慢性骨髓增殖性腫瘤(MPN)

慢性骨髓增殖性腫瘤(MPN)

(慢性骨髓增殖性疾病)

慢性骨髓增殖性疾病(腫瘤)

ChronicMyeloproliferativeDiseases(WHO-2001)(Myeloproliferativeneoplasms，WHO-2008)，CMPDSs(MPN)是一組以骨髓一系或多系髓細(xì)胞增殖為特征的克隆性造血干細(xì)胞疾病。這種增殖是一種有效增殖，導(dǎo)致外周血粒細(xì)胞，紅細(xì)胞和/或血小板數(shù)量的增加。

肝脾腫大是這類(lèi)疾病的共同特點(diǎn)(過(guò)多血細(xì)胞的肝脾貯留、髓外造血、白血病浸潤(rùn)、或多因素導(dǎo)致)，也是CMPDs同骨髓增生異常綜合征(MDS)、MDS/CMPDs、急性髓系白血病(AML)的不同之處。CMPDs的WHO分類(lèi)(2001)

1.慢性粒細(xì)胞白血病(CML；Ph染色體和/或BCR-ABL

融合基因陽(yáng)性)

2.慢性中性粒細(xì)胞白血病(CNL)

3.慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病/高嗜酸粒細(xì)胞綜合征(CELandHES)

4.真性紅細(xì)胞增多癥(PV)

5.伴髓外造血的慢性特發(fā)性骨髓纖維化(CIMF)

6.原發(fā)性血小板增多癥(ET)

7.無(wú)法分類(lèi)的慢性骨髓增殖性疾病(CMPDs,U)骨髓增殖性腫瘤(MPN)

慢性粒細(xì)胞白血病真性紅細(xì)胞增多癥特發(fā)性血小板增多癥原發(fā)性骨髓纖維化慢性中性粒細(xì)胞白血病慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病

(不另做分類(lèi)，非特指型)

肥大細(xì)胞增多癥

MPNs(無(wú)法分類(lèi)型)

2008WHO髓系腫瘤分類(lèi)1.急性髓白血病(AML)2.骨髓增生異常綜合征(MDS)3.骨髓增殖性腫瘤(MPN)4.MDS/MPN

慢性粒單核細(xì)胞白血病青少年慢性粒單核細(xì)胞白血病不典型慢性粒細(xì)胞白血病

MDS/MPN(無(wú)法分類(lèi)型)5.伴嗜酸粒細(xì)胞增多和PDGFRA,PDGFRB或FGFR1異常的髓系和淋系腫瘤伴PDGFRA重排的髓和淋系腫瘤伴PDGFRB重排的髓系腫瘤伴FGFR1重排的髓和淋系腫瘤

(8p11骨髓增殖綜合征)第三節(jié)慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病(和高嗜酸粒細(xì)胞綜合征)

嗜酸粒細(xì)胞增多根據(jù)引起的原因不同可以分為三類(lèi)：繼發(fā)性、克隆性及特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多。繼發(fā)性

包括感染，主要為寄生蟲(chóng)感染、結(jié)核桿菌、衣原體感染等；某些藥物；過(guò)敏反應(yīng)；呼吸道疾??；胃腸道疾?。唤Y(jié)締組織??；腫瘤性疾病；內(nèi)分泌疾??；移植物抗宿主病及免疫缺陷??；細(xì)胞因子治療反應(yīng)等。克隆性：急性白血病(包括髓系和淋系)

慢性髓系疾病特發(fā)性(高嗜酸粒細(xì)胞綜合征)

(慢性)嗜酸粒細(xì)胞增多性疾病反應(yīng)性嗜酸粒細(xì)胞增多

過(guò)敏、感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病高嗜酸粒細(xì)胞綜合征

(1)嗜酸粒細(xì)胞

1.5x109/L，持續(xù)6個(gè)月以上；(2)除外反應(yīng)性嗜酸粒細(xì)胞增多；(3)有臟器損傷的表現(xiàn)慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病(CEL，非特指型，NOS)

克隆性嗜酸粒細(xì)胞增多、原始細(xì)胞增多、遺傳學(xué)異常伴嗜酸粒細(xì)胞增多和PDGFRA,PDGFRB或FGFR1異常的髓系和淋系腫瘤

符合CEL的標(biāo)準(zhǔn)，存在上述基因表達(dá)

原發(fā)嗜酸粒細(xì)胞白血病(Eosinophilicleukemia，EoL)較少，同特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多癥不同，是一種明確的疾病，最早于1912年報(bào)道。

Hypereosinophilicsyndrome(HES)最早由Hardy和Anderson等于1968年報(bào)道，是一無(wú)明顯誘因的嗜酸粒細(xì)胞增多且易伴心臟、神經(jīng)系統(tǒng)損傷的綜合征。

流行病學(xué)

由于區(qū)別CEL和HES很困難，它們的真實(shí)發(fā)病率尚不清楚。

HES男性多于女性，M/F約為9：1；可見(jiàn)于各個(gè)年齡段，但發(fā)病高峰為40歲左右。CEL主要見(jiàn)于男性。

細(xì)胞遺傳學(xué)

CEL患者無(wú)單一的或特異的細(xì)胞遺傳學(xué)或分子遺傳學(xué)異常。既使在嗜酸粒細(xì)胞增多與髓系相關(guān)的染色體異常同時(shí)發(fā)生時(shí)，也很難確定嗜酸粒細(xì)胞為克隆進(jìn)展的一部分。

