中醫(yī)藥真實世界研究技術(shù)規(guī)范-證據(jù)質(zhì)量評價與報告-公示稿

ICS**.***.**

C**

團體標(biāo)準(zhǔn)

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代

替

中醫(yī)藥真實世界研究技術(shù)規(guī)范

證據(jù)質(zhì)量評價與報告

TechnicalSpecificationsforReal-WorldStudiesofTraditionalChineseMedicine

Qualityappraisalandreportingspecification

（文件類型：公示稿）

（完成時間：2021年6月）

中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布

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前言

《中醫(yī)藥真實世界研究技術(shù)規(guī)范》包括如下標(biāo)準(zhǔn)：

——T/CACM***.1中醫(yī)藥真實世界研究技術(shù)規(guī)范數(shù)據(jù)庫構(gòu)建和數(shù)據(jù)預(yù)處理；

——T/CACM***.2中醫(yī)藥真實世界研究技術(shù)規(guī)范統(tǒng)計分析計劃制定；

——T/CACM***.3中醫(yī)藥真實世界研究技術(shù)規(guī)范證據(jù)質(zhì)量評價與報告；

——T/CACM***.4中醫(yī)藥真實世界研究技術(shù)規(guī)范倫理審查；

——T/CACM***.5中醫(yī)藥真實世界研究技術(shù)規(guī)范基于證據(jù)的中藥有效性及安全性評價；

本文件是該系列規(guī)范的第3個規(guī)范。

本文件按照GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》規(guī)定的

規(guī)則起草。

本文件由北京中醫(yī)藥大學(xué)、中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、中藥臨床療效和安全性評價國家工程實驗

室、中藥臨床研究與評價重點實驗室提出。

本文件由中華中醫(yī)藥學(xué)會歸口。

本文件起草單位：北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心、北京中醫(yī)藥大學(xué)國際循證中醫(yī)藥研究院、中國

中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、中藥臨床療效和安全性評價國家工程實驗室、中藥臨床研究與評價重點實驗室、

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，中國人民大

學(xué)。

本文件主要起草人：費宇彤、柴倩云、高蕊、陸芳、訾明杰、孫明月、楊忠奇、陳大方、劉建平。

本文件起草人：羅慜婧、馮玉婷、夏如玉、吳大嶸、劉少南、梁昌昊、李高彪、李迅、榮紅國、

金雪晶、曹卉娟、張穎、楊紅、邢景麗、王萍。

II

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引言

2020年1月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則

（試行）》，是我國首個關(guān)于真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)文件。2020年5月，

國家藥監(jiān)局公布《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》，該規(guī)定強調(diào)了中藥的研制應(yīng)當(dāng)

符合中醫(yī)藥理論，注重體現(xiàn)整體觀及中醫(yī)藥原創(chuàng)思維，注重臨床實踐基礎(chǔ)；特別提出中藥人

用經(jīng)驗是指在長期臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于

中醫(yī)臨床診療認識的概括總結(jié)。申請注冊的中藥具有人用經(jīng)驗的，可根據(jù)人用經(jīng)驗對藥物安

全性、有效性的支持程度，合理減免相應(yīng)的申報資料。以上規(guī)定凸顯了在中藥新藥的研發(fā)中

真實世界證據(jù)的重要性。真實世界證據(jù)的質(zhì)量直接影響著證據(jù)的科學(xué)性、真實性、適用性等，

對臨床決策具有重要意義。然而目前真實世界研究質(zhì)量評價方面尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

本文件旨在建立基于真實世界證據(jù)的質(zhì)量評價規(guī)范和報告規(guī)范，探索真實世界證據(jù)的分

類、證據(jù)評價原則及要點等，為真實世界證據(jù)在中藥新藥研究中的應(yīng)用定位和合理使用形成

指導(dǎo)。由于真實世界研究的證據(jù)質(zhì)量評價工具的研發(fā)尚未成熟，因此在使用本文件時，還需

緊密結(jié)合國內(nèi)外的最新研究成果。本文件也可以為科研目的的真實世界證據(jù)質(zhì)量評價和報告

提供參考。本文件并非為指導(dǎo)設(shè)計真實世界研究而制定，雖然規(guī)范內(nèi)容可以用來間接作為設(shè)

計工作的借鑒。

III

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中醫(yī)藥真實世界研究技術(shù)規(guī)范證據(jù)質(zhì)量評價與報告

1范圍

本文件規(guī)定了基于循證醫(yī)學(xué)方法的真實世界證據(jù)質(zhì)量評價與報告規(guī)范。

本文件適用于中藥新藥研發(fā)工作中真實世界證據(jù)質(zhì)量評價及規(guī)范報告的參考，亦可作為

醫(yī)療機構(gòu)、中藥研發(fā)企業(yè)、中醫(yī)藥科研機構(gòu)的人員對各類中醫(yī)藥臨床研究證據(jù)的質(zhì)量評價。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期

的引用文件,僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所

有的修改單)適用于本文件。

T/CACM022—2017中醫(yī)真實世界研究技術(shù)規(guī)范通則

國家藥監(jiān)局2021年第27號通告用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試

行）

國家藥監(jiān)局2020年第1號通告真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和審評的指導(dǎo)原則（試行）

國家藥監(jiān)局2020年中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）

國家藥監(jiān)局，國家衛(wèi)健委2020年藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范

國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年第83號中藥新藥臨床研究一般原則

吳階平醫(yī)學(xué)基金會中國胸部腫瘤研究協(xié)作組2018年真實世界研究指南

世界醫(yī)學(xué)大會2013年赫爾辛基宣言

3術(shù)語及定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1

真實世界數(shù)據(jù)Real-Worlddata，RWD

來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。并非所有的真

實世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后就能產(chǎn)生真實世界證據(jù)，只有滿足適用性的真實世界數(shù)據(jù)經(jīng)恰當(dāng)和充分

地分析后才有可能形成真實世界證據(jù)。。

[來源：國家藥監(jiān)局2021年第1號通告用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則

（試行）]

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3.2

真實世界證據(jù)Real-Worldevidence，RWE

通過對適用的真實世界數(shù)據(jù)進行恰當(dāng)和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物的使用情況和潛

在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)。

[來源：國家藥監(jiān)局2021年第1號通告用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則

（試行）]

3.3

真實世界研究Real-WorldResearch/Study，RWR/RWS

針對臨床研究問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的

數(shù)據(jù)（真實世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用價值及

潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)（真實世界證據(jù)）的研究過程。

[來源：國家藥監(jiān)局2021年第1號通告用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則

（試行）]

3.4

人用經(jīng)驗HumanExperience

在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，在長期臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規(guī)律性、

可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認識的概括總結(jié)。

[來源：國家藥監(jiān)局2020年中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）]

3.5

經(jīng)典臨床研究設(shè)計ClassicalClinicalStudyDesign

目前臨床流行病學(xué)中的常見臨床研究設(shè)計，主要包括隨機對照試驗設(shè)計、非隨機對照試

驗設(shè)計、隊列研究設(shè)計、病例對照研究設(shè)計、橫斷面研究設(shè)計、病例系列研究設(shè)計及個案報

告等。

[來源：劉建平.循證中醫(yī)藥臨床研究方法.人民衛(wèi)生出版社2020.]

