藥物相關(guān)血小板減少診療專家共識（2023版）

中國腫瘤藥物相關(guān)血小板減少診療專家共識（2023版）腫瘤藥物相關(guān)血小板減少（cancertreatment-inducedthrombocytopenia，CTIT）是抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)之一，在抗腫瘤治療患者中的發(fā)生率高達(dá)21.8%。CTIT不僅會增加出血風(fēng)險、延長住院時間、增加醫(yī)療費(fèi)用，甚至導(dǎo)致患者死亡；也可導(dǎo)致治療劑量強(qiáng)度降低、推遲治療時間，甚至被迫中止治療，以致影響抗腫瘤療效，對患者長期生存產(chǎn)生不利影響。一、本共識制訂方法學(xué)本共識以2019版共識為基礎(chǔ)，結(jié)合國內(nèi)外最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及國內(nèi)臨床實(shí)踐，由專家組成員經(jīng)過數(shù)輪會議討論和共同修改，最終確定了共識推薦內(nèi)容。通過PubMed數(shù)據(jù)庫、WebofScience、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索關(guān)鍵詞包括：thrombocytopenia、immunecheckpointinhibitors、chemotherapy-inducedthrombocytopenia、targetedtherapy、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）導(dǎo)致血小板減少、腫瘤化療導(dǎo)致血小板減少、靶向藥物導(dǎo)致血小板減少、重組人白細(xì)胞介素11（recombinanthumaninterleukin11，rhIL-11）、重組人血小板生成素（recombinanthumanthrombopoietin，rhTPO）、血小板生成素受體激動劑（thrombopoietinreceptoragonists，TPO-RAs）。檢索時間自數(shù)據(jù)建庫至2022年12月。檢索文章類型：Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗(yàn)、隨機(jī)對照試驗(yàn)、薈萃分析、系統(tǒng)綜述等。共檢索到文獻(xiàn)108篇，共識專家組成員審核所有數(shù)據(jù)，最終確定符合條件的文獻(xiàn)67篇。基于證據(jù)級別和專家意見形成以下共識，并對推薦級別根據(jù)循證醫(yī)學(xué)級別和專家意見進(jìn)行了分類推薦（表1）。二、CTIT的定義CTIT是指抗腫瘤治療藥物導(dǎo)致的外周血中血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L，包括化療藥物相關(guān)血小板減少（chemotherapy-inducedthrombocytopenia，CIT）、ICIIT以及TTIT。三、CTIT的流行病學(xué)CTIT發(fā)生率由于其定義及納入標(biāo)準(zhǔn)不同，并且和治療藥物種類、聯(lián)合治療及腫瘤類型有關(guān)，導(dǎo)致各文獻(xiàn)報道差異較大。既往文獻(xiàn)報道CIT的比例約為21%，3/4級以上發(fā)生率約3%。一項(xiàng)15521例實(shí)體瘤化療患者的回顧性分析顯示，CIT發(fā)生率為12.8%，3級為4.2%，4級為1.9%。血液系統(tǒng)腫瘤患者CIT發(fā)生率更高（28%），3級16.3%，4級12.4%。另一項(xiàng)包含43995例患者的回顧性研究顯示，3級和4級CIT的發(fā)生率分別為4.3%和3.4%，在接受含吉西他濱和鉑類方案的患者中，3級和4級CIT的發(fā)生率更高。血小板計(jì)數(shù)首次下降的中位時間為化療后1~2周，部分藥物引起的CIT也可發(fā)生在化療后2周。大多數(shù)CIT患者同時會合并出現(xiàn)其他血細(xì)胞減少，單純血小板減少發(fā)生率在血小板減少癥實(shí)體瘤患者中約為17.7%。ICIs及細(xì)胞免疫治療所導(dǎo)致的ICIIT已有不少報道。ICIIT的發(fā)生率雖然顯著低于CTIT，但嚴(yán)重時仍可導(dǎo)致出血，甚至危及生命，部分患者可出現(xiàn)持久反復(fù)的嚴(yán)重血小板減少。在一項(xiàng)涉及125項(xiàng)臨床試驗(yàn)和20128例患者的薈萃分析中，ICIIT的發(fā)生率為1.16%，其中有82例患者出現(xiàn)ICIIT相關(guān)性死亡（0.45%），因此應(yīng)該引起重視。另一項(xiàng)薈萃分析顯示，單獨(dú)使用程序性細(xì)胞死亡受體1及其配體1（PD-1/PD-L1）抑制劑，血小板減少的發(fā)生率為0.2%，當(dāng)與其他治療聯(lián)合時，ICIIT血小板減少的發(fā)生率顯著升高至6%~6.8%。