+8、i(17q)等常見(jiàn)于髓系疾病的繼發(fā)性染色體改變支持CEL的診斷，而不是HES。

t(5;12)(q33;p13)異常常與嗜酸粒細(xì)胞增多有關(guān)，可能是一個(gè)特殊的類(lèi)型(主要與PDGFR

基因有關(guān))。它常有伴嗜酸粒細(xì)胞增多的慢性粒單核細(xì)胞白血病的特征。

另一與CEL有關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)/分子遺傳學(xué)是t(8;13)(p11;q12)和其它8p11移位，如t(8;9)(p11;q32-34)和t(6;8)(q27;p11)。8p11綜合征的白血病發(fā)生機(jī)制與FGFR1基因有關(guān)，在不同的移位中可以和不同的伴同(partner)基因融合。

8p11綜合征起源于多能淋/髓干細(xì)胞的突變，盡管許多患者表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞白血病，該綜合征還可以包括AML、前T-ALL/淋巴瘤、前B-ALL。

WHO2008伴FGFR1重排的髓和淋系腫瘤

(8p11骨髓增殖綜合征)

診斷與鑒別診斷

2001年WHO提出了較為完善的CEL和HES診斷標(biāo)準(zhǔn)：

基本要求：

外周血嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)

1.5

109/L(>6月)，骨髓中嗜酸粒細(xì)胞比例增高。同時(shí)，骨髓或外周血原始粒細(xì)胞小于20%。有器官受損的證據(jù)。

鑒別診斷應(yīng)注意：

1.

排除繼發(fā)于以下因素的反應(yīng)性嗜酸粒細(xì)胞增多：過(guò)敏、

寄生蟲(chóng)病、感染性疾病、肺病(過(guò)敏性肺炎，Loeffler’s

等)、膠原性血管病。

2.

排除惡性疾病繼發(fā)的或反應(yīng)性嗜酸粒細(xì)胞增多：T細(xì)胞淋

巴瘤(包括mycosisfungoides，Sezary綜合征)，霍齊

金淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，肥大細(xì)胞增多癥。

3.

排除其他可累及嗜酸粒細(xì)胞的惡性疾?。篊ML(Ph染色體

或BCR/ABL融合基因陽(yáng)性)，急性髓細(xì)胞白血病(AML)-包

括伴有inv(16)、t(16;16)(p13;q22)異常的AML，其他

CMPDs，MDS。4.排除伴異常表型和異常細(xì)胞因子產(chǎn)生的T細(xì)胞亞群。

5.以下情況可以診斷HES：無(wú)可以證明能引起嗜酸粒細(xì)胞

增多的疾病，無(wú)異常T細(xì)胞亞群，無(wú)克隆性髓系疾病的

證據(jù)。

CEL診斷：若鑒別條件1-4均滿(mǎn)足，同時(shí)具備以下任何一條即可以診斷CEL。

(1)髓細(xì)胞具有克隆性染色體異?；蚱渌椒梢宰C明其克隆性；

(2)外周血出現(xiàn)原始細(xì)胞(

2%)；

(3)骨髓原始細(xì)胞比例增高(5%

原始細(xì)胞

19%)應(yīng)注意的是：

CEL可具有HES的特點(diǎn)，二者的根本區(qū)別在于CEL的嗜酸性粒細(xì)胞是惡性增殖，為單克隆性增殖；而HES的嗜酸粒細(xì)胞無(wú)法證明其克隆性。

證實(shí)有克隆性染色體異常的成熟嗜酸粒細(xì)胞增生的患者即可診斷CEL。就診時(shí)無(wú)嗜酸粒細(xì)胞惡性增殖的證據(jù)，根據(jù)顯著的肝脾腫大、貧血和血小板減少等臨床癥狀亦可診斷為CEL。

許多病例無(wú)法證明嗜酸粒細(xì)胞的克隆性，若無(wú)原始細(xì)胞的增多應(yīng)診斷為HES。當(dāng)無(wú)肯定的病因，有器官浸潤(rùn)和功能異常，外周血嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)增多(

1.5

109/L，至少持續(xù)6個(gè)月)應(yīng)診斷HES。

2008年WHO分類(lèi)中嗜酸粒細(xì)胞增多性疾病分為兩大類(lèi)：

1.慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病(不另做分類(lèi)或非特指，NOS)

2.伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和PDGFRA,PDGFRB或FGFR1異常的髓系和淋系腫瘤

(高嗜酸粒細(xì)胞綜合征不再歸入此分類(lèi))1.慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病(不另做分類(lèi)或非特指)

診斷標(biāo)準(zhǔn)為：

①嗜酸粒細(xì)胞增多（嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)值持續(xù)≥1.5×109/L）；

②無(wú)Ph染色體或BCR-ABL融合基因或其他MPN(PV，ET，PMF)或MDS/MPN(CMML或aCML);

③無(wú)t(5;12)(q31-35;p13)或其他PDGFRβ重排；

④無(wú)FIP1L1-PDGFRα融合基因或其他PDGFRα重排⑤無(wú)FGFR1重排；

⑥外周血和骨髓原始細(xì)胞比例<20%且除外inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)等AML；

⑦有克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)/分子遺傳學(xué)異?；蛲庵苎剂＜?xì)胞>2%或骨髓原始粒細(xì)胞>5%而<20%。