4真實世界研究設(shè)計分類與真實世界證據(jù)

4.1真實世界研究設(shè)計分類

《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和審評的指導(dǎo)原則（試行）》（國家藥監(jiān)局2020年第1

號通告）將真實世界研究的基本設(shè)計分為：實用臨床試驗、使用真實世界證據(jù)作為外部對照

的單臂試驗、觀察性研究。本文件在此基礎(chǔ)上擴展了隨機對照設(shè)計、非隨機對照設(shè)計、無對

照單臂試驗和注冊研究設(shè)計。其中觀察性研究包括利用真實世界數(shù)據(jù)和研究型數(shù)據(jù)開展的隊

列研究（前瞻性、回顧性、雙向性）、注冊研究、病例對照研究、橫斷面研究、病例系列和

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病例報告。（附錄A）

4.2真實世界證據(jù)

真實世界證據(jù)來源于真實世界研究，真實世界證據(jù)又可分為原始研究證據(jù)和二次研究證

據(jù)，即原始研究證據(jù)的綜合。在4.1真實世界研究形成的證據(jù)的基礎(chǔ)上，還存在二次研究證

據(jù)，如基于真實世界隊列研究的系統(tǒng)綜述與meta分析證據(jù)、基于實用性對照試驗的系統(tǒng)綜

述和meta分析證據(jù)等。

5真實世界證據(jù)的質(zhì)量評價

5.1真實世界證據(jù)質(zhì)量評價的總體原則與方法

依據(jù)《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和審評的指導(dǎo)原則（試行）》（國家藥監(jiān)局2020年

第1號通告），評價真實世界證據(jù)應(yīng)依從兩個主要原則：真實世界證據(jù)是否可以支持需要回

答的臨床問題；已有的真實世界數(shù)據(jù)是否通過科學(xué)的研究設(shè)計、嚴謹?shù)慕M織實施及合理的統(tǒng)

計分析得到所需的真實世界證據(jù)。

對真實世界證據(jù)的質(zhì)量評價，首先應(yīng)明確研究類型及生成證據(jù)的類型；其次評估其研究

設(shè)計類型可能存在的偏倚風(fēng)險和證據(jù)綜合時需要考慮的方法學(xué)要素，本文件5.4中所列各種

評價工具分別體現(xiàn)了各研究類型中需著重考慮的偏倚風(fēng)險；最后充分考慮證據(jù)的內(nèi)部真實性

和外部真實性，根據(jù)評價原則、設(shè)計類型和證據(jù)綜合的評價方法進行綜合評價。中醫(yī)藥真實

世界證據(jù)還需要結(jié)合中醫(yī)藥自身的特點進行評價。

5.2真實世界研究常見偏倚

文獻報道中真實世界研究的常見偏倚包括以下三類(附錄B)。

a)選擇性偏倚：入院率偏倚、罹患率偏倚、存活者治療性選擇偏倚、檢出征候偏倚、無

應(yīng)答偏倚、志愿者偏倚、易感性偏倚、時間效應(yīng)偏倚、渠道偏倚、健康使用者偏倚、特發(fā)性

偏倚、病程長度偏倚、競爭風(fēng)險；

b)信息偏倚：錯分偏倚、調(diào)查員偏倚、觀察者偏倚、難以測量的時間偏倚、測量偏倚、

非死亡時間偏倚、誘導(dǎo)偏倚、因果倒置、校正中介作用；

c)混雜偏倚：適應(yīng)證混雜、合并用藥混雜、沾染與干擾。

5.3評價中醫(yī)藥真實世界證據(jù)質(zhì)量的特殊考慮

首先應(yīng)考慮中醫(yī)藥真實世界證據(jù)能否科學(xué)合理并且精準(zhǔn)地回答所需解決的臨床問題，體

現(xiàn)中醫(yī)藥特色。研究證據(jù)中的關(guān)鍵特征（即患者人群、干預(yù)措施、對照措施及類型、結(jié)局指

標(biāo)）是否均緊密圍繞研究目的設(shè)定；研究證據(jù)中的結(jié)果結(jié)論是否具有內(nèi)部真實性和外部真實

性。

a)評價人群的設(shè)定是否合理應(yīng)考慮：

1)中醫(yī)的病、證、癥、征及體質(zhì)等中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)是否明確，診斷方式是否可靠。

如不同臨床醫(yī)師的診斷水平是否一致，不同診斷設(shè)備的診斷結(jié)果是否統(tǒng)一，以及用語

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的規(guī)范性；

2)研究證據(jù)中的重要特征是否與研究目的對應(yīng)的要求具有相似性，如病情輕重、

病程時長、年齡分布、性別構(gòu)成、合并癥種類、輔助治療種類及其他社會經(jīng)濟學(xué)特征；

3)西醫(yī)診斷與中醫(yī)診斷是否需要同時出現(xiàn)，以及診斷名稱與國際疾病分類編碼

（internationalclassificationofdiseases,ICD）的一致性等。

b)評價暴露/干預(yù)措施的設(shè)定是否合理：

1）應(yīng)根據(jù)研究目的判斷暴露/干預(yù)措施定義的清晰性和設(shè)置的合理性，明確干預(yù)措

施不應(yīng)違背中醫(yī)理論，例如中醫(yī)干預(yù)措施的分類是否科學(xué)、分類是否同一水平；聯(lián)合

用藥是否具有合理性、充分性；

2）應(yīng)明確所研究藥物的組成及劑量，例如固定處方/協(xié)定方、經(jīng)典方、院內(nèi)制劑、

名老中醫(yī)經(jīng)驗方等，應(yīng)明確其藥物組成及加減藥物的范疇；明確各味中藥的具體劑量

或增減劑量范疇；應(yīng)明確所研究藥物的劑型和煎煮方式。例如中藥飲片應(yīng)明確自煎或

代煎，是否根據(jù)藥性先煎后下；院內(nèi)制劑應(yīng)明確其制備工藝，包括但不限于藥物是分

開煎煮再混合發(fā)放，或直接混合后煎煮發(fā)放；中藥顆粒劑亦應(yīng)明確制備方法。不同煎

煮方式、劑型是否可能帶來療效變異。非藥物療法，若涉及操作，需要考慮實施的質(zhì)

