β內酰胺類抗生素課件

β-內酰胺類抗生素β-LactamAntibiotics1β-內酰胺類抗生素（β-lactams）系指化學結構中具有β-內酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β-內酰胺類等其他非典型β-內酰胺類抗生素。此類抗生素具有殺菌活性強、毒性低、適應癥廣及臨床療效好的優(yōu)點。本類藥化學結構，特別是側鏈的改變形成了許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學特性的抗生素。一、β-內酰胺類抗生素的概述2臨床上最常用的抗菌藥物包括：1、青霉素類抗生素2、頭孢菌素類抗生素3、非典型的β-內酰胺類抗生素化學結構均含有β-內酰胺環(huán)，抗菌機制、耐藥機制基本相同。一、β-內酰胺類抗生素的概述3青霉素類：6-氨基青霉烷酸頭孢類：7-氨基頭孢烯酸1、基本結構β-內酰胺環(huán)β-內酰胺環(huán)，為抗菌活性之關鍵。4青霉素類窄譜青霉素類：青霉素G和青霉素V耐酶青霉素類：甲氧西林廣譜青霉素類：阿莫西林抗綠膿桿菌廣譜青霉素類：羧芐西林抗革蘭氏陰性菌青霉素類：美西林2.分類5頭孢菌素類第一代頭孢菌素類：頭孢氨芐第二代頭孢菌素類：頭孢克洛第三代頭孢菌素類：頭孢克肟第四代頭孢菌素類：頭孢匹羅2.分類6其他β-內酰胺類碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)β-內酰胺類2.分類7抑制細菌細胞壁肽聚糖的合成→殺菌作用靶點：青霉素結合蛋白（PBPs）PBPs：細菌細胞壁合成過程中不可缺少的酶。與細菌形態(tài)和功能相關，維持細菌生命必需。其中，最重要的一種是轉肽酶。激活細菌自溶酶→細菌自溶

3.抗菌作用機制8細菌細胞壁位于細胞質膜之外，為人體細胞所不具有。細菌的細胞結構9粘肽交叉聯(lián)結粘肽(二糖十肽)細胞壁轉肽酶β-內酰胺環(huán)+PBPS自溶酶活化

抑制×水分內滲菌體膨脹、變形缺損細菌裂解、死亡10給藥前給藥后PG對葡萄球菌的殺菌作用11抗菌特點：1.對 G＋作用強，對G－作用弱2.對繁殖期細菌作用強，對靜止期細菌作用弱3.對人和哺乳動物細胞無影響人體細胞沒有細胞壁，不受β-內酰胺類抗菌藥的影響，故對人體幾無毒性12細菌對β-內酰胺類抗生素的耐藥性在臨床上非常普遍：1942年青霉素G開始臨床使用，1947年就有耐藥性的報道了；目前報道100%以上的致病性大腸桿菌對氨芐青霉素耐藥。耐藥機制13①產生水解酶----β-內酰胺酶窄譜酶：僅能水解青霉素或頭孢菌素廣譜酶：水解青霉素和頭孢菌素

——G-菌產生的β-內酰胺酶超廣譜酶：水解第三代頭孢菌素和單環(huán)β-內酰胺類

——克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌屬產生

細菌耐藥機制14②牽制機制大量β-內酰胺酶與廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素迅速牢固結合后，使藥物停留于G-菌胞膜外間隙，不能到達靶點發(fā)揮抗菌作用當存在兩種或兩種以上細菌時，其中一種耐藥菌有“牽制機制”，同時也使另一種細菌(可能是敏感菌)受到保護——另一種表現(xiàn)形式的“牽制”

15③PBPs組成和功能發(fā)生變化耐藥菌株降低PBPs與β-內酰胺類親和力耐藥菌株增加PBPs合成耐藥菌株產生新的PBPs16④胞壁外膜通透性改變大腸桿菌突變，使胞膜通道蛋白丟失，通透性減小銅綠假單胞菌胞壁外膜缺少非特異性孔道蛋白——對β-內酰胺類天然耐藥17細胞壁外膜糖肽細胞膜膜間隙18⑤自溶酶減少

細菌對青霉素類抗生素的耐受性

——青霉素類抗生素對某些金黃色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而殺菌作用較差原因：細菌缺少自溶酶19二、天然青霉素（PG）青霉素G（penicillinG），是5種青霉素（X，F(xiàn)，G，K，雙H）之一為一有機酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。干燥粉末溶于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，故應臨用現(xiàn)配。

本藥劑量用國際單位U表示，其他青霉素均以mg為劑量單位。20青霉素發(fā)現(xiàn)者、英國科學家弗萊明霍華德·弗羅里與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎

21（一）青霉素G（PenicillinG）

第一個用于臨床的抗生素結構：側鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質：不穩(wěn)定（1）水溶液易失效并產生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用

