發(fā)進(jìn)程。目前FDA加速批準(zhǔn)了兩款KRASG12C抑制劑用于NSCLC治療，尚未完全獲批。此外，還有多種抑制劑進(jìn)入臨床階段，其中包括我國研發(fā)的Garsorasib（D-1553），治療NSCLC患者的疾病控制率達(dá)到89%，并已被NMPA納入優(yōu)先審批程序。KRASG12C研究熱點(diǎn)KRAS蛋白通過與GTP和GDP的結(jié)合調(diào)控自身活性。生理狀態(tài)下，GEF協(xié)助GTP取代GDP結(jié)合并活化KRAS，活化的KRAS進(jìn)一步激活下游信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、存活、凋亡等。當(dāng)KRAS-GTP與GAPase結(jié)合后，將GTP水解為GDP，KRAS蛋白失活。KRAS基因發(fā)生突變，蛋白構(gòu)象隨之改變，導(dǎo)致KRAS蛋白持續(xù)處于活化狀態(tài)，激活下游信號(hào)通路，造成細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂，造成細(xì)胞不可控制的增殖生長，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。KRAS基因突變發(fā)生在多種實(shí)體瘤中，以胰腺癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌最為常見，分別占比67.61%、35.77%、20.42%。KRAS以單堿基錯(cuò)義突變?yōu)橹鳎?8%的突變發(fā)生在密碼子G12、G13或Q61上。KRASG12包括G12A、G12C、G12D、G12V、G12V等多種亞型。不同癌癥類型的KRAS突變譜存在顯著差異。從不可成藥靶點(diǎn)到可成藥靶點(diǎn)KRAS高基因突變率使其成為腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。KRAS由188個(gè)氨基酸組成，位于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)膜側(cè)，活性處于動(dòng)態(tài)變化中。KRAS突變體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、復(fù)雜的信號(hào)通路及腫瘤耐藥性，使得近40年的研究難以獲得有效的化合物，一度被認(rèn)為是“不可成藥靶點(diǎn)”。在腫瘤細(xì)胞中，KRAS處于活化狀態(tài)，蛋白表面的Switch-I口袋（S-IP）和Switch-II口袋（S-IIP）處于“關(guān)閉”狀態(tài)，抑制劑難以與之結(jié)合。細(xì)胞中高濃度的GTP還會(huì)導(dǎo)致競爭性抑制劑難以發(fā)揮作用。KRAS蛋白表面光滑，除GTP結(jié)合位點(diǎn)外，難尋找到與抑制劑有效結(jié)合的位點(diǎn)。隨著對(duì)KRAS突變體結(jié)構(gòu)研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)KRASG12C引入的半胱氨酸易形成共價(jià)鍵。2013年Ostrem等人首先發(fā)現(xiàn)KRASG12C選擇性抑制劑能夠與突變體的半胱氨酸結(jié)合，鎖定KRAS在失活狀態(tài)，進(jìn)而抑制腫瘤生長。這一發(fā)現(xiàn)加速了KRAS靶向藥物研發(fā)進(jìn)程，為打破KRAS無靶向藥僵局奠定基礎(chǔ)。10年：2款KRAS抑制劑上市直到2021年和2022年，Sotorasib（商品名：Lumakras，索托拉西布）和Adagrasib先后被FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療KRASG12C突變的非小細(xì)胞肺癌。兩者可選擇性的與突變蛋白進(jìn)行不可逆結(jié)合，使其保持在非活性狀態(tài)。在治療NSCLC的療效上，Sotorasib和Adagrasib表現(xiàn)相當(dāng)。中位生存期（mOS）分別為12.5個(gè)月和12.6個(gè)月。兩者均能有效抑制腫瘤生長，但Sotorasib副作用小。然而，在腦轉(zhuǎn)移患者中，Adagrasib的療效更佳（33%對(duì)13%）。藥代動(dòng)力學(xué)上兩者差別較大。Sotorasib每日一次（960mg），半衰期為5.5小時(shí)。Adagrasib每日兩次（600mg），24小時(shí)血藥濃度處于穩(wěn)態(tài)。Sotorasib折戟FDA，未能完全獲批，需補(bǔ)充進(jìn)行CodeBreak300試驗(yàn)。CodeBreaK200是其全球隨機(jī)對(duì)照III期臨床試驗(yàn)，與標(biāo)準(zhǔn)Docetaxel治療相比，Sotorasib在PFS方面顯著改善（中位數(shù)5.6對(duì)4.5個(gè)月），12個(gè)月PFS率為24.8%（對(duì)照組10.1%）。Sotorasib耐受性和安全性良好。但腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）大多數(shù)成員認(rèn)為無進(jìn)展生存期（PFS）結(jié)果無法被可靠地解釋，拒絕了Sotorasib的完全上市批準(zhǔn)。Adagrasib同樣公布KRYSTAL-12臨床Ⅲ期結(jié)果，無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）顯著改善。KRYSTAL-12共有301例患者隨機(jī)分配至Adagrasib組，152例患者隨機(jī)分配至Docetaxel組。截止到2023年12月31日，中位隨訪時(shí)間為9.4個(gè)月，Adagrasib組PFS顯著改善（中位數(shù)5.49對(duì)3.84個(gè)月），BICR評(píng)估的ORR也顯著提高（31.9%對(duì)9.2%），達(dá)到試驗(yàn)主要終點(diǎn)。原研藥Garsorasib奮起直追在KRASG12C賽道，我國原研藥同樣表現(xiàn)出色。益方生物研發(fā)的Garsorasib