量和操作者的個人水平。

3）評價中醫(yī)藥用藥的連續(xù)性和療程的長短，有交叉設(shè)計性質(zhì)的研究證據(jù)，還需要

評價干預(yù)措施洗脫期的設(shè)定是否合理；

4）評價是否存在藥物樣本留存，以及能否提供各種藥學(xué)參數(shù)和藥物質(zhì)量控制證據(jù)；

5）還應(yīng)考慮中醫(yī)醫(yī)囑對患者日常生活的影響，例如飲食宜忌、調(diào)暢情志、調(diào)節(jié)作

息等，尤其需考慮其對慢性疾病患者遠期預(yù)后的可能影響；

6）考量研究方案中的上述設(shè)定與可獲得的真實世界數(shù)據(jù)及其分類之間的一致性。

c)如需要設(shè)置對照，評價對照措施/暴露的選擇是否合理：

1）應(yīng)判斷對照措施/暴露定義的清晰性和選擇是否體現(xiàn)研究目的，例如，當(dāng)以比較

兩種藥物的有效性和安全性為主要目的時，條件允許的情況下是否選擇了已知的、對

所研究的疾病公認的最為有效和安全的陽性藥；當(dāng)與另一種中藥或中醫(yī)類干預(yù)措施/

暴露對照時，需要評價對照的療效和安全性的證據(jù)基礎(chǔ)是否扎實；當(dāng)選擇空白對照或

外部對照時，其理由是否充分合理；

2）對照措施/暴露的選擇須與干預(yù)措施/暴露的藥物作用等方面保持較好的同質(zhì)性，

且應(yīng)符合日常臨床實踐模式；如果屬于非同類干預(yù)措施作為對照，需要說明理由；

3）要判斷對照組別患者的主要預(yù)后因素特征或病情特征與暴露組/干預(yù)組的特征是

否可比。

d)評價結(jié)局的設(shè)定是否合理：

1）結(jié)局指標(biāo)的設(shè)置應(yīng)與中醫(yī)臨床實踐需要一致，同時顧及研究結(jié)局的國際及現(xiàn)代

醫(yī)學(xué)視角下的可理解并可利用的程度。建議主要結(jié)局采用國際公認的結(jié)局指標(biāo)，次要

結(jié)局加強對患者報告結(jié)局（PRO）的使用，如生命質(zhì)量、患者主觀評價及健康總體評

價等。不建議使用沒有公認標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)局，如未經(jīng)合理測評的由多維度指標(biāo)構(gòu)成的有效

率結(jié)局等。關(guān)于證候結(jié)局的使用需要謹慎，因為證候評分的變化不一定直接代表療效，

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例如變化的分值也可能是由于證候量表有欠科學(xué)或變化為其他證候所致。

2）關(guān)于結(jié)局指標(biāo)選擇的合理性，也可以參考國際核心結(jié)局指標(biāo)集，如COMET核

心結(jié)局研究，和已經(jīng)發(fā)表的高質(zhì)量指南、系統(tǒng)綜述或隨機對照試驗等。

3）中藥臨床研究必須重視對安全性的評價，包括對所有試驗用到的藥物的已知不

良反應(yīng)和未知的不良事件均需要進行嚴格周密的評判，并依據(jù)其嚴重程度，按照要求

上報和處理。不合常理的低不良事件率往往會被懷疑是由于對安全性觀測不足而導(dǎo)致

的。要注意對不良事件是否要歸屬于不良反應(yīng)做出及時的判斷?？疾觳涣际录?反應(yīng)

用語與國際相關(guān)規(guī)范，如國際醫(yī)學(xué)用語辭典(MedicalDictionaryforRegulatory

Activities,MedDra)和世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語集(WHOAdverseReaction

Terminology,WHO-ART)等的一致性。

4）評價是否包含衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)結(jié)局、依從性信息，以及結(jié)局的效應(yīng)量是否具有臨床

實際價值（最小臨床重要差異，minimalclinicalimportantdifference,MCID）。

e)評價研究時長是否足夠：應(yīng)根據(jù)研究目的判斷中醫(yī)藥暴露/干預(yù)時長及隨訪時長，例

如，當(dāng)探索有效性相關(guān)結(jié)局時，應(yīng)根據(jù)短期療效、長期療效分別設(shè)定暴露/干預(yù)/隨訪時間；

當(dāng)探索暴露/干預(yù)對結(jié)局發(fā)生的影響時，應(yīng)使隨訪時長足夠達到結(jié)局發(fā)生。應(yīng)判斷待研究的

中藥開始和結(jié)束使用時間與相配合的西藥的用藥時間的關(guān)系。

f)評價中醫(yī)藥真實世界證據(jù)質(zhì)量的其他特殊考慮：將真實世界研究用于中醫(yī)藥臨床研究

及中藥研發(fā)時，還應(yīng)考慮中醫(yī)藥在真實世界環(huán)境中的適宜性、便捷性、可及性等。當(dāng)用于支

持中藥研發(fā)豁免Ⅱ期臨床試驗時，應(yīng)根據(jù)研究目的和中醫(yī)理論，嚴格評判證據(jù)對患者人群的

中醫(yī)特質(zhì)、中藥組成及劑量范疇、中藥劑型及煎煮方式、暴露/干預(yù)及隨訪時長、聯(lián)合治療

的限定和體現(xiàn)是否合理。當(dāng)適用人群復(fù)雜、暴露因素/干預(yù)方式過多，存在合并用藥等情況

時，應(yīng)判斷其是否采用必要措施處理相關(guān)混雜因素。還需考慮證據(jù)是否在恰當(dāng)?shù)臅r候采用了

結(jié)局信息采集者、結(jié)局評價者和統(tǒng)計分析人員盲法。還需特別注意中醫(yī)藥個體化治療結(jié)論的

外推性問題等。具體參見相關(guān)規(guī)范如《中醫(yī)藥真實世界研究技術(shù)規(guī)范統(tǒng)計分析計劃制定》。

5.4不同類型真實世界證據(jù)質(zhì)量的評價方法

評價真實世界證據(jù)的質(zhì)量，可以分為內(nèi)部真實性評價和外部真實性評價。本文件對二者

都有涉及。內(nèi)部真實性評價主要通過對產(chǎn)生各種證據(jù)的研究進行方法學(xué)偏倚風(fēng)險評價來實

現(xiàn)。外部真實性評價，即外推性的優(yōu)劣，需要結(jié)合產(chǎn)生證據(jù)的人群、干預(yù)或暴露、對照、結(jié)

局和研究場所與意欲外推的情境的符合程度來判斷。

真實世界證據(jù)質(zhì)量評價需區(qū)分針對經(jīng)典研究設(shè)計類型直接形成的真實世界證據(jù)的評價

和針對經(jīng)典研究設(shè)計類型改良后形成的真實世界證據(jù)的評價兩種類型。（附錄C）

——經(jīng)典研究設(shè)計類型直接形成的真實世界證據(jù)的質(zhì)量評價方法：

a）將國際現(xiàn)有研究證據(jù)的偏倚風(fēng)險評價工具及條目作為必要條目進行評價；

b）將特殊研究類型在方法學(xué)偏倚方面的特殊考慮作為補充條目；

c）根據(jù)所評價的證據(jù)類型，進一步考量其應(yīng)用于為中藥研發(fā)提供證據(jù)時可能存在

的偏倚問題及外推性問題。

——經(jīng)典研究設(shè)計類型改良后形成的真實世界證據(jù)的質(zhì)量評價方法：

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a）優(yōu)先選擇真實世界研究特異性評價工具及條目進行評價；