如果患者有嗜酸粒細(xì)胞增多但不滿(mǎn)足上述標(biāo)準(zhǔn)則其診斷可能為反應(yīng)性嗜酸粒細(xì)胞增多、特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多(無(wú)器官受損證據(jù))或特發(fā)性高嗜酸粒細(xì)胞綜合征(有器官受損證據(jù))。HES的診斷標(biāo)準(zhǔn)：

(1)首先應(yīng)滿(mǎn)足外周血嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)

1.5

109/L(>6月)

(2)骨髓中嗜酸粒細(xì)胞比例增高；同時(shí)，骨髓或外周血原始粒細(xì)胞小于20%

(3)有器官受損的證據(jù)。

(4)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)可以證明能引起嗜酸粒細(xì)胞增多的疾病，無(wú)異常T細(xì)胞亞群，無(wú)克隆性髓系疾病的證據(jù)。

AmericanJournalofHematology80:148–157(2005)

2.伴嗜酸粒細(xì)胞增多和PDGFRA,PDGFRB或FGFR1異常

的髓系和淋系腫瘤：包括三類(lèi)疾病伴嗜酸粒細(xì)胞增多和PDGFRA,PDGFRB或FGFR1異常的髓系和淋系腫瘤伴PDGFRA重排的髓系和淋系腫瘤伴PDGFRB重排的髓系腫瘤伴FGFR1重排的髓系和淋系腫瘤

(8p11骨髓增殖綜合征)

①“伴PDGFRα重排的髓系和淋系腫瘤”：

其中最常見(jiàn)的是“FIP1L1-PDGFRα相關(guān)的伴嗜酸粒細(xì)胞增多的骨髓增殖性腫瘤”。

診斷標(biāo)準(zhǔn)為：是一種伴顯著的嗜酸粒細(xì)胞增多的骨髓增殖性腫瘤和FIP1L1-PDGFRα融合基因陽(yáng)性；

既往為：慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病，骨髓增殖型的HES。

主要是因?yàn)槿旧w4q12的隱匿性缺失所致；少數(shù)情況下為t(1;4)(q44;q12)、t(4;10)(q12;p11)。②“伴PDGFRβ重排的髓系腫瘤”：

這些患者有位于5q31-33的PDGFRβ基因重排，通常是t(5;12)(q31-q33;p12)/ETV6-PDGFRβ融合基因(或其他PDGFRβ重排).

診斷標(biāo)準(zhǔn)：一種骨髓增殖性腫瘤，常伴顯著的嗜酸粒細(xì)胞增多，有時(shí)為中性粒細(xì)胞增多或單核細(xì)胞增多同時(shí)有t(5;12)(q31-q33;p12)或其變異易位，或有ETV6-PDGFRβ融合基因或其他PDGFRβ重排。

既往稱(chēng)為：伴嗜酸粒細(xì)胞增多的慢性粒單核細(xì)胞白血病，t(5;12)③“伴FGFR1異常的髓系和淋系腫瘤”:

是一組異質(zhì)性疾病[“FGFR1重排相關(guān)的骨髓增殖性腫瘤或急性白血病”。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：一種伴顯著的嗜酸粒細(xì)胞增多，有時(shí)為中性粒細(xì)胞增多或單核細(xì)胞增多的骨髓增殖性腫瘤，或急性髓系白血病或T或B祖細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤(常伴外周血或骨髓嗜酸粒細(xì)胞增多)，同時(shí)有髓系細(xì)胞，原始淋巴細(xì)胞或二者中檢測(cè)到t(8;13)(p11;q12)或其變異易位導(dǎo)致的FGFR1重排。

既往為：8p11骨髓增殖綜合征，8p11干細(xì)胞綜合征，8p11干細(xì)胞白血病PDGFRMutations

血小板源性生長(zhǎng)因子受體

(PDGFRA，定位于染色體4q12)和

(PDGFRB，定位于染色體5q31?q32)均為MPD相關(guān)的激活突變。兩種突變均表現(xiàn)為顯著的外周血嗜酸粒細(xì)胞增多，對(duì)Imatinib治療反應(yīng)十分敏感。FIP1L1-PDGFR-generearrangementisaclonalabnormalitygeneratedbyacrypticinterstitialdeletiononchromosome4q12(fusesthe5’portionofFIP1L1tothe3’portionofPDGFRA.)CellCycle6:5,550-566,2007animatinib?sensitiveactivatingmutationDiagnosticalgorithmforclonaloridiopathiceosinophiliaTefferiA.MayoClinProc.2010;85(2):158-164治療及預(yù)后1.糖皮質(zhì)激素和羥基脲是已證明有效的主要治療藥物：強(qiáng)的松60mg/d，用藥1周后改為60mg/隔日，維持三個(gè)月。2.強(qiáng)的松無(wú)效者對(duì)羥基脲可能依然有效，1-2g/d，使白細(xì)胞控制在5

109/L左右。3.部分病例對(duì)長(zhǎng)春新堿、VP-16、IFN-

敏感，甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺的療效不確定。4.格列衛(wèi)：(按2008WHO分類(lèi)，HES不再是適應(yīng)癥)

小劑量(100mg/d)對(duì)FIP1L1/PDGFRA+或PDGFRB基因突變患者有效(起效快，療效持久)。

大劑量(400mg/d)對(duì)無(wú)PDGFR突變的HES患者有效(可達(dá)部分或較短的CR)。S.Coutr′e,SemCancerBiol14(2004)23–31