其發(fā)生時間多在用藥后12周之內(nèi)，中位發(fā)生時間約41d，但也可能發(fā)生在任何時間，甚至在停止治療后。最常引起血小板減少的靶向藥物有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑、表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑、CDK4/6抑制劑等。PARP抑制劑引起血小板減少發(fā)生率為14%~61%，3/4級血小板減少發(fā)生率為1%~34%。靶向藥物聯(lián)合化療常導(dǎo)致血小板減少的風(fēng)險增加。貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼導(dǎo)致的所有級別和≥3級血小板減少的發(fā)生率分別為31.6%和7.9%，均高于奧希替尼單藥導(dǎo)致血小板減少的發(fā)生率（11%）。近年來，抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugates，ADC）不斷涌現(xiàn)，由此導(dǎo)致的血小板減少也備受臨床關(guān)注。一項(xiàng)納入29項(xiàng)研究、涉及6188例使用恩美曲妥珠單抗治療的患者的薈萃分析顯示：恩美曲妥珠單抗導(dǎo)致的血小板減少的總發(fā)生率為20%~32.2%，3/4級血小板減少的發(fā)生率5%~11.9%。不同人種之間血小板減少的發(fā)生率也有所差異，亞裔患者和非亞裔患者的血小板減少的總體發(fā)生率分別為39%和29%；3/4級血小板減少的發(fā)生率在亞裔患者中為20%，而在非亞裔患者中為2%。四、CTIT的發(fā)生機(jī)制CTIT的發(fā)生機(jī)制主要包含三個方面，分別是血小板生成減少、血小板破壞增加以及血小板分布異常。（1）血小板生成減少：抗腫瘤藥物可對血小板生成的各個環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響，包括抑制造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞增殖，減少巨核細(xì)胞產(chǎn)生，抑制巨核細(xì)胞生成和血小板釋放等，最終導(dǎo)致血小板減少。（2）血小板破壞增加：抗腫瘤藥物可導(dǎo)致藥源性的免疫性血小板減少癥。既往報道發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑可誘導(dǎo)抗血小板抗體產(chǎn)生，從而導(dǎo)致免疫性血小板減少癥。臨床上主要表現(xiàn)為突發(fā)的、孤立的血小板下降，多于奧沙利鉑累積劑量>850mg/m2后發(fā)生。（3）血小板分布異常：部分化療藥物可導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷并脫落，從而阻塞肝竇并引起門脈高壓和脾功能亢進(jìn)，使血小板在脾內(nèi)滯留和破壞增加，導(dǎo)致外周血血小板計(jì)數(shù)下降。此類情況多表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)持續(xù)下降，合并脾腫大和門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥。絲裂霉素-C和吉西他濱偶見誘發(fā)內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血栓性微血管病，主要表現(xiàn)為腎衰竭和血小板減少癥，也被稱為化療相關(guān)性溶血性尿毒綜合征。ICIs可引起免疫性血小板減少（idiopathicthrombocytopenicpurpura，ITP）和血栓性血小板減少性紫癜（thromboticthrombocytopenicpurpura，TTP）。其潛在機(jī)制目前仍不十分清楚，可能存在以下機(jī)制：（1）造血干細(xì)胞受損：在接受細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）或PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者中，免疫治療可使耗竭CD4+輔助T細(xì)胞、CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞再次激活，導(dǎo)致造血干細(xì)胞受損。（2）特異性抗體的產(chǎn)生：納武利尤單抗誘導(dǎo)或增加血小板特異性IgG自身抗體的產(chǎn)生，促進(jìn)巨核細(xì)胞破壞血小板，而骨髓活檢未發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞。（3）異常細(xì)胞因子分泌：活化的T細(xì)胞可分泌各種細(xì)胞因子，導(dǎo)致血小板死亡增加。（4）血小板表面表達(dá)PD-L1受體，是ICIs的直接靶細(xì)胞。有研究報道接受阿特珠單抗治療的肺癌患者外周血中表達(dá)PD-L1的血小板數(shù)目明顯下降。