苯丙素天然藥物化學課件

第三章苯丙素類Phenylpropanoids苯丙素天然藥物化學目的要求1．了解苯丙素類化合物的結構特點。熟悉苯丙酸類的結構特點及特性。2．掌握香豆素的結構特點和分類情況，熟悉香豆素類化合物的提取分離方法。3．掌握香豆素類化合物的理化性質及其波譜學特性。

4．了解木脂素的結構類型、理化性質及結構鑒定方法苯丙素天然藥物化學第三章苯丙素類31233苯丙酸類香豆素木脂素苯丙素天然藥物化學概述苯丙烯

propenylbenzene苯丙醇

propanolbenzene苯丙酸及其縮酯

propionicacidbenzene香豆素

coumarins木質素

lignins木脂素

lignans黃酮

flavonoids苯丙素類定義：一類含有一個或幾個C6-C3單位的天然成分。苯丙素天然藥物化學酪氨酸t(yī)yrosine

脫氨對羥桂皮酸成苷氧化成苷氧化甲基化酶解酶解環(huán)合阿魏酸還原苯丙烯類新木脂素類傘形花內酯（香豆素類）松柏醇兩分子聚合木脂素倍半木脂素三分子聚合木質素多分子聚合桂皮酸途徑

cinnamicacidpathway苯丙素天然藥物化學第一節(jié)苯丙酸類一、苯丙酸類化合物其基本結構是酚羥基取代的芳香羧酸，其中不少屬于具有C6-C3結構的苯丙酸類，簡單概括為具有C6-C3結構的芳香羧酸。苯丙素天然藥物化學第一節(jié)苯丙酸類具有C6-C3結構的芳香羧酸，常與不同的醇、氨基酸、糖、有機酸結合成酯存在。苯丙素天然藥物化學第一節(jié)苯丙酸類紫蘇抗菌、利膽迷迭香酸Rosmarinicacid抗炎、抗氧化、抗菌金銀花苯丙素天然藥物化學舉例桂皮八角小茴香丁香苯丙素天然藥物化學苯丙素天然藥物化學舉例丹參Salviamiltiorrhiza苯丙素天然藥物化學

丹參中的水溶性成分；耐缺氧、擴張冠狀動脈、增加冠脈流量、抑制凝血和促進纖溶等作用，是丹參治療冠心病的主要成分；注射用丹參多酚酸鹽苯丙素天然藥物化學二、苯丙素的提取

1.一般要經(jīng)纖維素、硅膠、大孔樹脂、聚酰胺樹脂等反復層析才能純化。第一節(jié)苯丙酸類苯丙素天然藥物化學2、鑒別（1）1-2%的FeCl3甲醇溶液或鐵氰化鉀-三氯化鐵試劑

檢查酚類、芳香氨類及還原性物質薄層色譜：噴灑劑：1%鐵氰化鉀水溶液、2%三氯化鐵水溶液。臨用前等體積混合。

噴灑后處理：噴灑后酚性物質呈蘭色斑點。再噴2N鹽酸，能使顏色加深。第一節(jié)苯丙酸類苯丙素天然藥物化學3、鑒別（2）紫外光下呈藍色熒光，氨水處理后呈藍色或綠色熒光。第一節(jié)苯丙酸類苯丙素天然藥物化學3、鑒別（3）Pauly試劑：重氮化的磺酸胺。檢查酚類、芳香氨類及能偶合的雜環(huán)化合物。噴灑劑：4.5克對氨基苯磺酸，加熱溶于45毫升12N鹽酸中，用水稀釋至500毫升，取10毫升稀釋液用冰冷卻，加10毫升冷4.5%亞硝酸鈉水溶液，0℃放置15分鐘，用前加等體積1%碳酸鈉水溶液。第一節(jié)苯丙酸類苯丙素天然藥物化學3、鑒別（4）Gepfner試劑：1%亞硝酸鈉溶液與同體積10%醋酸混合，噴霧后在空氣中干燥，再用0.5mol/l苛性堿甲醇液處理。第一節(jié)苯丙酸類（5）Millon試劑：含有微量亞硝酸的HgNO3苯丙素天然藥物化學第一節(jié)苯丙酸類三、苯丙素的波譜特征UV

中性溶液中，與其酯或苷的紫外光譜相似加入醋酸鈉后，紫移；加入乙醇鈉紅移。見表3－12.IR3300～3500（OH）

1440~1650(苯環(huán))苯丙素天然藥物化學第一節(jié)苯丙酸類三、苯丙素的波譜特征

3.HNMR

δ6.0-7.5(J=6-8,d);δ6.0-7.5(J=6-8,s)6.2－7.8，16Hz苯丙素天然藥物化學第二節(jié)