特點：不耐酸、不耐酶、窄譜22【藥動學】

1.囗服無效(為什么？)2.肌注吸收迅速3.分布廣，不易透過血腦屏障(腦組織發(fā)炎時可以透過嗎？)4.經腎小管排泌5.延長青霉素作用時間有哪些方法？23

【抗菌作用】重點24【臨床應用】敏感菌感染的首選藥，但須病人對青霉素不過敏。1.溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎等；草綠色鏈球菌引起的心內膜炎；肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸；腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，淋球菌引起的淋病；2.白喉、破傷風，但應加用相應抗毒血清以中和外毒素；3.鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；4.放線菌病5.預防感染性心內膜炎25【不良反應】重點1.局部反應高血鉀、高血鈉癥（監(jiān)測血清離子濃度）局部肌肉疼痛，局部周圍神經炎青霉素腦病：鞘內注射或大劑量靜滴引起腱反射增強、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等神經系統(tǒng)反應，多見于老年人，嬰兒和腎功能減退患者大劑量應用（4000萬U/d）致凝血障礙262.赫氏反應用PG治療梅毒或鉤端螺旋體時，出現(xiàn)癥狀加劇表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等機理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應（2）短時間內被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內毒素預防：初次小劑量給藥273.過敏反應———主要不良反應

注射后1-2周內出現(xiàn)的癥狀：皮膚過敏反應：藥疹、粘膜水腫血清病樣反應：關節(jié)腫痛、血管神經性水腫等注射后立即出現(xiàn)的癥狀：（5-20min內倒地不起）重點過敏性休克28

表現(xiàn)喉頭水腫、肺水腫致呼吸困難等癥血管擴張導致循環(huán)衰竭，出現(xiàn):血壓下降、脈搏細弱、心律失常等癥中樞神經系統(tǒng)缺氧致昏迷、抽搐等癥29過敏反應預防原則一問二試三觀察四治療過敏性休克搶救原則

爭分奪秒30

防治：重在預防詳細詢問病史，對青霉素過敏者禁用；避免濫用和局部用藥；避免在饑餓時注射青霉素；不在沒有搶救藥物和搶救設備的條件下使用；初次使用、用藥間隔3天以上或更換批號者必須做皮膚敏感試驗；注射液需現(xiàn)用現(xiàn)配注射青霉素后必須至少觀察30分鐘，無反應者方可離開；一旦發(fā)生過敏性休克，應首先立即皮下或肌肉注射腎上腺素0.5-1.0mg，嚴重者應稀釋后緩慢靜注或滴注，必要時加入GC或抗組胺藥。切記！31皮試適應癥：初、三、換第一次用藥需作皮試；更換批號需重作皮試；停藥3天以上重作皮試；劑量：10-20IU/0.1ml部位：前臂曲側皮內，注射后觀察30min；陽性：局部紅腫、腫塊＞1cm，癢、全身反應注意事項：

空腹時注射青霉素應該注意低血糖反應皮試陽性者禁用青霉素32青霉素皮試劑我國從1950年開始要求在注射青霉素前做皮試，所用試劑是芐青霉素（PG），但是因注射青霉素產生嚴重過敏反應的病例還時有發(fā)生，有些病人皮試結果陰性，但在用藥過程中發(fā)生嚴重過敏反應，甚至失去生命。由于應用PG做皮試不能檢測全部的致敏物，也就不一定能正確地反映病人的潛在致敏狀態(tài)，這可能是導致青霉素皮試結果不準確的原因之一。目前歐洲應用的皮試盒稱為PENKIT，美國應用的為Pre-pen皮試盒，均為多價聯(lián)合皮試劑，已經被公認為預報青霉素G和青霉素V變態(tài)反應的安全和迅速的方法。33

搶救停藥；皮下或肌內注射0.1%

腎上腺素

0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復注射一次；建立靜脈通道，給予糖皮質激素、H1-受體阻斷劑等，以增強療效，防止復發(fā)；其它：補充血容量、升壓、給氧、使用呼吸機等。一定要及時!34【藥物相互作用】與丙磺舒合用→效能↑與氨基苷類合用→協(xié)同，但不能混合靜注與抑菌藥合用→效能↓不能與重金屬，銅、鋅、汞配伍不能與氨基酸營養(yǎng)液合用35耐酸青霉素類——苯氧青霉素類

青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特點：①耐酸不耐酶②可口服③抗菌譜與青霉素同——用于輕癥感染耐酸青霉素（苯氧青霉素）36耐酶青霉素類——異唑類青霉素雙氯西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林特點：①耐酸耐酶②可口服，血漿蛋白結合率高，不易透過血腦屏障③主要用于耐PG的金葡菌感染④雙氯西林作用最強（二）耐酸青霉素（苯氧青霉素）37氨基青霉素類（廣譜青霉素類）氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林等特點：①耐酸——可口服，②不耐酶——對耐藥金葡菌感染無效；③對G-桿菌有效——可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的上呼吸道感染、尿路感染。（三）廣譜青霉素類38抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林、