發(fā)生Ⅰ級血小板下降患者的生存更好，而Ⅱ級及以上的患者未見生存的優(yōu)勢，提示免疫介導(dǎo)的血小板減少可能是ICIs反應(yīng)的結(jié)果，同時也是其反應(yīng)的生物標(biāo)志物。不同靶向藥物引起的血小板減少的機(jī)制不同。一般認(rèn)為ADC類藥物導(dǎo)致血小板減少的主要機(jī)制與細(xì)胞毒化療藥物相似。如恩美曲妥珠單抗通過Fc受體介導(dǎo)的內(nèi)化作用進(jìn)入巨核細(xì)胞前體細(xì)胞內(nèi)，釋放細(xì)胞毒成分DM1，影響巨核細(xì)胞的分化成熟，從而抑制血小板的分化，但不影響成熟血小板的功能。PARP1在巨核細(xì)胞譜系中表達(dá)，并參與血小板形成過程，因此PARP抑制劑可通過抑制PARP1減少血小板形成。五、容易導(dǎo)致CTIT的藥物容易導(dǎo)致CTIT的化療藥物包括吉西他濱、拓?fù)涮婵?、替莫唑胺等。?lián)合化療方案較單藥化療更易出現(xiàn)CTIT。在多藥聯(lián)合方案中，GP（吉西他濱、順鉑/卡鉑）、EP（依托泊苷、順鉑）、CODOX-M/IVAC、GEMOX、ICE、MAID等方案發(fā)生CTIT的風(fēng)險較高。血小板減少通常從化療后5d左右開始，第7~14天達(dá)到最低值，之后逐漸上升，第28~35天血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至基線值。其最低點(diǎn)出現(xiàn)的時間和降低的幅度與化療藥物、劑量、是否聯(lián)合用藥以及患者的個體差異和化療次數(shù)有關(guān)。CTIT發(fā)生率和嚴(yán)重程度通常隨著累積治療劑量和療程數(shù)的增加而逐漸增加。靶向治療藥物中容易引起CTIT的藥物有替伊莫單抗、恩美曲妥珠單抗、硼替佐米、培唑帕尼、舒尼替尼、尼拉帕利等。ICIs可導(dǎo)致少見但較嚴(yán)重的ICIIT。CTLA4單克隆抗體導(dǎo)致ICIIT的報道多于PD-1/PDL-1單抗。此外，CAR-T治療引起的血小板減少也引起廣泛的關(guān)注。目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來定義輕、中、重度血小板減少藥物，表2中列出的是部分出現(xiàn)3~4級血小板減少發(fā)生率>10%的藥物和方案。六、CTIT的診斷及風(fēng)險評估1.CTIT的診斷：CTIT的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包含下述要點(diǎn)：（1）外周血血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；（2）有應(yīng)用某種可能引起血小板減少的化療藥物、靶向或免疫藥物治療史；（3）排除了其他可導(dǎo)致血小板減少的原因，特別是患者本身基礎(chǔ)疾病及合并癥，如再生障礙性貧血、急性白血病、放射病、免疫性血小板減少癥、腫瘤侵犯骨髓和脾功能亢進(jìn)等；（4）未使用可能引起血小板減少的其他藥物，如磺胺類藥物等；（5）排除由于檢測樣本抗凝劑乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraaceticacid，EDTA）所致的假性血小板減少；（6）患者伴或不伴出血傾向，如皮膚瘀點(diǎn)、紅斑或鼻衄，甚至內(nèi)臟出血；（7）再次使用該藥物后血小板減少癥再現(xiàn)。若接受化療聯(lián)合免疫治療的患者出現(xiàn)血小板減少癥，對常規(guī)治療效果不佳時，應(yīng)進(jìn)一步鑒別ICIIT還是CTIT導(dǎo)致的血小板減少。檢測血小板相關(guān)IgG抗體滴度有助于鑒別診斷。CTIT的鑒別診斷包括：彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）、脾功能亢進(jìn)、原發(fā)免疫性血小板減少癥、TTP、放療導(dǎo)致的骨髓抑制，EDTA相關(guān)假性血小板減少癥，腫瘤的骨髓侵犯，血液系統(tǒng)疾病，溶血，失血，其他藥物所致等。除了血常規(guī)、外周血涂片、凝血常規(guī)、生化常規(guī)等常規(guī)檢查外，必要時還需要根據(jù)患者具體情況選擇進(jìn)行骨髓穿刺、自身抗體、血小板抗體等進(jìn)行鑒別。若懷疑TTP應(yīng)立即請血液科會診協(xié)助治療。2.CTIT的分級：CTIT分級參照常見不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvent，CTCAE）5.0版（2017年11月）中血小板計(jì)數(shù)減少的分級標(biāo)準(zhǔn)，見表3。3.CTIT的危險因素：CTIT發(fā)生的相關(guān)風(fēng)險因素主要包括以下方面：（1）患者自身因素：體力狀態(tài)差、重度營養(yǎng)不良、合并疾?。