格列衛(wèi)治療中可以出現(xiàn)T674I突變(類(lèi)似于CML的T315I)，產(chǎn)生耐藥。其他酪氨酸激酶抑制劑，如PKC412、Sorafenib可能會(huì)有效。

以AML或T細(xì)胞淋巴瘤起病的患者，格列衛(wèi)治療可以取得長(zhǎng)生存。HES和CEL總的5年生存率接近80%。

預(yù)后不良的指標(biāo)：

巨脾、外周血出現(xiàn)原始細(xì)胞或骨髓原始細(xì)胞比例增高、細(xì)胞遺傳學(xué)異常、其他髓系出現(xiàn)造血異常。

第四節(jié)真性紅細(xì)胞增多癥PV是一種轉(zhuǎn)化的多能干細(xì)胞克隆性擴(kuò)增引起的疾病，X染色體滅活研究已證明其克隆性。Dameshek于1951年即已把PV歸入CMPDs系列。2001年WHO分類(lèi)將其歸入CMPD系列，2008分類(lèi)又命名為MPN疾病。臨床表現(xiàn)

疾病早期的主要癥狀和體征繼發(fā)于紅細(xì)胞增多所引起的多血質(zhì)和高粘滯血癥。

1.75%的病例出現(xiàn)輕度脾臟腫大(大多發(fā)生于疾病中晚期，并非由于髓外造血引起，而是由于脾臟紅細(xì)胞池的擴(kuò)增所致)。

2.40%有肝臟腫大

3.15-50%的患者可出現(xiàn)搔癢

4.10%的患者出現(xiàn)蕁麻疹

5.5-10%的患者有痛風(fēng)表現(xiàn)6.10-20%的患者可有出血表現(xiàn)(原因之一是PV患者常出現(xiàn)獲得性的vWF和凝血因子V、XII異常)。

7.血栓形成：?jiǎn)渭兎叛委煹幕颊咴诎l(fā)病的最初2年內(nèi)15%有血栓發(fā)生的表現(xiàn)，確診后的7年內(nèi)有33%的患者發(fā)生血栓。

血栓發(fā)生與一些因素有關(guān)：年齡大，既往有血栓形成史，單純放血治療及放血頻率高；而與血小板計(jì)數(shù)和血小板功能無(wú)關(guān)。

疾病分期

紅細(xì)胞期：持續(xù)性紅細(xì)胞增多，需反復(fù)放血治療，可持續(xù)5-25年。2.衰竭期：可以出現(xiàn)貧血，但血小板增多和白細(xì)胞增高持續(xù)存在。脾臟增大，但很少有骨髓纖維化。3.骨髓纖維化期：10%的PV患者可出現(xiàn)骨髓纖維化。當(dāng)出現(xiàn)血細(xì)胞減少和進(jìn)行性脾腫大時(shí)，其病程和CIMF相似。4.終末期：35-50%的PV患者死于血栓或出血并發(fā)癥，不到15%的患者死于骨髓纖維化。J.J.Michielsetal./PathologieBiologie55(2007)92–104Pre-polycythaemicstageWHO2008分期

診斷

PV研究協(xié)作組(PVSG)的建議，PV診斷標(biāo)準(zhǔn)分為兩類(lèi)：

A.

a.紅細(xì)胞容量增加(Cr51標(biāo)記法)：男性

36ml/Kg,女性

32ml/Kg；

b.動(dòng)脈血氧飽和度正常(

92%)；

c.脾臟腫大。B.

a.血小板增多(

400

109/L/

l)；

b.白細(xì)胞增多：WBC

12

109/L(排除感染因素)；

c.堿性磷酸酶增高(積分

100，感染發(fā)熱除外)；

d.VitB12或UBBC(未飽和B12結(jié)合力)升高：VitB12

900pg/ml；UBBC

2000pg/ml。

A類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)三條均存在；若無(wú)脾大，至少應(yīng)具備B類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中的兩條即可診斷。

WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)(2001)

A1紅細(xì)胞容積增加(大于正常均值的25%)或Hb

18.5g/dl(男性)，

16.5g/dl(女性)。

A2無(wú)繼發(fā)性紅細(xì)胞增生的原因：無(wú)家族性紅細(xì)胞增

生，無(wú)促紅細(xì)胞生成素(EPO)增高(缺氧、高氧粘

附性血紅蛋白、截短的EPO受體、腫瘤細(xì)胞過(guò)度

產(chǎn)生EPO)。

A3脾臟腫大

A4骨髓細(xì)胞出現(xiàn)Ph染色體或BCR/ABL融合基因以外

的克隆性遺傳學(xué)異常

A5內(nèi)源性紅系集落的體外形成(EEC)

B1血小板增高

400

109/L

B2WBC

12

109/L

B3骨髓活檢示以紅系和巨核細(xì)胞顯著增殖為特點(diǎn)

的全髓增生

B4低血清EPO濃度

滿(mǎn)足A1+A2和A類(lèi)其他任何1條，或滿(mǎn)足A1+A2和B類(lèi)任何2條即可診斷PV。

WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)(2008)

主要標(biāo)準(zhǔn)：

A1紅細(xì)胞容積增加(大于正常均值的25%)或Hb

18.5g/dl(男性)，

16.5g/dl(女性)。

A2存在JAK2V617F突變或其它功能相似的突變

(如JAK2第12外顯子突變)次要標(biāo)準(zhǔn)：

B1骨髓活檢顯示，紅系、粒系、巨核系三系增生(全髓增殖)。

B2血清EPO水平低于正常參考值

B3內(nèi)源性紅系集落的體外形成(EEC)