II期臨床試驗(yàn)結(jié)果于2024年6月11日發(fā)表在《柳葉刀-呼吸病學(xué)》（TheLancetRespiratoryMedicine），這是國產(chǎn)KRASG12C抑制劑首次登上柳葉刀旗下刊物。研究結(jié)果顯示，在既往接受過治療且攜帶KRASG12C突變的NSCLC患者中，客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為89%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為12.8個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為7.6個(gè)月。從II期數(shù)據(jù)來看，Garsorasib與已上市進(jìn)口藥物不分伯仲。目前該產(chǎn)品上市申請已獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，并納入優(yōu)先評(píng)審。義翹神州KRAS相關(guān)產(chǎn)品（部分）貨號(hào)位點(diǎn)應(yīng)用

活性\o"/recombinant-proteins/human-kras-r06-32bh?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"R06-32BHG12DWB,EnzymeAssayActive\o"/recombinant-proteins/human-kras-r06-32ch?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"R06-32CHG12VWB,EnzymeAssayActive\o"/recombinant-proteins/human-kras-r06-32dh?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"R06-32DHG12CWB,EnzymeAssayActive\o"/recombinant-proteins/human-kras-r06-32dth?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"R06-32DTHG12CWBActive\o"/recombinant-proteins/human-kras-r06-32du?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"R06-32DUG12CWBActive\o"/recombinant-proteins/human-kras-r06b-321bh?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"R06B-321BHG12DWBActive\o"/recombinant-proteins/human-kras-r06b-32bh?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"R06B-32BHG12DWBActive\o"/recombinant-proteins/human-kras-r106-310h?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"R106-310H_WB,EnzymeAssayActive\o"/recombinant-proteins/human-kras-r106-310hb?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"R106-310HB_EnzymeAssayActive\o"/recombinant-proteins/human-kras-r106b-311h?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"R106B-311H_WB,EnzymeAssayActive\o"/recombinant-proteins/human-kras-r106b-31h?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"R106B-31H_WB,EnzymeAssayActive\o"/recombinant-proteins/human-kras-12259-h07e?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"12259-H07EQ61H_Active\o"/recombinant-proteins/human-kras-12259-h07e1?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"12259-H07E1G12D&Q61H_Active\o"/recombinant-proteins/human-kras-12259-h07e2?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"12259-H07E2G12C,Q61H_Active\o"/recombinant-proteins/human-kras-12259-h07e4?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"12259-H07E461Q_Active\o"/recombinant-proteins/human-kras-12259-h07e5?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"12259-H07E5G12C,61Q_Active\o"/recombinant-proteins/human-kras-12259-h07e6?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"12259-H07E6G12D,61Q_Active\o"/recombinant-proteins/human-kras-12259-h56e-b?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0621"12259-H56E-BG12D_Active

【參考文獻(xiàn)】1,TianH,YangZ,HeJ.

Adagrasib:AlandmarkintheKRASG12C-mutated

NSCLC.MedComm.2022.

/10.1002/mco2.1902,Bontoux,C.

etal

DailyPractice

AssessmentofKRASStatusin

NSCLCPatients:ANewChallenge

fortheThoracicPathologistIsRight

aroundtheCorner.Cancers2022./10.3390/cancers140716283,Parikh,et

al.

DruggingKRAS:currentperspectivesandstate-of-artreview.JournalofHematology&Oncology,2022./10.1186/s13045-022-01375-44,Marco,et

al.

ExpandingtheReachofPrecisionOncologybyDruggingAllKRASMutants.CancerDiscov,2022.doi:10.1158/2159-8290.CD-21-13315,Pereira,F.

etal.KRASasaModulatorofthe

InflammatoryTumor

Microenvironment:Therapeutic

Implications.Cells2022.

/10.3390/cells110303986,Ostrem,etal.K-Ras(G12C)inhibitorsallostericallycontrolGTPaffinityandeffectorinteractions.Nature,2013.doi:10.1038/nature127967,Federico,etal.ResistancetoKRASG12CInhibitioninNon-smallCellLungCancer.CurrentOn