香豆素coumarin苯丙素天然藥物化學第二節(jié)香豆素312334香豆素的結構類型香豆素的化學性質香豆素的分離方法香豆素波譜學特性5香豆素的生物活性苯丙素天然藥物化學苯駢

α-吡喃酮這個結構是

的異構體。367845苯駢

γ-吡喃酮（Chromone)定義：

香豆素是順鄰羥桂皮酸內酯，具芳香甜味。其結構母核為：6512378465?苯丙素天然藥物化學一.結構類型：香豆素其他香豆素簡單香豆素呋喃香豆素（線型和角型）吡喃香豆素（線型和角型）苯丙素天然藥物化學一.結構類型：根據(jù)香豆素的基本母核上的取代基不同，將其分四類：1.簡單香豆素（

simplecoumarins）:苯環(huán)上有取代基的香豆素類。12345678傘形花內酯

umbelliferon苯丙素天然藥物化學以異戊烯基取代為例：（從生物合成途徑來看）

從上看出，C3、C6、C8位電負性較高，易于烷基化。（其中C3位烷基化不屬于此類，而屬于第四類型）7位8位6位3位一、香豆素的結構類型苯丙素天然藥物化學一、香豆素的結構類型如：屬此類型的香豆素化合物7-甲氧基香豆素(herniarin)歐芹酚-7-甲醚(osthole)當歸內酯(angelicone)苯丙素天然藥物化學一、香豆素的結構類型2.呋喃香豆素類(furocoumarins)(線型和角型)

香豆素核上的異戊烯基常與鄰位酚羥基（7-羥基）環(huán)合成呋喃或吡喃環(huán)，前者稱為呋喃香豆素。苯丙素天然藥物化學呋喃香豆素類成分生物合成途徑苯丙素天然藥物化學一、香豆素的結構類型3.吡喃香豆素類(pyranocoumarins)(線型和角型)

香豆素C-6或C-8異戊烯基與鄰酚羥基環(huán)合而成2,2-二甲基-α-吡喃環(huán)結構，形成吡喃香豆素。這一類天然產(chǎn)物并不多見。苯丙素天然藥物化學吡喃香豆素類成分生物合成途徑苯丙素天然藥物化學一、香豆素的結構類型3.吡喃香豆素類(pyranocoumarins)(線型和角型)

少數(shù)為5,6-吡喃駢香豆素，如：dipetalolactone別美花椒內酯苯丙素天然藥物化學一、香豆素的結構類型4.其他香豆素類

指α-吡喃酮環(huán)上有取代基的香豆素類。還包括二聚體和三聚體。C3、C4上常有取代基：苯基、羥基、異戊烯基等。Kotamin(二聚體)黃檀內酯rutaculin苯丙素天然藥物化學二、香豆素的化學性質(一)堿水解反應（內酯性質）苯丙素天然藥物化學二、香豆素的化學性質(一)堿水解反應（內酯性質）苯丙素天然藥物化學二、香豆素的化學性質(一)堿水解反應（內酯性質）

堿水解反應的易→難：

苯丙素天然藥物化學二、香豆素的化學性質（二）酸的反應

1.環(huán)合反應：

指異戊烯基雙鍵開裂并與鄰酚羥基環(huán)合形成環(huán)的大小決定于中間體陽碳離子的穩(wěn)定性苯丙素天然藥物化學二、香豆素的化學性質（二）酸的反應

1.環(huán)合反應：應用：環(huán)合試驗可以決定酚羥基和異戊烯基間的相互位置注意：不宜使用濃酸，否則會發(fā)生重排反應苯丙素天然藥物化學二、香豆素的化學性質（二）酸的反應

