β內(nèi)酰胺類抗生素課件

β-內(nèi)酰胺類抗生素β-LactamAntibiotics1β-內(nèi)酰胺類抗生素（β-lactams）系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等其他非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素。此類抗生素具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好的優(yōu)點。本類藥化學(xué)結(jié)構(gòu)，特別是側(cè)鏈的改變形成了許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學(xué)特性的抗生素。一、β-內(nèi)酰胺類抗生素的概述2臨床上最常用的抗菌藥物包括：1、青霉素類抗生素2、頭孢菌素類抗生素3、非典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制基本相同。一、β-內(nèi)酰胺類抗生素的概述3青霉素類：6-氨基青霉烷酸頭孢類：7-氨基頭孢烯酸1、基本結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)，為抗菌活性之關(guān)鍵。4青霉素類窄譜青霉素類：青霉素G和青霉素V耐酶青霉素類：甲氧西林廣譜青霉素類：阿莫西林抗綠膿桿菌廣譜青霉素類：羧芐西林抗革蘭氏陰性菌青霉素類：美西林2.分類5頭孢菌素類第一代頭孢菌素類：頭孢氨芐第二代頭孢菌素類：頭孢克洛第三代頭孢菌素類：頭孢克肟第四代頭孢菌素類：頭孢匹羅2.分類6其他β-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類2.分類7抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成→殺菌作用靶點：青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）PBPs：細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中不可缺少的酶。與細(xì)菌形態(tài)和功能相關(guān)，維持細(xì)菌生命必需。其中，最重要的一種是轉(zhuǎn)肽酶。激活細(xì)菌自溶酶→細(xì)菌自溶

3.抗菌作用機(jī)制8細(xì)菌細(xì)胞壁位于細(xì)胞質(zhì)膜之外，為人體細(xì)胞所不具有。細(xì)菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu)9粘肽交叉聯(lián)結(jié)粘肽(二糖十肽)細(xì)胞壁轉(zhuǎn)肽酶β-內(nèi)酰胺環(huán)+PBPS自溶酶活化

抑制×水分內(nèi)滲菌體膨脹、變形缺損細(xì)菌裂解、死亡10給藥前給藥后PG對葡萄球菌的殺菌作用11抗菌特點：1.對 G＋作用強(qiáng)，對G－作用弱2.對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對靜止期細(xì)菌作用弱3.對人和哺乳動物細(xì)胞無影響人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的影響，故對人體幾無毒性12細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性在臨床上非常普遍：1942年青霉素G開始臨床使用，1947年就有耐藥性的報道了；目前報道100%以上的致病性大腸桿菌對氨芐青霉素耐藥。耐藥機(jī)制13①產(chǎn)生水解酶----β-內(nèi)酰胺酶窄譜酶：僅能水解青霉素或頭孢菌素廣譜酶：水解青霉素和頭孢菌素

——G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶超廣譜酶：水解第三代頭孢菌素和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

——克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌屬產(chǎn)生

細(xì)菌耐藥機(jī)制14②牽制機(jī)制大量β-內(nèi)酰胺酶與廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素迅速牢固結(jié)合后，使藥物停留于G-菌胞膜外間隙，不能到達(dá)靶點發(fā)揮抗菌作用當(dāng)存在兩種或兩種以上細(xì)菌時，其中一種耐藥菌有“牽制機(jī)制”，同時也使另一種細(xì)菌(可能是敏感菌)受到保護(hù)——另一種表現(xiàn)形式的“牽制”

15③PBPs組成和功能發(fā)生變化耐藥菌株降低PBPs與β-內(nèi)酰胺類親和力耐藥菌株增加PBPs合成耐藥菌株產(chǎn)生新的PBPs16④胞壁外膜通透性改變大腸桿菌突變，使胞膜通道蛋白丟失，通透性減小銅綠假單胞菌胞壁外膜缺少非特異性孔道蛋白——對β-內(nèi)酰胺類天然耐藥17細(xì)胞壁外膜糖肽細(xì)胞膜膜間隙18⑤自溶酶減少

細(xì)菌對青霉素類抗生素的耐受性

——青霉素類抗生素對某些金黃色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而殺菌作用較差原因：細(xì)菌缺少自溶酶19二、天然青霉素（PG）青霉素G（penicillinG），是5種青霉素（X，F(xiàn)，G，K，雙H）之一為一有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。干燥粉末溶于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，故應(yīng)臨用現(xiàn)配。

本藥劑量用國際單位U表示，其他青霉素均以mg為劑量單位。20青霉素發(fā)現(xiàn)者、英國科學(xué)家弗萊明霍華德·弗羅里與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎

21（一）青霉素G（PenicillinG）

第一個用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質(zhì)：不穩(wěn)定（1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用

特點：不耐酸、不耐酶、窄譜22【藥動學(xué)】

1.囗服無效(為什么？)2.肌注吸收迅速3.分布廣，不易透過血腦屏障(腦組織發(fā)炎時可以透過嗎？)4.經(jīng)腎小管排泌5.延長青霉素作用時間有哪些方法？23