滿(mǎn)足兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和一項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)，或滿(mǎn)足第一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和兩項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)即可確診PV。鑒別診斷

1.與CMPDs的其他疾病鑒別

2.與繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥相鑒別。主要鑒別點(diǎn)之

一是PV的紅細(xì)胞增生是不依賴(lài)于紅細(xì)胞生成素

(EPO)的，血清EPO水平正常或減低；體外紅細(xì)

胞集落培養(yǎng)不需要加用EPO。TefferiA.Leukemia,2008,22:14-22JAK2等基因突變與MPN的發(fā)生密切相關(guān)JAK2是JAK激酶家族(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)中主要的酪氨酸激酶。是MPN理想的候選原癌基因。JAK2V617F突變是與MPN發(fā)生密切相關(guān)的重現(xiàn)性、有功能的突變。JAK2V617F突變主要發(fā)生于髓系腫瘤，但并不局限于某一疾病類(lèi)型，真紅(PV)的發(fā)生率約95％、ET和PMF的發(fā)生率約50％。CML、AML、MDS的發(fā)生率不到5％。造血干細(xì)胞、非髓系細(xì)胞(B和T淋巴細(xì)胞)，甚至NK細(xì)胞均發(fā)現(xiàn)了JAK2V617F突變。不同的基因突變所導(dǎo)致的細(xì)胞增殖不盡一致：JAK2V617F突變主要表現(xiàn)為紅系增殖，MPLW515L突變主要與血小板增多(和骨髓網(wǎng)狀纖維增多)有關(guān)。JAK2V617F激活下游信號(hào)途徑，包括STAT途徑、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶/分裂原激活的蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶(PI-3)/蛋白激酶B(AKT)途徑。JAK2突變和年齡的關(guān)系(2008EHA)年齡(y)PVETTotal40例數(shù)152338V617F7(46.6%)13(56%)20(52.6%)40-60例數(shù)234467V617F14(60.8%)28(63.6%)42(62.6%)60-75例數(shù)443983V617F30(68.2%)26(66.6%)56(67.4%)75例數(shù)331750V617F29(87.8%)15(82.3%)43(86%)

治療原則

1.降低紅細(xì)胞容量，控制紅系造血。

2.70歲以下的患者有以下情況時(shí)可用羥基脲控制全髓造血。

a.有血栓病史、有發(fā)生血栓并發(fā)癥的高危因素或需經(jīng)常

放血治療者(至少2月一次)。

b.脾腫大，有自覺(jué)癥狀者。

c.全身癥狀明顯(如頑固性搔癢、骨骼觸痛、體重下降)。

3.70歲以上患者用骨髓抑制性藥物或放射性磷控制全髓造血。

BarbuiT.Blood.2013;122(13):2176-

臨床治療

1.放血：紅細(xì)胞壓積維持在42-47%。

2.羥基脲15-30mg/Kg/d，該藥需連續(xù)應(yīng)用，可以減少早期嚴(yán)

重栓塞并發(fā)癥的發(fā)生，改善生存。

3.放射性磷(P32)：2-5mCi，可每12周重復(fù)。P32治療可減少血

栓并發(fā)癥，但可能增加急性白血病、淋巴瘤、皮膚腫瘤和胃

腸道腫瘤的發(fā)生。

4.烷化劑：包括瘤可寧、馬利蘭和馬法蘭等。目前已不作為PV

常規(guī)用藥。

5.

-IFN:3-5MU(百萬(wàn)單位)，3-5次/周，可以控制紅細(xì)胞容量

和血小板數(shù)。

6.Anagrelide(阿那格雷)：血小板功能抑制劑，可以減少血

小板計(jì)數(shù)，不抑制紅系和粒系造血。劑量：0.5-1.0mg，4

次/日。

7.雙溴丙基哌嗪：哌嗪類(lèi)衍生物。0.1mg/Kg/天，用藥1.5-3

月有90%的患者可取得緩解。

8.格列衛(wèi)：血小板衍生因子(PDGF)與PV患者骨髓纖維化的發(fā)

生有關(guān)。開(kāi)始劑量400mg/d，若持續(xù)血小板增高、脾大持續(xù)

存在或仍需放血治療劑量可加至800mg/d。

9.抗血小板藥物：如阿司匹林等，小劑量阿司匹林(100mg/d)

用于無(wú)禁忌癥的患者，可以明顯減少血栓發(fā)生率。JAK2抑制劑與MPNJAK2激酶的小分子抑制劑：根據(jù)是否主要靶向JAK2激酶(包括JAK2V617F)將這類(lèi)藥物分為兩類(lèi)

(1)I類(lèi)—JAK2選擇性的；

(2)II類(lèi)—非JAK2選擇性的，主要針對(duì)非MPN的適應(yīng)癥(在MPN患者同樣可產(chǎn)生脫靶的JAK2激酶抑制作用)。APardanani.Leukemia,2008,22,23–30PV的臨床-血液學(xué)反應(yīng)定義(ELN2009)

治療反應(yīng)分級(jí)定義

完全反應(yīng)(CR)(1)不放血的情況下HCT45%，和

(2)Plt400x109/L，和

(3)WBC10x109/L，和

(4)影像學(xué)檢查脾臟大小正常，和

(5)無(wú)疾病相關(guān)的癥狀

部分反應(yīng)(PR)不完全滿(mǎn)足CR標(biāo)準(zhǔn)，如不滿(mǎn)足不放

血情況下HCT45%或3條其他標(biāo)準(zhǔn)