b）若無針對該類型的真實世界評價工具及條目，則將國際現(xiàn)有研究類型的評價工

具及條目作為必要條目，針對真實世界研究特征，進行必要的補充；

c）若兩種評價工具及條目同時存在，建議結(jié)合使用，并凸顯真實世界特異性條目；

d）根據(jù)所評價的證據(jù)類型，進一步考量其應(yīng)用于為中藥研發(fā)提供證據(jù)時可能存在

的偏倚問題及外推性問題。

5.4.1觀察性研究的證據(jù)質(zhì)量評價方法

經(jīng)典研究設(shè)計類型直接形成的真實世界證據(jù)的評價方法

針對隊列研究證據(jù)的質(zhì)量評價，應(yīng)首先采用國際現(xiàn)有評價工具，如高質(zhì)量比較效果研究

準(zhǔn)則(goodresearchforcomparativeeffectiveness，GRACE)、NOS量表（Newcastle-Ottawa

Scale，NOS）中隊列研究部分的條目、CASP清單（criticalappraisalskillprogram，CASP）

中隊列研究清單等。針對病例對照研究證據(jù)的質(zhì)量評價，應(yīng)首先采用國際現(xiàn)有評價工具，如

NOS量表中病例對照部分的條目，CASP清單中病例對照清單等，以及可以借鑒真實世界觀

察性研究評估工具（AssessmentofReal-WorldObservationalStudies，ArRoWs）。針對橫斷

面研究證據(jù)的質(zhì)量評價，應(yīng)首先采用國際現(xiàn)有評價工具，如AHRQ（AgencyforHealthcare

ResearchandQuality，AHRQ）橫斷面研究評價標(biāo)準(zhǔn)。注冊研究所搭建的病例注冊庫或干預(yù)

措施注冊庫，適用于支撐多種目的觀察性研究，如傳統(tǒng)的隊列研究、病例對照研究、病例-

隊列研究、橫斷面研究，也可以基于注冊庫設(shè)計隨機對照試驗和進行復(fù)雜的數(shù)據(jù)挖掘。當(dāng)對

注冊研究證據(jù)進行質(zhì)量評價時，應(yīng)明確研究問題和設(shè)計類型。首先采用相應(yīng)設(shè)計類型的評價

工具及方法。針對病例系列研究證據(jù)的質(zhì)量評價，應(yīng)首先采用國際現(xiàn)有評價工具，如英國國

立臨床優(yōu)化研究所（Nationalinstituteforclinicalexcellence,NICE）、澳大利亞（TheJoanna

Briggsinstitute,JBI）和加拿大衛(wèi)生經(jīng)濟研究所（InstituteofHealthEconomics,IHE）研制的

病例系列質(zhì)量評價工具。針對病例報告研究證據(jù)的質(zhì)量評價，應(yīng)首先采用國際現(xiàn)有評價工具，

如澳大利亞JBI研制的病例報告質(zhì)量評價工具。

經(jīng)典研究設(shè)計類型改良后形成的真實世界證據(jù)的質(zhì)量評價方法

對于該類型研究，應(yīng)首先考慮真實世界特異性評價工具，并將其與經(jīng)典工具結(jié)合使用。

該領(lǐng)域尚處于發(fā)展早期，雖然國際上已經(jīng)有一定研究進展，但并未形成非常成熟且公認的評

價工具，如ArRoWs評價條目。建議ArRoWs和NOS量表聯(lián)合使用。在基于已有數(shù)據(jù)庫構(gòu)

建回顧性隊列時，還需考慮真實世界中常見偏倚如入院率偏倚、競爭風(fēng)險以及人群易感性損

耗等偏倚對結(jié)果的影響。以及真實醫(yī)療環(huán)境下，對照組選擇恰當(dāng)與否，以及其他混雜因素。

5.4.2干預(yù)性研究證據(jù)的質(zhì)量評價方法

基于隨機對照設(shè)計的證據(jù)質(zhì)量評價方法

.1經(jīng)典研究設(shè)計類型直接形成的真實世界證據(jù)的質(zhì)量評價方法

首先應(yīng)選擇國際現(xiàn)有隨機對照試驗方法學(xué)質(zhì)量評價工具及條目評價，如采用Cochrane

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協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險評價工具（riskofbiastool,RoB）。值得注意的是，盡管實用性隨機對照