ǜ斡不⑵⒐δ芸哼M(jìn)、自身免疫性疾病等）、既往有出血病史、基線血小板水平較低等；（2）腫瘤因素：血液系統(tǒng)腫瘤、實(shí)體腫瘤骨髓浸潤、腫瘤相關(guān)性脾功能亢進(jìn)、腫瘤誘導(dǎo)的DIC、副腫瘤綜合征等；由于TPO主要在肝臟合成，肝轉(zhuǎn)移或淋巴造血系統(tǒng)的肝臟侵犯可以導(dǎo)致TPO合成相對不足，導(dǎo)致更容易發(fā)生CTIT；（3）治療相關(guān)因素：化療（聯(lián)合化療、累積化療周期數(shù)）、分子靶向治療、免疫治療、合并放療等。七、CTIT的治療（一）治療目標(biāo)CTIT的治療目標(biāo)為：（1）降低血小板減少所導(dǎo)致的出血風(fēng)險；（2）提高血小板最低值，縮短血小板減少的持續(xù)時間；（3）減少CTIT導(dǎo)致的劑量強(qiáng)度降低和因此對遠(yuǎn)期生存的不良影響。（二）治療前評估1.病因評估：血小板減少的病因評估是治療的第一步。如前所述，導(dǎo)致血小板減少的原因有很多，包括生成減少、破壞增加及分布異常。部分患者血小板減少癥可能由多個因素導(dǎo)致。如在接受免疫聯(lián)合化療的患者治療中，CTIT既有可能是化療引起也有可能是ICIs導(dǎo)致。血液系統(tǒng)腫瘤或?qū)嶓w瘤骨髓侵犯的患者骨髓造血功能較差導(dǎo)致治療耐受性差，實(shí)施有效的抗腫瘤治療才有可能從根本祛除病因。2.出血風(fēng)險程度評估：在CTIT治療決策中，判斷患者的出血風(fēng)險及程度是選擇治療措施的基礎(chǔ)。世界衛(wèi)生組織（WHO）出血分級標(biāo)準(zhǔn)見表4。推薦意見1：抗腫瘤藥物治療后發(fā)生血小板減少癥患者在接受血小板減少癥相關(guān)干預(yù)前需進(jìn)行病因及出血風(fēng)險評估，以便科學(xué)選擇干預(yù)措施，避免不合理用藥（推薦級別：1類）。（三）治療措施首先，應(yīng)根據(jù)血小板減少程度考慮是否停止抗腫瘤治療。3~4級的血小板減少應(yīng)考慮立即停藥，而對于部分長期使用抗腫瘤藥物的患者，1~2級的血小板減少同時無出血傾向的患者可在密切觀察的基礎(chǔ)上繼續(xù)原方案治療。當(dāng)因腫瘤侵犯骨髓導(dǎo)致的嚴(yán)重血小板減少時，如果預(yù)計(jì)患者可能從抗腫瘤治療中獲益，可在嚴(yán)密觀察血小板水平和血小板輸注支持下進(jìn)行個性化的抗腫瘤治療。其次，糾正其他可能導(dǎo)致血小板減少的因素，如改善營養(yǎng)不良及體能狀況，停止可能導(dǎo)致血小板減少的藥物，積極治療并發(fā)癥，糾正出凝血功能異常，預(yù)防及控制感染等。CTIT的主要治療措施包括輸注血小板和促血小板生長因子治療。CTIT的治療流程見圖1。注：CIT為化療藥物相關(guān)血小板減少；TTIT為分子靶向治療藥物相關(guān)血小板減少；rHTPO為重組人血小板生成素；rHIL-11為重組人白細(xì)胞介素-11；TPO-RAs為血小板生成素受體激動劑；ICIIT為免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)血小板減少；ICIs為免疫檢查點(diǎn)抑制劑▲圖1

腫瘤藥物相關(guān)血小板減少（CTIT）治療流程1.輸注血小板：輸注血小板是糾正重度血小板減少癥的最快、最有效的治療方法，能有效降低大出血的風(fēng)險和死亡率。當(dāng)血小板≤10×109/L時，特別是合并高出血風(fēng)險的實(shí)體瘤（如惡性黑色素瘤、膀胱癌、婦科腫瘤和結(jié)直腸腫瘤等）或血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，需預(yù)防性輸注血小板以預(yù)防致命性出血。CTIT合并WHO2級及以上出血癥狀者推薦立即輸注血小板。WHO1級活動性出血的患者，尤其是腫瘤存在壞死成分時，即使血小板計(jì)數(shù)超過10×109/L，也可給予血小板輸注。需要注意的是，輸注的異體血小板消耗迅速，維持期僅3~5d，因此，CTIT患者常需要多次輸注血小板。輸注血制品可能增加血液傳播的感染性疾病風(fēng)險，如艾滋病、乙型及丙型肝炎等。輸注血小板還可能產(chǎn)生血小板抗體，造成無效輸注或輸注后免疫反應(yīng)。如發(fā)生無效輸注，需進(jìn)一步排除感染、DIC等非同種免疫因素，并檢測血小板抗體。若出現(xiàn)ICIs導(dǎo)致的TTP，血小板輸注可能加重血栓形成，應(yīng)特別慎重。推薦意見2：血小板計(jì)數(shù)≤10×109/L、CTIT合并發(fā)生WHO2級及以上出血，或WHO1級出血但有高出血風(fēng)險的患者推薦輸注血小板（推薦級別：1類）。2.促血小板生長因子的應(yīng)用：rhIL-11、rhIL-11衍生物[rhIL-11（I）]和rhTPO為目前國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的促血小板細(xì)胞因子藥物，臨床應(yīng)用此類藥物應(yīng)進(jìn)行全程監(jiān)測并及時處理不良反應(yīng)，以保證用藥的安全性。當(dāng)血小板已經(jīng)恢復(fù)至≥100×109/L或血小板較用藥前升高50×109/L時，建議及時停藥。