無(wú)反應(yīng)(NR)不滿(mǎn)足PR標(biāo)準(zhǔn)的其他治療反應(yīng)Blood.2009;113:4829-4833

預(yù)后

PV的預(yù)后和診斷時(shí)的年齡(超過(guò)60歲預(yù)后不良)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(增高預(yù)后差)及治療密切相關(guān)。

未治療的PV患者半數(shù)在診斷后18個(gè)月內(nèi)死亡，主要死亡原因?yàn)樗ㄈ?/p>

放血或放血加化療藥物治療可使生存期延長(zhǎng)到10年以上。約10%的患者在15年后發(fā)生轉(zhuǎn)變，50%的患者在20年后發(fā)生轉(zhuǎn)變，這些轉(zhuǎn)變與治療無(wú)關(guān)。

目前無(wú)充分的證據(jù)表明羥基脲或馬利蘭治療會(huì)導(dǎo)致PV或ET向白血病的轉(zhuǎn)變。

2005年FinazziG等報(bào)道1638例PV患者，中位隨訪8.4年，1.3%的患者轉(zhuǎn)AML。發(fā)生轉(zhuǎn)變的危險(xiǎn)因素主要有年齡大、診斷時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高。TefferiA.Am.J.Hematol.2012,87:285-293第五節(jié)原發(fā)性血小板增多癥

原發(fā)性血小板增多癥(ET)以骨髓巨核細(xì)胞異常增生和周血血小板異常增多為特點(diǎn)。為一種克隆性多能干細(xì)胞疾病，主要見(jiàn)于中老年人。病理機(jī)制

體外培養(yǎng)ET患者的巨核細(xì)胞存在自主生長(zhǎng)趨勢(shì)。ET患者TPO水平可正?；蛟龈?，而血小板的c-MPL蛋白和mRNA表達(dá)明顯減低或缺如。說(shuō)明c-MPL內(nèi)在的轉(zhuǎn)錄缺陷可能是受體表達(dá)下降的原因，從而導(dǎo)致了TPO的無(wú)效清除。

臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

就診時(shí)2/3的患者無(wú)癥狀，1/3的病例可有脾臟腫大或縮小，肝臟一般不大；10-15%的患者可有搔癢。不同程度的血栓或出血是最常見(jiàn)的表現(xiàn)，血栓最常見(jiàn)于靜脈(尤其是脾靜脈)；出血最常見(jiàn)于皮膚和粘膜。

堿性磷酸酶(NAP)積分正常，積分增高常預(yù)示向PV轉(zhuǎn)變；NAP積分減低少見(jiàn)。血清維生素B12和UBBC水平常正常。

診斷與鑒別診斷

目前尚無(wú)能確診ET的檢查，診斷主要是排除性的。體外巨核細(xì)胞集落的自主性生長(zhǎng)、細(xì)胞遺傳學(xué)或其他克隆性標(biāo)記異常、骨髓巨核細(xì)胞增多有助于診斷。

1．PVSG1997年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)

I血小板計(jì)數(shù)

600

109/L；

IIHCT

0.46，或紅細(xì)胞容量正常(男性36ml/Kg，女性

32ml/Kg)；

III骨髓鐵染色或血清轉(zhuǎn)鐵蛋白正?；蚱骄t細(xì)胞體積正常；

IVPh染色體或bcr/abl基因重排陰性；

V骨髓膠原纖維

A.無(wú)

B.占

1/3的活檢面積，且無(wú)明顯脾腫大

VI無(wú)骨髓增生異常綜合征的細(xì)胞遺傳學(xué)或形態(tài)學(xué)

證據(jù)；

VII無(wú)反應(yīng)性血小板增多的原因。

ET患者又分為高危組和低危組：

(1)符合以下幾點(diǎn)即考慮高危組：年齡超過(guò)60歲；血小板

1000

109/L；有血栓或出血史者。

(2)其他為低危組。2．2001年WHO制定的ET診斷標(biāo)準(zhǔn)

陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn):

(1)血小板計(jì)數(shù)持續(xù)

600

109/L；

(2)骨髓活檢標(biāo)本顯示巨核細(xì)胞系增

生，同時(shí)伴有大的、成熟巨核細(xì)

胞數(shù)量的增加。排除標(biāo)準(zhǔn):

(1)無(wú)PV的證據(jù)：紅細(xì)胞容積正?；騂b

18.5g/dl(男性)，

16.5g/dl(女性)；骨髓鐵染色，血清鐵蛋白或MCV正常；若不能滿(mǎn)足上述條件，鐵實(shí)驗(yàn)性治療不能使紅細(xì)胞容積或Hgb水平升至PV的范圍。

(2)無(wú)CML的證據(jù)：無(wú)Ph染色體和BCR/ABL融合基因。

(3)無(wú)慢性特發(fā)性骨髓纖維化的證據(jù)：無(wú)膠原纖維存在，網(wǎng)狀纖維很少或缺如。(4)無(wú)MDS的證據(jù)：無(wú)del(5q)、t(3;3)(q21;q26)、

inv(3)(q21q26)，無(wú)明顯的粒細(xì)胞增生異常，小巨核細(xì)胞罕見(jiàn)。

(5)無(wú)反應(yīng)性血小板增多的證據(jù)：無(wú)肯定的炎癥或感染，無(wú)肯定的腫瘤，非脾切除術(shù)后。

鑒別診斷:

ET應(yīng)與繼發(fā)性血小板增多鑒別，繼發(fā)性血小板增多常見(jiàn)原因：感染及炎癥性疾病、腫瘤、急性失血、各種溶血性貧血、化療或免疫性血小板減少恢復(fù)期、脾切除術(shù)后、缺鐵性貧血等。2008年WHO關(guān)于ET診斷標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)的血小板計(jì)數(shù)≥450x109/L(在診斷過(guò)程中持續(xù))。骨髓活檢顯示巨核系增殖伴巨大成熟的巨核細(xì)胞增多。無(wú)中性粒細(xì)胞明顯增殖或核左移，無(wú)紅系增殖。不符合WHO有關(guān)PV、PMF、CML、MDS或其它髓系腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。存在JAK2V617F或其他克隆標(biāo)記；如果缺乏JAK2V617F，則應(yīng)無(wú)反應(yīng)性血小板增多的原因。DiagnosisofessentialthrombocythemiarequiresmeetingallfourmajorcriteriaBarbuiT.Blood.2013;122(13):2176

治療

ET的治療應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)度分組治療。

(一)低危組

低危組患者一般不會(huì)發(fā)生致死性的血栓并發(fā)癥，對(duì)于無(wú)全身癥狀者、年輕患者一般不用化療。阿司匹林抗凝治療可減少血管并發(fā)癥，無(wú)禁忌癥和/或副作用的情況下，急性期可用100-300mg/天，動(dòng)脈血栓的預(yù)防劑量為75-100mg/天。

(二)高危組

1.

傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物

(1)羥基脲：初始劑量15-20mg/Kg/天，血小板數(shù)控

制在400

109/L左右為最佳(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)不

應(yīng)過(guò)度減低)。羥基脲的主要副作用是白血病轉(zhuǎn)

變的危險(xiǎn)性增加(發(fā)生率可達(dá)3.5-10%)，多在治

療4-10年后出現(xiàn)。

(2)馬利蘭：常用劑量為2-4mg/天，根據(jù)血小板計(jì)

數(shù)調(diào)整劑量；血小板正常后改為間斷用藥。(3)雙溴丙基哌嗪：是哌嗪類(lèi)衍生物，是治療

ET的另一有效藥物。常用劑量0.1mg/Kg/

天，用藥1.5-3月有90%的患者可達(dá)血液學(xué)

完全緩解,往往需維持治療。10年血栓發(fā)

生率約15%，和羥基脲相似；10年急性

白血病轉(zhuǎn)變的危險(xiǎn)性為3%。2.其它藥物

(1)干擾素(IFN)：種具有抗增殖作用，無(wú)致突變作用

的藥物(孕產(chǎn)婦可以應(yīng)用)；還有拮抗血小板衍化

生長(zhǎng)因子的作用。用藥劑量：3MU/天，連續(xù)用藥3

個(gè)月90%的患者血小板計(jì)數(shù)可降至600

109/L以下；

維持治療逐漸減量，停藥后病情易反復(fù)。

(2)Anagrelide(阿那格雷，Ag)：血小板聚集功能抑

制劑，不抑制紅系和粒系造血。劑量：2-2.5mg/

日，口服。60-93%的患者有效，中位起效時(shí)間3-4

周(有用藥24個(gè)月才起效的報(bào)道)。對(duì)羥基脲耐藥

者仍有68%的患者對(duì)阿那格雷有效。需連續(xù)用藥。200446thASHMRCPT1比較了羥基脲和Anagrelide(均與阿斯匹林聯(lián)合)治療ET的結(jié)果(共809例患者)。

Hu+AspAg+Asp

動(dòng)脈血栓1737

靜脈血栓143

出血822MF轉(zhuǎn)變516MDS/AML轉(zhuǎn)變64OS無(wú)差異ET的轉(zhuǎn)歸ET患者預(yù)后較好，中位生存時(shí)間10-15年，5年無(wú)事件生存率超過(guò)80%。ET可以向CIMF轉(zhuǎn)變，5年發(fā)生率約2.7%，10年為8.3%，15年為15.3%。不到5%的患者有轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML或MDS的可能(主要與細(xì)胞毒藥物的應(yīng)用有關(guān))。PV的臨床-血液學(xué)反應(yīng)定義(ELN2009)

治療反應(yīng)分級(jí)定義

完全反應(yīng)(CR)(1)不放血的情況下HCT45%，和

(2)Plt400x109/L，和

(3)WBC10x109/L，和

(4)影像學(xué)檢查脾臟大小正常，和

(5)無(wú)疾病相關(guān)的癥狀

部分反應(yīng)(PR)不完全滿(mǎn)足CR標(biāo)準(zhǔn)，如不滿(mǎn)足不放

血情況下HCT45%或3條其他標(biāo)準(zhǔn)

無(wú)反應(yīng)(NR)不滿(mǎn)足PR標(biāo)準(zhǔn)的其他治療反應(yīng)BarosiG.Blood.2009;113:4829-4833ET患者的臨床-血液學(xué)治療反應(yīng)定義

反應(yīng)分級(jí)定義

完全反應(yīng)(CR)(1)血小板計(jì)數(shù)