試驗不要求受試者盲法和干預(yù)實施者盲法，但因此而導(dǎo)致的信息偏倚風(fēng)險卻仍舊真實存在。

RoB2及其他國際上較為公認的工具如改良Jadad量表等也可考慮使用。此外，還需要考慮

實用性隨機對照試驗在設(shè)計實施時的特殊性及潛在偏倚，例如治療領(lǐng)域和干預(yù)措施、對照措

施等是否為當(dāng)前最具競爭力的最佳臨床實踐；是否具有足夠的可以用于評價的病例數(shù)（特別

是臨床結(jié)局罕見的情況）；參與實用性隨機對照試驗的各試驗中心甚至不同的數(shù)據(jù)庫之間對

結(jié)局的評價和報告方法是否一致；當(dāng)盲法不可行時，應(yīng)考慮非盲對結(jié)局變量（特別是患者報

告的結(jié)局）可能產(chǎn)生的影響，可酌情著重使用受盲法與否影響較小的結(jié)局（如生存數(shù)據(jù)、顯

著性疾病進展等），以減少盲法不完全或非盲帶來的可能偏倚。

.2經(jīng)典研究設(shè)計類型改良后形成的真實世界證據(jù)的評價方法

經(jīng)典隨機對照研究設(shè)計類型改良后形成的真實世界證據(jù)，國際上尚未研制相應(yīng)的質(zhì)量評

價方法，因此宜采用經(jīng)典研究設(shè)計類型的質(zhì)量評價工具，如RoB、RoB2、Jadad等，并在

此基礎(chǔ)上根據(jù)改良后的真實世界證據(jù)的特殊性進行評價。真實世界隨機交叉證據(jù)質(zhì)量評價，

還應(yīng)考慮洗脫期的設(shè)置是否充分合理，是否存在順序效應(yīng)和剩余作用，以及脫落、失訪病例

對結(jié)果可靠性影響。真實世界單病例隨機對照試驗證據(jù)質(zhì)量評價，還應(yīng)考慮真實世界環(huán)境下，

僅對1位患者進行非安慰劑、非盲法的試驗，其結(jié)果局限性和可靠性的評價。真實世界隨機

征求許可試驗證據(jù)質(zhì)量評價還應(yīng)考慮換組率及其帶來的稀釋效應(yīng)。真實世界基于患者意愿的

隨機對照試驗證據(jù)質(zhì)量評價需考慮到非隨機組涉及到的觀察性檢驗相關(guān)（除暴露率和現(xiàn)患率

外）的顯著性檢驗，必要時進行危險度估計分析有助于確定患者意愿因素是有利因素還是不

利因素。

基于非隨機對照設(shè)計的證據(jù)質(zhì)量評價方法

無對照單臂試驗證據(jù)的質(zhì)量評價，尚未發(fā)現(xiàn)國際上有相應(yīng)的質(zhì)量評價方法。可以考慮從

如下方面進行評價：研究目的是否清晰，納入排除標(biāo)準(zhǔn)是否明確合理，是否在多中心收集病

例，如果為確證性研究是否合理計算了樣本量并遵照執(zhí)行，患者的納入是否為連續(xù)病例，主

要干預(yù)措施的規(guī)定是否清楚明確，聯(lián)合干預(yù)措施是否規(guī)定清楚明確，研究結(jié)局及其測量方

法是否在方案中明確規(guī)定并且嚴格執(zhí)行了，干預(yù)前后是否均測量了結(jié)局指標(biāo)，缺失數(shù)據(jù)是否

在可接受范圍內(nèi)，是否應(yīng)用了合理的統(tǒng)計學(xué)檢驗來評價相關(guān)結(jié)局指標(biāo)并完善地進行了報告，

是否充分報告了不良事件并進行了合理的因果推斷，是否對影響療效的其他因素進行了合理

地考慮與分析，在可能的情況下是否對結(jié)局信息采集者、結(jié)局評價者施盲，研究結(jié)果是否支

持研究結(jié)論，利益沖突是否被有效控制。

使用真實世界數(shù)據(jù)/非安慰劑研究數(shù)據(jù)/觀察性研究數(shù)據(jù)作為對照的單臂試驗證據(jù)質(zhì)量評

價也尚未發(fā)現(xiàn)國際規(guī)范，建議在前述評價要點的基礎(chǔ)上，進一步考慮外對照數(shù)據(jù)來源數(shù)據(jù)集

或研究其本身所處的醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)療技術(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局的測量和分類、患者的基線水平、

干預(yù)復(fù)雜程度、數(shù)據(jù)質(zhì)量等方面是否可以保證單臂試驗與其外對照相關(guān)特性的可比性，以及

其對研究結(jié)果精確性、研究結(jié)論可靠性和外推性等方面帶來的挑戰(zhàn)。使用真實世界證據(jù)作為

外對照的時候，上述局限可能由于數(shù)據(jù)的復(fù)雜性而變得更為需要慎重對待。為克服或減少這

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些局限：

a）須確保所采集的數(shù)據(jù)符合真實世界數(shù)據(jù)的適用性要求；

b）采用平行外部對照設(shè)計要優(yōu)于歷史對照，平行外部對照可采用疾病登記模式，須保

障數(shù)據(jù)記錄盡可能完整、準(zhǔn)確；

c）應(yīng)采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析方法，如合理利用傾向評分方法，虛擬匹配對照方法等；

d）要充分使用敏感性分析和偏倚的定量分析來評價已知或已測的混雜因素和未知或不

可測量的混雜因素以及模型假設(shè)對分析結(jié)果的影響。

經(jīng)典非隨機對照研究設(shè)計類型改良后形成的真實世界證據(jù)，尚未發(fā)現(xiàn)國際上針對性的方

法學(xué)質(zhì)量評價工具，因此宜采用經(jīng)典非隨機對照研究設(shè)計類型的質(zhì)量評價工具，如非隨機對

照試驗方法學(xué)評價指標(biāo)（methodologicalindexfornon-randomizedstudies，MINORS）、非隨

機對照試驗偏倚風(fēng)險評價工具（riskofbiasinnon-randomizedstudiesofinterventions，

ROBINS-I）等。根據(jù)實際情況可以考慮多種評價方法結(jié)合使用。此外，還需此基礎(chǔ)上根據(jù)

改良后的真實世界證據(jù)的特殊性進行評價。

5.4.3證據(jù)綜合的質(zhì)量評價方法

針對真實世界原始研究證據(jù)的綜合，參考現(xiàn)有證據(jù)綜合質(zhì)量評價工具，如評價單項證據(jù)

綜合（系統(tǒng)綜述）實施質(zhì)量的AMSTAR（Assessingthemethodologicalqualityofsystematic

reviews），用于干預(yù)性研究證據(jù)綜合的AMSTAR2，以及評價meta分析結(jié)果證據(jù)等級的

GRADE(AnEmergingConsensusonRatingQualityofEvidenceandStrengthof

Recommendations,GRADE)體系。由于真實世界原始研究類型種類繁多，在進行證據(jù)綜合時，

建議將原始研究同一類別的進行綜合，對于跨類別合并的證據(jù)，目前尚缺少評價工具。如果

確需合并，建議拆分亞組及進行敏感性分析；對于定量綜合的評價，上述原始研究偏倚風(fēng)險

的評價是其評價的重要方面，但除此以外，還尚需考慮合并的異質(zhì)性、證據(jù)的直接性、合并

結(jié)果的精確性、發(fā)表偏倚的存在、利益沖突的影響等。此領(lǐng)域也屬于新興領(lǐng)域，針對性工具

還比較缺乏，現(xiàn)有工具可供參考，但需要在使用時結(jié)合實際情況酌情決定是否需要增加相關(guān)

評價維度。

6真實世界證據(jù)的報告規(guī)范

為更好地使用和評價真實世界證據(jù)，研究者應(yīng)準(zhǔn)確、充分地報告真實世界證據(jù)的設(shè)計、

實施和分析，不同類型的真實世界證據(jù)可參照目前國際通用的相應(yīng)的報告規(guī)范（附錄C）。

在進行證據(jù)報告規(guī)范評價時，也可從以下3個方面進行：

a）將國際現(xiàn)有報告規(guī)范及條目作為必要條目進行評價；

b）當(dāng)特殊研究類型尚無國際現(xiàn)有報告規(guī)范，可將其在實施方面的特殊考慮作為補充條

目；

c）根據(jù)所評價的證據(jù)類型，進一步考量其應(yīng)用于中藥研發(fā)時需要報告的細節(jié)。

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6.1觀察性研究的證據(jù)報告規(guī)范

前瞻性隊列研究證據(jù)、回顧性隊列研究證據(jù)、雙向性隊列研究證據(jù)、病例對照證據(jù)、巢

式病例對照證據(jù)、橫斷面研究證據(jù)，此類屬于觀察性研究直接形成的真實世界證據(jù)，其報告

內(nèi)容首先應(yīng)參照國際通用報告規(guī)范——《加強觀察性流行病學(xué)研究報告的質(zhì)量聲明》[The

StrengtheningtheReportingofObservationalStudiesinEpidemiology(STROBE)Statement:

guidelinesforreportingobservationalstudies]。

真實世界前瞻性隊列研究設(shè)計、真實世界雙向性隊列研究設(shè)計、真實世界巢式病例對照

研究設(shè)計，此類屬于經(jīng)典研究設(shè)計采用真實世界日常或醫(yī)療數(shù)據(jù)形成的真實世界證據(jù)，其報

告內(nèi)容首先應(yīng)參照國際通用報告規(guī)范——《常規(guī)收集醫(yī)療衛(wèi)生數(shù)據(jù)開展觀察性研究的報告規(guī)