當(dāng)化療過程中同時發(fā)生白細(xì)胞嚴(yán)重減少或出現(xiàn)貧血時，促血小板生長因子可與重組人粒細(xì)胞集落刺激因子或重組人紅細(xì)胞生成素聯(lián)合應(yīng)用。（1）rhTPO：rhTPO是目前國內(nèi)外最常用的一類促血小板生長因子。在一項(xiàng)納入了311例受試者的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，92例接受化療后血小板治療的實(shí)體腫瘤患者采用隨機(jī)交叉自身對照方法，治療周期于化療結(jié)束后6~24h皮下注射rhTPO300U/kg，每日1次，療程7~14d，對照周期化療不注射rhTPO作為自身對照。治療周期與對照周期化療后血小板下降的最低值分別為（66±41）×109/L和（55±27）×109/L（P<0.001），化療后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)后的最高值分別為（266±126）×109/L和（146±56）×109/L（P<0.001），化療后血小板恢復(fù)至≥75×109/L的中位時間分別為11d和16d（P<0.001）。因此，rhTPO可以減輕化療后血小板計(jì)數(shù)下降的程度，縮短血小板減少的持續(xù)時間，減少血小板輸注次數(shù)。rhTPO對化療后血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)的恢復(fù)無影響，并且對血小板功能和肝腎功能均無顯著影響。rhTPO的用藥方法：推薦在血小板計(jì)數(shù)<75×109/L時應(yīng)用。用藥劑量為300U/kg，每日1次，連續(xù)用藥。使用過程中監(jiān)測血常規(guī)，一般2次/周，特殊患者可根據(jù)情況隔日1次直至達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)。rhTPO的不良反應(yīng)少而輕微，常見不良反應(yīng)包括：全身不適、乏力、膝關(guān)節(jié)痛、頭痛、頭暈、血壓升高等。少數(shù)患者可以出現(xiàn)一過性用藥后發(fā)熱或者出現(xiàn)低滴度（1∶5）抗體，但是未顯示其對rhTPO升高血小板作用造成明顯影響。過量使用本品可使血小板計(jì)數(shù)過度增加并誘發(fā)血栓形成。此種情況下，應(yīng)停藥并檢測血小板計(jì)數(shù)。在兒童、老年和妊娠人群中未發(fā)現(xiàn)預(yù)期外的不良反應(yīng)，但是在<14歲兒童中的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于15~64歲患者（3.4%比1.16%，P<0.05）和≥65歲患者（3.4%比1.24%，P<0.05）。（2）rhIL-11：IL-11由人類骨髓基質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞）及間質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生，可直接刺激造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)高倍性巨核細(xì)胞生成，增加單個巨核細(xì)胞血小板的產(chǎn)量，從而增加血小板的生成。1991年，IL-11基因被克隆，轉(zhuǎn)入大腸桿菌表達(dá)成功，rhIL-11被成功合成并且進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。1997年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)rhIL-11上市，用于CTIT的治療和預(yù)防。2003年，中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)了國產(chǎn)rhIL-11上市，用于實(shí)體瘤、非髓性白血病化療后CTIT的二級預(yù)防和治療。2008年中國首個rhIL-11類似藥上市。rhIL-11以及rhIL-11（I）可降低CTIT的嚴(yán)重程度，縮短CTIT的病程，減少血小板的輸注。在劑量密集的乳腺癌化療AC方案中，rhIL-11顯著降低在意向性分析（ITT）人群中血小板輸注需求（從59%降至32%）（P=0.04）。rhIL-11（I）治療CTIT的Ⅱ期研究中，采用自身對照交叉設(shè)計(jì)的方法，91例患者接受2周期化療，第一個周期（對照周期）患者僅接受化療，第二個周期（治療周期）患者化療后每天皮下注射1次rhIL-11（I）（40μg·kg-1·d-1），連續(xù)10d或以上，直至血小板計(jì)數(shù)≥300×109/L。結(jié)果顯示治療組血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時間為中位5.5d，較對照組中位9d顯著縮短（P=0.00）?？傃“遢斪⒋螖?shù)在治療周期為1次，而對照周期為10次（P=0.01）。