400109/L，和

(2)無(wú)疾病相關(guān)癥狀，和

(3)影像學(xué)脾臟不大，和

(4)白細(xì)胞計(jì)數(shù)

10109/L

部分反應(yīng)(PR)不滿(mǎn)足CR標(biāo)準(zhǔn)；但血小板計(jì)

數(shù)600109/L或較治療前基礎(chǔ)

水平下降超過(guò)50%

無(wú)反應(yīng)(NR)不滿(mǎn)足PR的任何治療反應(yīng)Blood.2009;113:4829-4833

ET和PV治療后組織學(xué)反應(yīng)定義

ETPV

骨髓組織學(xué)緩解骨髓組織學(xué)緩解

無(wú)巨核細(xì)胞的形態(tài)異常增生程度正常(年齡調(diào)整)

和無(wú)網(wǎng)狀纖維ET和PV分子學(xué)治療反應(yīng)定義

完全反應(yīng)(CR)任何分子學(xué)異常均轉(zhuǎn)為陰性

部分反應(yīng)(PR)(1)較基線水平下降

50%(基線水平突變

位點(diǎn)50%的患者)或

(2)較基線水平下降25%(基線水平突變

位點(diǎn)50%的患者)

無(wú)反應(yīng)(NR)不滿(mǎn)足PR的任何治療反應(yīng)ET和PV的危險(xiǎn)度分組低危組

(1)不伴血小板增多的低危組：年齡

60歲，無(wú)血栓史。

(2)伴血小板增多的低危組：年齡

60歲，血小板1000x109/L高危組：年齡

60歲和/或有血栓史。(對(duì)羥基脲耐藥或不耐受的高危組)。TefferiA.AmJHematol,2012,87:285ET和PV按危險(xiǎn)度分組治療危險(xiǎn)度分組ETPV妊娠期治療低危組小劑量-小劑量阿司匹林小劑量阿司匹林阿司匹林+放血+放血(PV)高危組小劑量阿司匹林小劑量阿司匹林小劑量阿司匹林

+羥基脲+放血+羥基脲+放血(PV)+IFN高危組小劑量阿司匹林小劑量阿司匹林小劑量阿司匹林(羥基脲耐藥+IFN(65歲)+IFN+放血(65歲)+放血(PV)+IFN或不耐受)或馬利蘭(65歲)或馬利蘭(65歲)Thrombocythemiaandpolycythemiainpatientsyoungerthan20yearsatdiagnosis:clinicalandbiologicfeatures,treatment,andlong-termoutcomeGionaF.Blood.2012;119(10):2219-222764例<20的MPN(Ph-)患者，其中：

34例散發(fā)性的血小板增多癥(ST)

16例遺傳性血小板增多癥(HT)

11例散發(fā)的PV

3例遺傳性PV。

47.5%的ST患者檢出JAK2V617F突變，HT未發(fā)現(xiàn)JAK2突變。15/16例HT患者發(fā)現(xiàn)MPLS505A突變，ST患者未發(fā)現(xiàn)。

27%的SP患者發(fā)現(xiàn)JAK2V617F突變。

隨訪124個(gè)月(兒童患者應(yīng)用細(xì)胞毒藥物更多)，5%的患者發(fā)生血栓，無(wú)進(jìn)展為白血病或骨髓纖維化的患者，血小板增多癥患者流產(chǎn)率為14%。第七節(jié)無(wú)法分類(lèi)的慢性骨髓增殖性腫瘤CMPNs,U只適用于具有骨髓增殖性疾病的臨床、實(shí)驗(yàn)室和形態(tài)學(xué)特征的病例，但這些病例不符合任一CMPNs種類(lèi)的標(biāo)準(zhǔn)或兼有兩個(gè)/或兩個(gè)以上疾病的特征。

無(wú)Ph染色體或BCR/ABL融合基因重排。CMPNs,U可以分為以下兩組疾病的一種：

(1)PV、PMF或ET的初始階段，就診時(shí)疾病特征尚不典型；

(2)CMPNs的晚期階段：嚴(yán)重的纖維化、骨質(zhì)硬化或向更嚴(yán)重的情況轉(zhuǎn)變導(dǎo)致無(wú)法肯定疾病。

若患者處于CMPNs的早期而無(wú)法分類(lèi)，應(yīng)繼續(xù)隨訪4-6月，以期得到足夠的資料明確診斷。資料不充分或骨髓取材不滿(mǎn)意時(shí)，不要倉(cāng)促下CMPNs,U的診斷。

另外，需要注意的是許多其他血液病和非血液系統(tǒng)惡性腫瘤(如淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤等)可以侵犯骨髓，引起反應(yīng)性改變(包括纖維化和骨質(zhì)增生)。

CMPNs診斷時(shí)需做的實(shí)驗(yàn)室檢查

形態(tài)學(xué)病理學(xué)遺傳學(xué)分子生物學(xué)

CML++++

CNL+++-

CEL/HES++++

PV+/??++

PMF++++-

ET++?-

CMPN/Un++?-Tefferi,A.etal.Nat.Rev.Clin.Oncol.2009,6:627–637MPN的基因突變突變?nèi)旧w定位突變頻率JAK2V617F9p24PV96%，ET55%，PMF65%JAK2(12外顯子)

9p24PV3%MPL1p34ET3%MPN相關(guān)的MPL

PMF10%，BP-MPN5%

突變(涉及外顯子10)TET24q24PV16%，ET5%，PMF17%BP-MPN17%ASXL120q