范》[TheREportingofstudiesConductedusingObservationalRoutinely-collectedhealthData

(RECORD)Statement，RECORD]，以及針對藥物流行病學(xué)研究的版本(RECORD-PE)清單等,

并結(jié)合各研究證據(jù)類型的特點進行評價。

病例系列證據(jù)目前尚無國際通用報告標(biāo)準(zhǔn)，建議對前述病例系列方法學(xué)質(zhì)量評價工具中

提及的要點進行詳細報告，并參考STROBE標(biāo)準(zhǔn)中的部分內(nèi)容。病例報告證據(jù)屬于觀察性

研究直接形成的真實世界證據(jù)，其報告內(nèi)容首先應(yīng)參照國際通用報告規(guī)范——《基于共識的

臨床病例報告規(guī)范》（TheCAREGuidelines:Consensus-basedClinicalCaseReportingGuideline

development），當(dāng)用于報告中藥研發(fā)相關(guān)內(nèi)容時，還需參照《中醫(yī)病例報告建議條目》和

《基于共識的中醫(yī)病例報告規(guī)范》（Consensus-basedrecommendationsforcasereportin

Chinesemedicine,CARC），須重點報告古籍記載內(nèi)容、文獻檢索的策略和文獻分析的結(jié)果,

用以證明本病例報告的價值；討論與古籍或他人發(fā)表的相關(guān)文章進行比較,說明診斷及治療

上的異同。

6.2干預(yù)性研究的證據(jù)報告規(guī)范

6.2.1基于隨機原理的試驗性研究證據(jù)的報告規(guī)范

實用性隨機對照試驗證據(jù)的報告可參照目前國際通用的相關(guān)報告規(guī)范如《實用性隨機對

照試驗報告規(guī)范》(Improvingthereportingofpragmatictrials:anextensionoftheCONSORT

statement)、《階梯楔形群組隨機對照試驗報告規(guī)范：CONSORT2010聲明擴展及解釋》

（Reportingofsteppedwedgeclusterrandomisedtrials:extensionoftheCONSORT2010

statementwithexplanationandelaboration）；真實世界隨機交叉試驗報告首先參照目前國際

通用的相關(guān)報告規(guī)范《CONSORT2010聲明：隨機交叉試驗擴展版》（CONSORT2010

statement:extensiontorandomizedcrossovertrials）;真實世界單病例隨機對照試驗報告首先參

照目前國際通用的相關(guān)報告規(guī)范《CONSORT聲明單病例隨機對照試驗擴展版》[CONSORT

extensionforreportingN-of-1trials(CENT)2015Statement]。真實世界隨機征求許可試驗、真

實世界基于患者意愿的隨機對照試驗，尚無國際通用報告規(guī)范，但在報告該研究類型時須注

意詳細報告實際各組病例數(shù)及換組率的情況。當(dāng)用于為中藥研發(fā)提供證據(jù)時，可參照《草藥

干預(yù)措施隨機對照試驗報告：CONSORT擴展聲明》(ReportingRandomizedControlledTrials

ofHerbalInterventions:AnElaboratedCONSORTStatement)、《中藥復(fù)方臨床隨機對照試驗

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報告規(guī)范2017》（CONSORTExtensionforChineseHerbalMedicineFormulas2017:

Recommendations,Explanation,andElaboration，CONSORT-CHMFormulas）、《CONSORT

中醫(yī)藥單病例隨機對照試驗擴展版》（CONSORTextensionforreportingN-of-1trialsfor

traditionalChinesemedicine(CENTforTCM):Recommendations,explanationandelaboration）。

當(dāng)隨機對照試驗作為嵌入式研究、巢式研究，或使用隊列及日常數(shù)據(jù)時（如注冊研究、電子

健康數(shù)據(jù)、管理數(shù)據(jù)庫等），需參照目前國際通用的相關(guān)報告規(guī)范《使用隊列或收集日常數(shù)

據(jù)的隨機對照試驗的報告規(guī)范CONSORT擴展版》[CONSORTextensionforthereportingof

randomizedcontrolledtrialsconductedusingcohortsandroutinelycollecteddata

(CONSORT-ROUTINE)checklistwithexplanationandelaboration]。

6.2.2基于非隨機對照設(shè)計的證據(jù)報告規(guī)范及要點

真實世界實用性同期非隨機對照證據(jù)、真實世界歷史對照證據(jù)、真實世界自身對照證據(jù)、

真實世界交叉試驗證據(jù)，均為非隨機對照試驗證據(jù)，應(yīng)遵循《非隨機對照試驗報告規(guī)范》

（TransparentReportingofEvaluationswithNonrandomizedDesigns,TREND)；無對照單臂試

驗證據(jù)以及使用真實世界數(shù)據(jù)/非安慰劑研究數(shù)據(jù)/觀察性研究數(shù)據(jù)作為對照的單臂試驗證

據(jù)，尚無國際通用報告規(guī)范，建議報告內(nèi)容對前列單臂試驗方法學(xué)質(zhì)量要點中提及的內(nèi)容進

行詳細報告。建議結(jié)合使用《草藥干預(yù)措施隨機對照試驗報告：CONSORT擴展聲明》、

CONSORT-CHMFormulas中相關(guān)的要求。

6.3證據(jù)綜合的報告規(guī)范及要點

針對真實世界原始研究證據(jù)的綜合，當(dāng)進行系統(tǒng)綜述和Meta分析時須參照《系統(tǒng)評價

和Meta分析優(yōu)先報告的條目》（PreferredReportingItemsforSystematicReviewsand

Meta-Analyses，PRISMA2020）；當(dāng)用于報告中藥研發(fā)相關(guān)內(nèi)容時，還需參照其擴展版《中

草藥系統(tǒng)評價和Meta分析優(yōu)先報告的條目》[PreferredReportingItemsforSystematicReviews

andMeta-Analyses：ExtensionforChineseHerbalMedicines2020(PRISMA-CHM2020)]。（附

錄C）

7真實世界證據(jù)分級

真實世界證據(jù)質(zhì)量的評價結(jié)果依照上述相關(guān)方法學(xué)工具、條目及規(guī)范進行報告與評價，

推薦方式遵循原有方法學(xué)評價結(jié)果。各類真實世界研究設(shè)計及分類尚未成熟，其設(shè)計類型級

別排序尚未形成。真實世界研究的證據(jù)匯總結(jié)果的分級方法可以參考GRADE體系等，但要

注意GRADE體系尚未針對真實世界證據(jù)起評點給出系統(tǒng)性建議。此外，建議結(jié)合使用《中

醫(yī)藥真實世界研究技術(shù)規(guī)范基于證據(jù)的中藥有效性及安全性評價》等其他規(guī)范。

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附錄A

（資料性）

經(jīng)典臨床研究設(shè)計與真實世界研究設(shè)計

分類經(jīng)典設(shè)計限定/改良真實世界研究設(shè)計

觀察性研究設(shè)計

前瞻性隊列研究設(shè)計（使用真實世界研究真實世界日?；蜥t(yī)療數(shù)據(jù)真實世界前瞻性隊列研究設(shè)計

數(shù)據(jù)）/前瞻性隊列研究設(shè)計

回顧性隊列研究設(shè)計/回顧性隊列研究設(shè)計

雙向性隊列研究設(shè)計（使用前瞻性真實世前瞻性真實世界日常或醫(yī)療數(shù)據(jù)真實世界雙向性隊列研究設(shè)計

界研究數(shù)據(jù)）/雙向性隊列研究設(shè)計

注冊研究/注冊研究

病例對照研究設(shè)計/病例對照設(shè)計

巢式病例對照研究設(shè)計（使用真實世界研真實世界日?；蜥t(yī)療數(shù)據(jù)真實世界巢式病例對照研究設(shè)計

究數(shù)據(jù)）/巢式病例對照研究設(shè)計

橫斷面研究設(shè)計/橫斷面研究設(shè)計

病例系列設(shè)計/病例系列設(shè)計

病例報告設(shè)計/病例報告設(shè)計

干預(yù)性研究設(shè)計

基于隨機對照設(shè)計實用性隨機對照試驗設(shè)計/實用性隨機對照試驗設(shè)計

隨機交叉臨床試驗設(shè)計非安慰劑對照的研究數(shù)據(jù)真實世界隨機交叉臨床試驗設(shè)計

單病例隨機對照試驗設(shè)計非安慰劑對照的研究數(shù)據(jù)真實世界單病例隨機對照試驗設(shè)