【抗菌作用】重點24【臨床應(yīng)用】敏感菌感染的首選藥，但須病人對青霉素不過敏。1.溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸；腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，淋球菌引起的淋??；2.白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素；3.鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；4.放線菌病5.預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎25【不良反應(yīng)】重點1.局部反應(yīng)高血鉀、高血鈉癥（監(jiān)測血清離子濃度）局部肌肉疼痛，局部周圍神經(jīng)炎青霉素腦?。呵蕛?nèi)注射或大劑量靜滴引起腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，多見于老年人，嬰兒和腎功能減退患者大劑量應(yīng)用（4000萬U/d）致凝血障礙262.赫氏反應(yīng)用PG治療梅毒或鉤端螺旋體時，出現(xiàn)癥狀加劇表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等機(jī)理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng)（2）短時間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素預(yù)防：初次小劑量給藥273.過敏反應(yīng)———主要不良反應(yīng)

注射后1-2周內(nèi)出現(xiàn)的癥狀：皮膚過敏反應(yīng)：藥疹、粘膜水腫血清病樣反應(yīng)：關(guān)節(jié)腫痛、血管神經(jīng)性水腫等注射后立即出現(xiàn)的癥狀：（5-20min內(nèi)倒地不起）重點過敏性休克28

表現(xiàn)喉頭水腫、肺水腫致呼吸困難等癥血管擴(kuò)張導(dǎo)致循環(huán)衰竭，出現(xiàn):血壓下降、脈搏細(xì)弱、心律失常等癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧致昏迷、抽搐等癥29過敏反應(yīng)預(yù)防原則一問二試三觀察四治療過敏性休克搶救原則

爭分奪秒30

防治：重在預(yù)防詳細(xì)詢問病史，對青霉素過敏者禁用；避免濫用和局部用藥；避免在饑餓時注射青霉素；不在沒有搶救藥物和搶救設(shè)備的條件下使用；初次使用、用藥間隔3天以上或更換批號者必須做皮膚敏感試驗；注射液需現(xiàn)用現(xiàn)配注射青霉素后必須至少觀察30分鐘，無反應(yīng)者方可離開；一旦發(fā)生過敏性休克，應(yīng)首先立即皮下或肌肉注射腎上腺素0.5-1.0mg，嚴(yán)重者應(yīng)稀釋后緩慢靜注或滴注，必要時加入GC或抗組胺藥。切記！31皮試適應(yīng)癥：初、三、換第一次用藥需作皮試；更換批號需重作皮試；停藥3天以上重作皮試；劑量：10-20IU/0.1ml部位：前臂曲側(cè)皮內(nèi)，注射后觀察30min；陽性：局部紅腫、腫塊＞1cm，癢、全身反應(yīng)注意事項：

空腹時注射青霉素應(yīng)該注意低血糖反應(yīng)皮試陽性者禁用青霉素32青霉素皮試劑我國從1950年開始要求在注射青霉素前做皮試，所用試劑是芐青霉素（PG），但是因注射青霉素產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病例還時有發(fā)生，有些病人皮試結(jié)果陰性，但在用藥過程中發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，甚至失去生命。由于應(yīng)用PG做皮試不能檢測全部的致敏物，也就不一定能正確地反映病人的潛在致敏狀態(tài)，這可能是導(dǎo)致青霉素皮試結(jié)果不準(zhǔn)確的原因之一。目前歐洲應(yīng)用的皮試盒稱為PENKIT，美國應(yīng)用的為Pre-pen皮試盒，均為多價聯(lián)合皮試劑，已經(jīng)被公認(rèn)為預(yù)報青霉素G和青霉素V變態(tài)反應(yīng)的安全和迅速的方法。33

搶救停藥；皮下或肌內(nèi)注射0.1%

腎上腺素

0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復(fù)注射一次；建立靜脈通道，給予糖皮質(zhì)激素、H1-受體阻斷劑等，以增強(qiáng)療效，防止復(fù)發(fā)；其它：補(bǔ)充血容量、升壓、給氧、使用呼吸機(jī)等。一定要及時!34【藥物相互作用】與丙磺舒合用→效能↑與氨基苷類合用→協(xié)同，但不能混合靜注與抑菌藥合用→效能↓不能與重金屬，銅、鋅、汞配伍不能與氨基酸營養(yǎng)液合用35耐酸青霉素類——苯氧青霉素類

青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特點：①耐酸不耐酶②可口服③抗菌譜與青霉素同——用于輕癥感染耐酸青霉素（苯氧青霉素）36耐酶青霉素類——異唑類青霉素雙氯西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林特點：①耐酸耐酶②可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過血腦屏障③主要用于耐PG的金葡菌感染④雙氯西林作用最強(qiáng)（二）耐酸青霉素（苯氧青霉素）37氨基青霉素類（廣譜青霉素類）氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林等特點：①耐酸——可口服，②不耐酶——對耐藥金葡菌感染無效；③對G-桿菌有效——可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的上呼吸道感染、尿路感染。（三）廣譜青霉素類38抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林、