2.醚鍵開裂：如：東茛菪內酯的烯醇醚苯丙素天然藥物化學二、香豆素的化學性質（二）酸的反應

3.雙鍵加水反應如：黃曲霉素

苯丙素天然藥物化學二、香豆素的化學性質（三）呈色反應

1.異羥肟酸鐵反應（識別內酯）苯丙素天然藥物化學二、香豆素的化學性質（三）呈色反應

2.Gibb反應和Emerson反應試劑：

Gibb——2,6-二氯(溴)苯醌氯亞胺

Emerson——氨基安替匹林和鐵氰化鉀條件：

有游離酚羥基，且其對位無取代者——呈陽性苯丙素天然藥物化學二、香豆素的化學性質（三）呈色反應

2.Gibb反應和Emerson反應

Gibb反應：縮合物藍色苯丙素天然藥物化學（三）

、顯色反應異羥肟(wò)酸鐵反應：

Gibbs反應：藍色紅色

Emerson反應：FeCl3反應：酚羥基可與FeCl3反應顯綠色，羥基越多，顏色越深；紅色苯丙素天然藥物化學（四）.物理性質：

1.性狀：

游離的香豆素多有完好的結晶形狀，有一定的熔點，大多有香味。分子量小的有揮發(fā)性，能隨水蒸汽蒸出，具升華性。

香豆素苷無揮發(fā)性，也不能升華。苯丙素天然藥物化學2.溶解性：

游離香豆素---不溶于冷水，溶于沸水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有機溶劑。

香豆素苷---溶于水、甲醇、乙醇，難溶于氯仿、乙醚。

根據(jù)香豆素的溶解性，在提取分離時可采用系統(tǒng)溶劑法。苯丙素天然藥物化學3.熒光性質：

香豆素母體本身即無取代的香豆素并無熒光，而-OH香豆素在紫外光下大多顯出蘭色熒光，在堿液中熒光增強。香豆素熒光的有無，與分子中取代基的種類和位置有關，具體關系目前尚不清楚。苯丙素天然藥物化學三.提取分離：

1.系統(tǒng)溶劑提取法石油醚、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇

2.水蒸汽蒸餾法

3.色譜法

4.堿溶酸沉法苯丙素天然藥物化學1.系統(tǒng)溶劑法：石油醚回流提取石油醚液回收至小體積濃縮液放置、析晶粗晶冷石油醚洗結晶（可能時混和物）進一步分離單體（親脂性香豆素）殘渣乙醚液乙醚回流提取回收分離單體（親脂性較弱香豆素）殘渣乙醇提取香豆素苷類藥材粗粉回收分離乙醇液苯丙素天然藥物化學2、水蒸汽蒸餾法：

某些小分子的香豆素類具揮發(fā)性可用蒸餾法與不揮發(fā)性成分分離，常用于純化過程。例如：橘子油橙皮油素的分離以乙醇、乙醚或石油醚重結晶橘子油放置粗品結晶（橙皮油素）加熱溶于乙醇餾出物殘油乙醇液苯丙素天然藥物化學層析法3、色譜法香豆素的混合物部分最后通過層析的方法才能得到單體。香豆素一般用硅膠吸附層析、氧化鋁層析和聚酰胺層析。堿性氧化鋁可能使香豆素發(fā)生降解，故很少用。對酚性香豆素強吸附。洗脫劑可用己烷-乙醚、己烷-乙酸乙酯和石油醚-乙酸乙酯的混合溶劑。苯丙素天然藥物化學制備型HPLC正相和反相色譜的區(qū)別

比較項目

正相色譜

反相色譜

固定相

極性

非(弱)極性

流動相非(弱)極性

極性

流出次序極性組分k’大極性組分k’小流動相極性的影響極性增加，k’

減少極性增加，k’增大對極性較強的香豆素類采用反相柱色譜（C18或C8）有較好的分離效果

。苯丙素天然藥物化學4、酸堿分離法：此系經(jīng)典方法。1.具酚羥基的香豆素類溶于堿液加酸后可析出。2.香豆素的內酯環(huán)性質，于堿液中皂化成鹽而

加酸后恢復成內酯析出。堿液加熱開環(huán)時，要注意堿液的濃度和加熱時間，否則將引起降解反應而使香豆素破壞，或者使香豆素開環(huán)而不能合環(huán)。對酸堿敏感的香豆素用此法可能得到次生產(chǎn)物。苯丙素天然藥物化學苯丙素天然藥物化學

秦皮為木犀科植物白蠟樹

Fraxinuschinensis的干燥枝皮或干皮，主產(chǎn)于吉林、遼寧及河南等地。具有清熱燥濕、清肝明目、止瀉等功效，用于痢疾、泄瀉、赤白帶下、目赤腫痛等癥。秦皮主要含七葉內酯、七葉苷、秦皮素(fraxetin)、秦皮苷(fraxin)等，其中七葉內酯和七葉苷是抗炎、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)痛的有效成分。分離實例1秦皮白蠟Fraxinuschinensis苯丙素天然藥物化學七葉內酯為淡黃色針狀結晶，mp.268~270℃，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯、稀堿水，難溶于水和氯仿；七葉苷為無色或淺黃色針狀結晶，mp.204~206℃，易溶于甲醇、乙醇、稀堿水，可溶于沸水。氯仿層（脂雜）秦皮粗粉95%乙醇，回流提取乙醇提取液加熱水分散，氯仿萃取揮去氯仿，醋酸乙酯萃取水層回收乙醇濃縮液水層濃縮，析晶七葉苷粗品甲醇-水重結晶七葉苷結晶醋酸乙酯層回收溶劑殘渣甲醇，濃縮析晶七葉內酯粗品