隨機征求許可試驗設(shè)計非安慰劑對照的研究數(shù)據(jù)真實世界隨機征求許可試驗設(shè)計

基于患者意愿的隨機對照試驗設(shè)計非安慰劑對照的研究數(shù)據(jù)真實世界基于患者意愿的隨機對照試驗設(shè)計

技能型隨機對照試驗設(shè)計/技能型隨機對照試驗設(shè)計

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基于非隨機對照設(shè)計單臂試驗設(shè)計無對照/使用真實世界數(shù)據(jù)、非安慰劑研究數(shù)無對照單臂試驗/使用真實世界數(shù)據(jù)/非安慰劑研究數(shù)據(jù)/觀

據(jù)或觀察性研究數(shù)據(jù)作為對照察性研究數(shù)據(jù)作為對照的單臂試驗

同期非隨機對照設(shè)計非安慰劑對照的研究數(shù)據(jù)真實世界同期非隨機對照設(shè)計

歷史對照設(shè)計非安慰劑對照的研究數(shù)據(jù)真實世界歷史對照設(shè)計

自身對照設(shè)計非安慰劑對照的研究數(shù)據(jù)真實世界自身對照設(shè)計

交叉試驗設(shè)計非安慰劑對照的研究數(shù)據(jù)真實世界交叉試驗設(shè)計

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附錄B

（資料性）

真實世界研究常見偏倚的類型

B.1選擇偏倚

選擇偏倚是指由于選擇研究對象的方法存在問題而使研究結(jié)果偏離真實情況而產(chǎn)生的

偏倚。選擇偏倚主要發(fā)生在研究設(shè)計階段。真實世界研究常見的選擇偏倚如下。

1）入院率偏倚（admissionratebias）又稱伯克森偏倚（Berksonbias）和轉(zhuǎn)介偏倚（referral

bias）[1]，指由于各種疾病的患者因所患疾病的嚴重程度、就醫(yī)條件、對疾病的認識水平等

因素而出現(xiàn)的不同的就醫(yī)水平的現(xiàn)象，使得以醫(yī)院就診患者為對象進行研究時產(chǎn)生的偏倚。

如：當(dāng)研究某病A與因素X的關(guān)系時，以B病患者為對照，由于A病、B病和暴露于因素

X的入院率不同，導(dǎo)致醫(yī)院所得的樣本不能反映人群中病例和對照人群的實際暴露情況，而

錯誤的估計暴露與疾病的關(guān)系。[2]在病例對照研究中，選擇偏倚指利用住院病人或門診就診

病人作為病例或?qū)φ盏难芯繉ο髸r，由于病例和對照入院率不同，使其住院率受到研究因素

的影響，從而導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。[1]在使用數(shù)據(jù)庫開展研究時，需在設(shè)計階段考慮所使

用的數(shù)據(jù)庫人群對源人群的代表性。[3]

2）罹患率偏倚（prevalencebias）又稱現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚（prevalence-incidencebias）

或奈曼偏倚（Neyman’sbias），或患病率及發(fā)病率偏倚，是指因現(xiàn)患病例與新病例的構(gòu)成不

同，只研究典型病例而排除輕癥或非典型病例以及現(xiàn)患病例暴露狀態(tài)發(fā)生改變而導(dǎo)致的偏

倚。如以醫(yī)院為基礎(chǔ)研究藥物對冠心病心肌梗死發(fā)生的預(yù)后情況時，由于急性心肌梗死發(fā)作

后，部分病例在送醫(yī)院前死亡，而常未被計算在該病的總發(fā)病患者數(shù)內(nèi)；而部分輕癥病例，

發(fā)作后經(jīng)一般醫(yī)療機構(gòu)治療得救，或有些病例是無痛發(fā)作，經(jīng)檢查才發(fā)現(xiàn)。這類病例都可能

會被排除在研究之外，而影響對心肌梗死藥物治療預(yù)后研究的判定，產(chǎn)生偏倚。[2]病例對

照研究中通常是納入現(xiàn)患病例或存活病例，而不包括死亡病例和那些病程很短已治愈的病

例。因此，所納入的病例樣本與新發(fā)病例在病情、病程、預(yù)后等方面不盡相同，從而并不能

代表所研究疾病的總體發(fā)病人群。[1]可以采用新發(fā)病例或新用藥者設(shè)計解決。[3]

與罹患率偏倚相類似的是，長期用藥者偏倚是指當(dāng)患者在服用某種藥品時，有的患者會

由于存在不適反應(yīng)或者感覺藥效不好而放棄繼續(xù)服用該藥品，而長期用藥者（prevalentuser）

往往是那些身體耐受性較好、治療效果較好的患者。如果過多招募這些患者將導(dǎo)致低估藥品

的危害并高估藥品的獲益。[1]

3）存活者治療性選擇偏倚（survivortreatmentselectionbias）對于病死率高的疾病，

生存時間長者才有機會接受后期治療，而對尚未接受后期治療就死亡的患者，則會被默認為

未接受治療。例如，一個艾滋病患者隊列，在研究之初所有患者都沒有接受過抗病毒治療，

一年后某抗病毒新藥上市，存活者開始逐步接受該新藥治療，而已死亡者則被看作未治療者。

如果比較治療者和未治療者的生存期，則會發(fā)現(xiàn)治療者的生存期明顯長于未治療者，因為那

些治療者是可以存活到接受后期治療階段的患者，其特征與那些無法生存到接受后期治療階

段的“未治療”患者自然有所不同。[1]

4）檢出征候偏倚（detectionsignalbias,protopathicbias）又稱揭露偽裝偏倚（unmasking

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bias），或暴露偏倚（exposurebias）。[2]該偏倚是指某種因素雖然其本身并不是因其所研

究疾病的病因，但由于該因素能引起或促進與研究疾病癥狀和體征相似的癥候出現(xiàn)，從而有

利于篩查出某些該疾病的早期患者，使研究者誤認為該因素即為病因[1]。也可以理解為，在

選擇病例時，部分病例因為某種與所研究疾病無關(guān)的癥狀或體征而就醫(yī)，從而提高了所研究

疾病的發(fā)現(xiàn)機會，而產(chǎn)生偏倚。著名的例子是，在研究雌激素與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系中，因為

服用雌激素會致絕經(jīng)期婦女子宮出血而增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)現(xiàn)機會，而錯誤的推斷服用雌激

素與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生有關(guān)[2]。檢出征候偏倚容易過高地估計暴露程度，因而發(fā)生了系統(tǒng)誤差，