也有研究顯示低劑量rhIL-11（7.5μg·kg-1·d-1）與常規(guī)劑量rhIL-11（25μg·kg-1·d-1）的升血小板作用相似，但是不良反應(yīng)明顯降低（32.9%比51.3%）。rhIL-11的常規(guī)推薦劑量為25~50μg/kg，皮下注射，1次/d，連用7~10d直至達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)。rhIL-11（I）的推薦劑量和用法同rhIL-11。rhIL-11以及rhIL-11（I）的大部分不良反應(yīng)均為輕至中度，且停藥后能迅速消退。主要包括水腫、頭痛、發(fā)熱、心悸、心動過速、心房顫動、惡心嘔吐、眩暈、失眠、呼吸困難、皮疹、結(jié)膜充血，偶見用藥后一過性視力模糊。罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、毛細(xì)血管滲漏綜合征、急性心力衰竭等。因此合并器質(zhì)性心臟基礎(chǔ)疾病尤其是心房顫動、心房撲動、充血性心力衰竭患者應(yīng)慎用。使用本品期間應(yīng)嚴(yán)密觀察毛細(xì)血管滲漏綜合征相關(guān)癥狀和體征，如出現(xiàn)尿量減少、體重快速增加、水腫、呼吸困難、血壓降低、頸靜脈充盈、肺水腫、胸腹腔積液等情況，應(yīng)停藥并采取適當(dāng)?shù)奶幹么胧?。每日監(jiān)測患者體重和液體出入量，不建議常規(guī)使用利尿劑。如在開始治療3d內(nèi)體重增加≥2kg，提示已存在水鈉潴留，即隱性水腫，可給予保鉀排鈉利尿劑進(jìn)行治療，并且監(jiān)測電解質(zhì)平衡。rhIL-11主要通過腎臟排泄。嚴(yán)重腎功能受損患者和肌酐清除率（Clcr）<30ml/min者，需減少劑量至25μg/kg。發(fā)生心房顫動時需要及時尋找和糾正誘因及病因、控制心室率、恢復(fù)竇性心律及預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥。（3）TPO-RAs：目前國內(nèi)上市的TPO-RAs類藥物包括海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、羅米司亭等。Soff等報道了一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對照前瞻性試驗(yàn)，比較羅米司亭和觀察組在實(shí)體瘤CTIT患者中的療效，因羅米司亭較觀察組顯著提高治療3周內(nèi)血小板恢復(fù)比例（93%比12.5%），導(dǎo)致其方案修正，所有觀察組均交叉入羅米司亭治療組，并在后續(xù)化療中繼續(xù)接受羅米司亭預(yù)防CTIT發(fā)生。在28例接受相同化療的患者中，有19例患者在入組前化療減量，但是在之后羅米司亭的治療周期中，11（58%）例患者接受了原方案全劑量或者增加劑量的化療。該研究顯示羅米司亭可治療及預(yù)防CTIT并降低因CTIT導(dǎo)致的劑量強(qiáng)度降低。艾曲泊帕的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對接受吉西他濱治療的實(shí)體腫瘤患者，艾曲泊帕對比安慰劑對照組，可減少出現(xiàn)化療延遲和化療劑量減少者的比例。阿伐曲泊帕的Ⅲ期前瞻性研究探索了其在非血液系統(tǒng)惡性腫瘤CTIT患者的療效和安全性，結(jié)果顯示其未能達(dá)到主要終點(diǎn)，但其他多中心、單臂研究顯示阿伐曲泊帕可使CTIT患者的血小板計(jì)數(shù)較基線顯著增加，加速實(shí)體瘤患者化療后血小板減少的恢復(fù)，且安全性和耐受性良好。2022年美國血液學(xué)年會（ASH）大會上公布的一項(xiàng)海曲泊帕治療CTIT的回顧性研究顯示，與單用rhTPO相比，海曲泊帕聯(lián)合rhTPO可更快且更有效地提升血小板水平。雖然國內(nèi)外均有研究顯示TPO-RAs在CTIT中有一定療效，臨床上可以考慮使用，但TPO-RAs的療效和治療潛力還需要更多大樣本隨機(jī)對照臨床研究證據(jù)。TPO-RAs的常見不良反應(yīng)包括深靜脈血栓、肝功能異常、頭痛、關(guān)節(jié)痛、頭暈、疲勞、惡心、腹瀉、上呼吸道感染、貧血等。推薦意見3：血小板輸注是嚴(yán)重CTIT合并或不合并出血患者最有效直接的治療（推薦級別：1級）。實(shí)體瘤CTIT患者推薦在血小板計(jì)數(shù)<75×109/L時應(yīng)用rhTPO或rhIL-11；對rhTPO或rhIL-11療效不佳或不耐受的患者，可考慮使用TPO-RAs（推薦級別：2A）。推薦意見4：CTIT患者接受促血小板生長因子治療后，需監(jiān)測血常規(guī)，一般2次/周，特殊患者可根據(jù)情況隔日1次，當(dāng)血小板≥100×109/L或血小板較用藥前升高50×109/L時，建議及時停藥（推薦級別：2A）。3.ICIIT的治療：主要干預(yù)方法為停藥和使用糖皮質(zhì)激素。對于ICIs導(dǎo)致的繼發(fā)性ITP，建議參考成人原發(fā)性ITP指南給予相應(yīng)處理。