甲醇-水重結晶七葉內酯精品從秦皮中提取分離七葉內酯和七葉苷流程苯丙素天然藥物化學走馬芹Archangelicadecurrens

分離實例2走馬芹，別名野白芷；傘形科植物。功效：祛風消斑主治：白癜風生態(tài)環(huán)境：生于山谷、林下、溝邊的草叢或叢中。采收和儲藏：夏、秋間采挖，去其莖葉及雜質，鮮用或曬干。資源分布：分布于內蒙古及新疆等地。苯丙素天然藥物化學走馬芹香豆素的分離流程圖苯丙素天然藥物化學苯丙素天然藥物化學1.熒光性質：香豆素在可見光下為無色或淺黃色結晶，在紫外光下顯示藍色熒光，引入7-羥基，熒光增強。7-羥基香豆素加堿可使熒光轉為綠色。

四、香豆素的波譜學特性苯丙素天然藥物化學2.紫外光譜母核上無含氧官能團取代時：274nm——苯環(huán)311nm——

吡喃酮環(huán)母核上有含氧取代時：最大吸收向紅位移。.UV下顯藍色熒光。

C7位導入-OH——熒光增強

-OH醚化后——熒光減弱苯丙素天然藥物化學3.紅外光譜1600～1650cm-1——出現(xiàn)1-3個較強峰1500～1600cm-1——芳環(huán)吸收1700～1750cm-1——羰基伸縮振動3025～3175cm-1——

C-H伸縮振動苯丙素天然藥物化學4.質譜分子離子峰一般較強，還出現(xiàn)一系列失去CO的碎片離子；苯丙素天然藥物化學5.1H-NMR

環(huán)上質子由于受內酯羰基吸電子共軛效應因此：苯丙素天然藥物化學5.1H-NMR

當C3、C4位未取代時：

當C3或C4取代時：苯丙素天然藥物化學5.1H-NMR

當C7-OR時：C7-ORC3-H-0.17ppmC3-H~6.23d,J3,4=9.5HzC4-H~7.64d,J3,4=9.5HzC5-H7.38d,J=9HzC6-HC8-H6.872H,m峰苯丙素天然藥物化學5.1H-NMR

當C5,C7二氧代：C6-Hd,J=2HzC8-Hd,J=2HzC6-H尖峰

區(qū)別C8-H與C4-H有遠程偶合苯丙素天然藥物化學5.1H-NMR

當C7-OR、C8或C6烷基取代時：C5-H~7.3

d,J=9HzC6-H~6.8

d,J=9HzC5-H~7.2

sC8-H~6.7

s有遠程偶合苯丙素天然藥物化學5.1H-NMR

苯丙素天然藥物化學呋喃香豆素吡喃香豆素苯丙素天然藥物化學6.13C-NMR

香豆素母核上9個碳原子的化學位移值如下:當-OR取代時：連接的碳——+30ppm鄰位碳——-13ppm對位碳——-8ppm苯丙素天然藥物化學七葉內酯（Esculetin）七葉內酯苷(Esculin)六、生理活性：1.毒性：肝毒性

。必要結構：呋喃環(huán)上的雙鍵和不飽和內酯環(huán)。2.抗菌作用：秦皮中的七葉內酯和七葉內酯苷具抑制痢疾桿菌的作用。補骨脂內酯具抗真菌及抗結核活性。苯丙素天然藥物化學5.光敏作用：補骨脂內酯治療白癜風。呋喃香豆素多有該作用。很多香豆素可以吸收紫外光，當把這類化合物涂在皮膚上時或內服后，經(jīng)日光照射，即能引起皮膚產(chǎn)生色素沉著，從而達到治療白癜風的目的。3.平滑肌松弛作用：血管擴張作用。

傘形科凱刺-----------冠狀動脈擴張

茵陳蒿濱蒿內酯-----解痙利膽

4.抗凝血作用和止血作用：

雙香豆素----防血栓及消血塊

澤蘭內酯----止血苯丙素天然藥物化學六、香豆素的研究實例紫花前胡

1.紫花前胡D：白色粉狀，熔點為98～99℃，[α]23D－14.6，可溶于乙醇、丙酮、氯仿、等，不溶于水。紫外燈下具有藍色熒光，異羥戊酸鐵反應呈陽性，與三氯化鐵陰性結論一苯丙素天然藥物化學六、香豆素的研究實例2.HR-MS