最終可能得出該征候因素與該疾病有聯(lián)系的錯誤結(jié)論。為了避免這類錯誤，可以延長收集病

例的時間，使其超過由早期向中、晚期發(fā)生的時間，則檢出病例中暴露者的比例會趨于正常。

[3]

5）無應(yīng)答偏倚（non-respondentbias）指研究對象因各種原因?qū)ρ芯康膬?nèi)容產(chǎn)生不同

的反應(yīng)，不予回答而產(chǎn)生的偏倚。無應(yīng)答者的暴露或患病狀況與應(yīng)答者可能不同，如果無應(yīng)

答者比例較高，則使以有應(yīng)答者為對象的研究結(jié)果可能存在嚴重偏倚。此外，失訪也可以認

為是一種特殊的無應(yīng)答，因為研究對象未能按計劃被隨訪，造成了研究樣本的選擇偏倚。[2]

6）志愿者偏倚（volunteerbias）與一部分人無應(yīng)答相反的情況是有一部分人特別樂

意或自愿接受調(diào)查或測試。這些人往往是比較關(guān)心自身健康或自覺有某種疾病，而想得到檢

查機會的人。他們的特征或經(jīng)歷不能代表目標(biāo)人群。[2]

在藥物流行病學(xué)研究中，自我選擇偏倚(self-selectionbias)或自我退出偏倚

（self-deselectionbias）與此較為類似。自我選擇偏倚，即當(dāng)研究對象在選擇是否參與某項

研究或者是否接受某項治療的時候，往往會基于各種考慮以決定自己是否參與。很多情況下

參與者與未參與者的個體特征會有所差異，這些差異有可能直接或間接地與暴露因素或者研

究結(jié)局之間存在聯(lián)系，從而引起偏倚。對于已參與隊列研究的研究對象，失訪往往是特別需

要考慮的問題。失訪原因雖然多種多樣，但很多情況下是與暴露因素或者研究結(jié)局有關(guān)，而

不完全是單純的隨機性失訪。由此可以引起研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚，稱之為自我退出偏倚。[1]

7）易感性偏倚（susceptibilitybias）指研究對象是否發(fā)生疾病不僅與暴露有關(guān)，還與

其自身對暴露的易感性有關(guān)。也就是由于各比較組研究對象的易感性不同而產(chǎn)生的偏倚。這

類偏倚在傳染性疾病的研究中最為常見。[2]同時，在設(shè)計、實施藥品服用者隊列研究時，

對藥品不能耐受者將隨著時間的推移逐漸退出隊列，從而導(dǎo)致仍然留在隊列中的患者對該藥

品會相對更為耐受。如果上述現(xiàn)象在研究設(shè)計和數(shù)據(jù)分析中不能得到正確的處理，則會出現(xiàn)

偏倚。[1]例如，基于真實世界數(shù)據(jù)模擬經(jīng)典RCT的關(guān)于絕經(jīng)后激素治療與冠心病風(fēng)險的觀

察性研究中，研究人員對接受激素治療的患者進行隨訪，并與非激素治療者進行了比較。因

為激素治療組包含了許多已接受多年其他治療的患者，這排除了早期治療結(jié)束后、激素治療

前發(fā)生的心血管事件，使得這一部分的激素使用者對結(jié)局的易感性降低。這類偏倚也可能發(fā)

生在采用陽性對照的研究中，如在治療組的患者中曾有一段時間的其他藥物使用的經(jīng)歷，而

另一組患者大多為首次接受藥物治療新用藥者設(shè)計中，在治療開始前評估所有的協(xié)變量，并

且確保這些協(xié)變量不是治療和結(jié)局因果鏈上的中介變量。[4]

8）時間效應(yīng)偏倚（timeeffectbias）對于腫瘤、冠心病等慢性疾病，從開始暴露于內(nèi)

外危險因素到發(fā)病有一個漫長的過程。因此，在研究中如果把暴露后即將發(fā)病的人、已發(fā)生

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早期病變而未能檢出的人作為非病例，就會產(chǎn)生此類偏倚。[2]

9）渠道偏倚通常情況下，患者在就醫(yī)的時候會自然地選擇到某些特定的醫(yī)院或門診

就醫(yī)，或醫(yī)生會有選擇性地開藥給某些特定的患者。例如，病情嚴重的患者傾向于到知名的

大醫(yī)院就診；在某新藥剛上市的時候，往往病情更嚴重或者對其他現(xiàn)有藥品效果不好的患者

會先使用該新藥；或考慮安全性時，醫(yī)生會傾向于給體質(zhì)較好的患者推薦使用該藥物。總之，

由于種種就醫(yī)、診療等原因?qū)е虏煌t(yī)院患者或不同藥品服用者的病情或個體特征不盡相

同，由此引起的偏倚為渠道偏倚。[1]

10）健康使用者偏倚（healthyuserbias）是指具有某些健康行為的患者也傾向于依從

其他健康行為（有效的藥物治療、飲食、體力活動等）。此類參與者比較關(guān)心自身健康，或

自覺患有某些疾病，而想得到治療或其他健康行為的引導(dǎo)。此類參與者的特征或經(jīng)歷通常不

能代表目標(biāo)人群。[3]

11）特發(fā)性偏倚（protopathicbias）是指由疾病或其他結(jié)局事件的基線特征而導(dǎo)致某

種特別療法或暴露開始、停止或改變。在真實世界病因研究中，可能會因納入一些在疾病臨

床前期發(fā)生行為改變的對象而發(fā)生偏倚，當(dāng)這種暴露狀態(tài)的改變涉及到某種藥物或治療時，

稱為特發(fā)性偏倚。如研究對象因出現(xiàn)了與臨床前期有關(guān)的癥狀或體征后自覺地減少或去除了

某種暴露，當(dāng)這些對象被納入病例對照研究的對照組時，可能會影響危險因素與疾病的聯(lián)系，

而當(dāng)這些對象因其早期癥狀或體征而被納入病例組時，又有可能因其行為改變而只反映了其

終止某種暴露后的效果而不是原有的長期暴露的效果。在研究設(shè)計階段，應(yīng)盡最大可能從整

體上理解與疾病進展相關(guān)的病理生理學(xué)機制。[3]

12）病程長度偏倚(lengthbias)由于慢性疾病的病程長短不同，研究更容易納入病程

長的患者。例如在腫瘤藥物研究中，腫瘤惡性程度低的患者病程可能更長、更易成為研究樣

本，而惡性程度較高的患者可能因病程較短而死亡，并未被及時納入研究，從而低估了結(jié)局

風(fēng)險。因此，在研究方案中應(yīng)對研究對象疾病分期、病程長短等作以具體規(guī)定。[5]

13）競爭風(fēng)險(competingrisks)對于長期隨訪的生存數(shù)據(jù)，一般生存分析只關(guān)注一個終

點事件，而臨床實踐中研究對象的結(jié)局事件往往并不唯一，如果隨訪期內(nèi)研究對象發(fā)生了其

他結(jié)局而致使其不可能發(fā)生研究目標(biāo)事件，這些目標(biāo)結(jié)局以外的結(jié)局事件即稱為競爭風(fēng)險事

件。例如，在某項腫瘤預(yù)后的登記注冊研究中，結(jié)局事件是患者復(fù)發(fā)，如果隨訪期