如果血小板快速反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素可以在足量應(yīng)用2~4周后逐漸減量停藥。如一線治療失敗，可以考慮使用TPO-RAs、利妥昔單抗、脾切除術(shù)或二線免疫抑制藥物如環(huán)孢素和硫唑嘌呤等。經(jīng)治療后，ITP緩解至2級及以上血小板減少的中位時間為4周。若出現(xiàn)ICIs繼發(fā)性TTP時，首選血漿置換進(jìn)行治療。由于TTP病情兇險，診斷明確或高度懷疑本病時，應(yīng)即刻開始治療。其他療法如糖皮質(zhì)激素、大劑量靜脈注射免疫球蛋白、長春新堿、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等對獲得性TTP可能有效。而血小板輸注可能加重血栓形成，使用應(yīng)慎重考慮。推薦意見5：ICIs繼發(fā)ITP建議參考《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南（2020年版）》給予相應(yīng)處理。4.中醫(yī)中藥治療血小板減少：腫瘤藥物損傷人體正氣，臨床觀察研究和基礎(chǔ)動物實(shí)驗(yàn)均提示使用中藥復(fù)方可有效治療化療后血小板減少癥，總有效率（顯效+有效）達(dá)70.9%，明顯高于空白對照組（37.5%）（P<0.05）。目前常用于治療血小板減少的中藥有黨參、黃芪、阿膠、雞血藤、藕節(jié)、仙鶴草、骨碎補(bǔ)、花生衣、制何首烏、熟地、當(dāng)歸、枸杞子、女貞子、旱蓮草等。CTIT屬中醫(yī)的“脾腎虧虛”“氣血不足”“氣虛血瘀”等范疇，治療應(yīng)以辨證施治為原則：（1）氣血兩虛證：面色萎黃或蒼白，心悸氣短，乏力自汗，頭暈耳鳴，唇甲色淡，食少納差，少寐多夢。舌質(zhì)淡，苔白，脈細(xì)弱。治宜補(bǔ)養(yǎng)氣血，以八珍湯隨癥加減。（2）脾胃虛弱證：面色萎黃或無華，體倦乏力，口淡不渴，納呆食少，脘腹痞悶，大便溏薄。舌質(zhì)淡，苔白膩，脈細(xì)弱。治宜健脾和胃，以陳夏六君子湯或歸脾湯隨癥加減。（3）肝腎陰虛證：頭暈耳鳴，口干咽燥，腰膝酸軟，夜寐不安，時有齒衄。舌紅少津，脈細(xì)澀。治宜滋補(bǔ)肝腎，以左歸丸隨癥加減。（4）氣虛血瘀證：神疲乏力，痛有定處，饑不欲食，口干而不欲飲，面色晦暗，大便乏力，周身瘀斑、瘀點(diǎn)。舌青紫或有瘀斑，苔薄，脈細(xì)澀。治宜補(bǔ)氣活血，以補(bǔ)中益氣湯合桃紅四物湯隨癥加減。推薦意見6：CTIT患者可在輸血及促血小板生長因子治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合中醫(yī)藥辨證施治（推薦級別：2B）。5.特殊人群血小板減少癥的治療：（1）ICIIT以外的ITP可參照ITP的治療原則，主要為減少血小板破壞與促進(jìn)血小板生成。常規(guī)一線治療方案包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射丙種球蛋白；二線治療方案包括促血小板生成藥物（包括rhTPO和TPO-RAs）、利妥昔單抗、脾切除術(shù)及其他免疫抑制藥物。停止治療后血小板計(jì)數(shù)可改善，但急性期可能需要輸血。需要注意的是，確診奧沙利鉑相關(guān)性ITP的患者不應(yīng)繼續(xù)使用奧沙利鉑。（2）血小板分布異常引起的血小板減少癥：奧沙利鉑等化療藥物可引起肝竇損傷，導(dǎo)致門脈高壓和脾功能亢進(jìn)。此類血小板下降恢復(fù)緩慢，通常在治療停止后2~3年后才可能恢復(fù)。當(dāng)需要快速恢復(fù)血小板時，可以嘗試脾栓塞治療。（3）化療聯(lián)合放療（包括同步放化療）實(shí)體瘤患者同步放化療后，血小板開始下降時間通常較單純化療早，且血小板下降程度更嚴(yán)重。血小板恢復(fù)所需時間較單純化療更長，應(yīng)盡早使用升血小板藥物，避免嚴(yán)重的CTIT發(fā)生?？蓞⒄毡竟沧RCIT使用rhTPO或rhIL-11的原則進(jìn)行治療。（4）接受有心臟毒性化療藥物的患者：rhTPO和rhIL-11的比較分析顯示，rhTPO的不良反應(yīng)更少，癥狀一般較輕微，且不易誘發(fā)心臟問題。因此，此類患者使用rhTPO可能具有更好的安全性。推薦意見7：ITP可參照ITP的治療原則，主要為減少血小板破壞與促進(jìn)血小板生成。常規(guī)一線治療方案包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射丙種球蛋白；二線治療方案包括促血小板生成藥物（包括rhTPO和TPO-RAs）、利妥昔單抗、脾切除術(shù)及其他免疫抑制藥物。合并心血管基礎(chǔ)疾病患者，使用rhTPO可能比IL-11有更好的安全性（推薦級別：2B）。八、CTIT的預(yù)防由于血小板計(jì)數(shù)通常在化療1周后才開始下降，內(nèi)源性TPO水平通過自然反饋上升緩慢，并且通常還需要5~7d才能觀察到血小板升高，起效較慢，在此之前可能已經(jīng)出現(xiàn)不可控制的血小板降低以及出血風(fēng)險增加和嚴(yán)重并發(fā)癥產(chǎn)生。