分子離子峰為344.12153.UV

219nm，257nm，324nm4.IR

3400,1730~1710,1620,1570,1460,1240,1080,10455.EI-MS344,326,260,229,83,55結論二C19H20O6苯丙素天然藥物化學氫譜7.60（1H,d,J=9.3Hz);6.24（1H,d,J=9.3Hz);7.35，6.78（1H,d,br.s);6.00，3.91（1H,d,J=7.0Hz);1.53，1.35（3H,S);實例2苯丙素天然藥物化學習題1：請對下列波譜數(shù)據(jù)進行歸屬。

6.25(1H,d,J=9.5Hz),7.78(1H,d,J=9.5Hz),7.30(1H,d,J=7.5Hz),6.96(1H,d,J=7.5Hz);苯丙素天然藥物化學習題2：某化合物，淺黃色針晶,mp182~184℃。分子式為C10H8O4,異羥肟酸鐵反應陽性;

1H-NMR(acetone-d6):

3.97(3H,s),6.21(1H,d,J=9.5Hz),6.94(1H,s),7.05(1H,s),7.83(1H,d,J=9.5Hz),7.97(1H,s,在重水中消失)。NOE差譜顯示

7.05與

7.97和7.83有NOE效應,

3.97與

6.94有NOE效應。請確定該化合物可能的結構，并對1H-NMR信號歸屬。苯丙素天然藥物化學第三節(jié)木脂素312334結構類型理化性質提取分離結構鑒定5生物活性苯丙素天然藥物化學一、結構類型木脂素（lignans）：一類由苯丙素氧化聚合而成的天然產(chǎn)物。通常指其二聚物，少數(shù)為三聚物和四聚物。苯丙素天然藥物化學一、結構類型早期木脂素的定義：兩分子苯丙素以側鏈中碳原子（8-8’）連結而成的化合物——木脂素。非碳原子相連（如3-3’、8-3’）——新木脂素。苯丙素天然藥物化學一、結構類型木脂素的一些新類型：苯丙素低聚體——三聚體、四聚體等；

三聚體稱為倍半木脂素（sesquilignan）四聚體稱為二木脂素（dilignan）雜木脂素——由一分子苯丙素與黃酮、香豆素等結合而成；

黃酮木脂素（flavonolignan）去甲木脂素(norlignan):母核只有16-17個碳原子。苯丙素天然藥物化學一、結構類型桂皮醇（cinnamylalcohol）丙烯苯（propenylbenzene）桂皮酸（cinnamicacid）烯丙苯（allylbenzene）木質素的組成單位苯丙素天然藥物化學一、結構類型二芳基丁烷類（dibenzylbutanes）二芳基丁內酯類（dibenzyltyrolactones）芳基萘類（arylnaphthalenes）四氫呋喃類（tetrahydrofurans）雙四氫呋喃類（furofurans）聯(lián)苯環(huán)辛烯類（dibenzocyclooctenes）苯駢呋喃類（benzofurans）雙環(huán)辛烷類（bicyclo[3,2,1]octanes）苯駢二氧六環(huán)類螺二烯酮類（spirodienones）聯(lián)苯類（biphenylenes）倍半木脂素（sesquilignans）苯丙素天然藥物化學一、結構類型常見類型如下：（一）二芳基丁烷類（dibenzylbutanes）苯丙素天然藥物化學一、結構類型（二）二芳基丁內酯類（dibenzyltyrolactones）苯丙素天然藥物化學一、結構類型（三）芳基萘類（arylnaphthalenes）苯丙素天然藥物化學1-鬼臼毒脂素（1-podophyllotoxin）鬼臼脂素（鬼臼毒，足葉毒素）Podophyllotoxine(NSC-24818)本品為小檗科鬼臼屬植物鬼臼，美洲鬼臼，西藏鬼臼又名足葉草和山荷葉屬植物南方山荷葉中的一種抗癌有效成分。

嘔吐，腹瀉，興奮呼吸，運動失調，虛脫，甚至死亡為了降低毒性，合成了衍生物鬼臼酰乙肼（SP-I），鬼臼芐叉甙（SP-G），鬼臼噻吩甙（VM-26）和鬼臼乙叉甙（VP-16213）等應用于臨床。

苯丙素天然藥物化學一、結構類型（四）四氫呋喃類（tetrahydrofurans）苯丙素天然藥物化