因此，許多專家建議對已經(jīng)出現(xiàn)過嚴(yán)重CTIT的患者或者高風(fēng)險人群進(jìn)行預(yù)防。CTIT的一級預(yù)防是指對于容易出現(xiàn)CTIT的藥物，在首次進(jìn)行抗腫瘤藥物治療后即予以升血小板藥物進(jìn)行預(yù)防。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示預(yù)期在第1次化療結(jié)束后有較大可能出現(xiàn)≥3度血小板減低的患者，應(yīng)用rhTPO等藥物，可提高最低血小板數(shù)值幅度，縮短4度血小板持續(xù)時間。但一級預(yù)防尚缺乏明確的證據(jù)，適用人群、時機(jī)及最佳給藥方式尚未明確。CTIT的二級預(yù)防主要是針對上一個化療周期發(fā)生過≥3度的嚴(yán)重血小板減少的患者以及發(fā)生2度血小板減少但同時伴有以下一項(xiàng)出血高風(fēng)險因素的患者，為保證后續(xù)化療順利進(jìn)行，推薦在本周期化療后1~2d開始預(yù)防性應(yīng)用促血小板生成藥物。其目標(biāo)是保證化療按時足量進(jìn)行，避免化療減量或延遲。已知血小板最低值出現(xiàn)時間的患者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10~14d內(nèi)皮下注射升血小板藥物。在既往所進(jìn)行的血小板生成因子治療CTIT臨床研究中，大多在后續(xù)的化療周期均預(yù)防性使用血小板因子的治療，并取得較未預(yù)防組更低的CTIT發(fā)生率和血小板輸注比例。在一項(xiàng)前瞻性多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，108例既往化療后出現(xiàn)嚴(yán)重CTIT的非小細(xì)胞肺癌患者被隨機(jī)分為rhTPO和rhIL-11組，rhTPO組患者在后續(xù)化療周期的第2天、第4天、第6天和第9天預(yù)防性給予rhTPO，rhIL-11患者在后續(xù)化療周期的第9天至第15天預(yù)防性給予rhIL-11。結(jié)果顯示兩組之間無顯著療效差異，但是在安全性方面rhTPO優(yōu)于rhIL-11，特別是在心臟毒性方面（P=0.022）。亦有研究顯示化療前和化療后分別給予1次rhTPO治療即可顯著降低化療相關(guān)的早期血小板減少癥的嚴(yán)重程度。但目前更廣泛使用的方法是rhTPO300U/kg，皮下注射，每日或隔日1次，共7~10d；rhIL-11推薦劑量為25~50μg/kg，皮下注射，每日1次，連續(xù)7~10d。CTIT出血的高風(fēng)險因素包括：（1）既往有出血史，如消化道潰瘍出血、腦出血等，現(xiàn)階段有手術(shù)切口未愈，腫瘤性潰瘍等；（2）化療前血小板計(jì)數(shù)<75×109/L；（3）接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷以及蒽環(huán)類等可能導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制的藥物，或者其他易導(dǎo)致血小板減少的靶向藥物；（4）腫瘤細(xì)胞骨髓侵犯；（5）美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分（ECOGPS評分）≥2分；（6）既往接受過放療，特別是長骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受過放療；（7）合并使用其他可能導(dǎo)致血小板減少的藥物，如肝素、抗生素等。嚴(yán)重CTIT經(jīng)治療恢復(fù)后，應(yīng)考慮是否降低后續(xù)治療的劑量、頻次或更換治療方案，尤其在接受晚期姑息性治療的患者中更應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡治療風(fēng)險和獲益，采取合適的治療方案以避免嚴(yán)重CTIT的發(fā)生。不建議通過調(diào)整免疫治療劑量來減少ICIIT的發(fā)生，因?yàn)槠浒l(fā)生與治療劑量之間不存在量效關(guān)系。推薦意見8：CTIT一級預(yù)防尚缺乏明確的循證支持；二級預(yù)防推薦用于上一個化療周期發(fā)生過≥3度血小板減少以及發(fā)生2度血小板減少但同時伴有至少一項(xiàng)出血高風(fēng)險因素的患者，推薦在本周期化療后1~2d開始應(yīng)用促血小板生成藥物進(jìn)行CTIT二級預(yù)防（推薦級別：2B）。綜上所述，CTIT為抗腫瘤治療中常見的不良反應(yīng)，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度常與腫瘤類型、治療方案和治療周期等有關(guān)，出血風(fēng)險通常與血小板減少癥的程度有關(guān)。CTIT的治療應(yīng)首先明確病因，評估出血風(fēng)險，再根據(jù)病因及CTIT嚴(yán)重程度采取相應(yīng)的治療策略，主要治療措施包括輸注血小板以及