熱休克蛋白與腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展

熱休克蛋白與腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展導(dǎo)師：郭青龍匯報(bào)：黃玉杰

成

員：繆瀚馳李偉李國君李慧王曉萍尹謙完整版ptcontents熱休克蛋白概述HPS與腫瘤的關(guān)系

腫瘤治療中的應(yīng)用存在的問題及展望2完整版ptDefinitionofHSPs熱休克蛋白（HSPs）heatshockproteins

HSPs又稱應(yīng)激蛋白，是機(jī)體細(xì)胞在一些應(yīng)激原（如高溫、缺氧、重金屬中毒、氧化應(yīng)激、感染、饑餓、創(chuàng)傷、代謝毒物等）的誘導(dǎo)下，使HSP基因被激活，且高效表達(dá)的一組在進(jìn)化上高度保守的蛋白質(zhì)。3完整版ptDiscoveryofHSPsRitossa1962年

熱休克反應(yīng)Tusseres1974年SDS電泳

將其命名為

HSPRitossa25℃32℃

膨突puff30min4完整版pt5完整版ptClassificationofHSPsMorimoto（1990年）根據(jù)熱休克蛋白的分子量大小將其分為五個(gè)家族：HSP90（83～90kD）家族；HSP70（66～78kD）家族；HSP60家族；小HSP家族（sHSP）；大分子HSPs（100～110kD）。此外，有研究表明，另有一種8kD的蛋白泛素也表現(xiàn)出熱休克蛋白的性質(zhì)。6完整版ptBiologicalfunctionsofHSPs熱防御作用，能提高細(xì)胞的熱耐受能力；作為“分子伴侶”發(fā)揮“細(xì)胞管家”作用；細(xì)胞保護(hù)，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)損害的耐受程度維持其正常功能代謝；協(xié)同免疫，參與抗原加工呈遞、免疫細(xì)胞激活、免疫球蛋白轉(zhuǎn)配等；調(diào)控細(xì)胞周期；在炎癥中保護(hù)細(xì)胞和組織免疫損傷作用；調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。7完整版ptcontents熱休克蛋白概述HSP與腫瘤的關(guān)系

腫瘤治療中的應(yīng)用存在的問題及展望8完整版ptHallmarksofCancer腫瘤是機(jī)體在各種致癌因素的作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性增生而形成的異常病變。腫瘤有良惡性之分，惡性腫瘤即被稱之為癌癥（cancer）。死亡率極高，在我國癌癥是僅次于心血管疾病的第二位殺手。腫瘤細(xì)胞具有其多種獨(dú)特生物學(xué)特征。9完整版pt10完整版ptHSP90andTumor蛋白結(jié)構(gòu)圖11完整版ptHSP90andTumor12完整版ptreceptorproteinsofHSP90跨膜酪氨酸激酶（原癌基因HER-2/neu蛋白、上皮生長(zhǎng)因子受體、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體）；亞穩(wěn)信號(hào)蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子κB抑制物激酶（IKK））；成熟信號(hào)蛋白（p53、Src原癌基因蛋白）；嵌合信號(hào)蛋白；甾體激素受體；細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子（CDK4、CDK6）；·······13完整版pt14完整版pt15完整版pt16完整版ptHSP70andTumor高度保守的N末端ATP酶結(jié)構(gòu)域保守的疏水的肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域（PBD）多變的

螺旋“帽”結(jié)構(gòu)域17完整版ptHSP70andTumor18完整版ptHSP70andTumorHSP70的高表達(dá)有利于腫瘤細(xì)胞存活，促進(jìn)增殖，腫瘤細(xì)胞即使在無應(yīng)激條件下，也能獨(dú)立于細(xì)胞周期持續(xù)高表達(dá)誘導(dǎo)型HSP70，并出現(xiàn)異常分布和定位。HSP70抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突變型p53蛋白的降解；抑制JNK的去磷酸化來介導(dǎo)凋亡；致Caspase-9失活，影響細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Caspase的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。19完整版ptHSP70andTumorHSP70抗原肽復(fù)合物誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。增強(qiáng)特異性抗原CD4+T細(xì)胞的繁殖；通過MHCⅡ類分子呈遞途徑，增強(qiáng)肽合成物在人類CD4+T細(xì)胞中的免疫原性；誘導(dǎo)DCs成熟；誘導(dǎo)NK細(xì)胞的遷移以及對(duì)腫瘤細(xì)胞的溶細(xì)胞作用；激活補(bǔ)體系統(tǒng)直接導(dǎo)致對(duì)腫瘤細(xì)胞的溶細(xì)胞效應(yīng)；·····20完整版ptAvoidingimmunedestruction21完整版pt22完整版ptSeveralconjecturesTIMESITEROLEHSP70是一定要表達(dá)于凋亡細(xì)胞表面還是細(xì)胞內(nèi)部，或是都可以？HSP70必須與腫瘤相關(guān)抗原肽結(jié)合才能誘導(dǎo)免疫，單獨(dú)的HSP70無此作用在腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段，HSP70表達(dá)水平是有所差異的？23完整版pt54321促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活、生長(zhǎng)、增殖HSP60雙重調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的凋亡提高腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力（整合素）誘發(fā)機(jī)體T細(xì)胞抗瘤免疫臨床判斷腫瘤分化度及預(yù)后標(biāo)志HSP60andTumor24完整版pt抑制凋亡促進(jìn)凋亡增強(qiáng)caspase活性誘發(fā)凋亡級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)引起凋亡發(fā)生刺激結(jié)合Bax的復(fù)合體抑制細(xì)胞色素C釋放誘導(dǎo)抗凋亡雙重調(diào)節(jié)作用“themoleculeProteus”HSP60andTumor25完整版pt54321促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活、生長(zhǎng)、增殖HSP60雙重調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的凋亡提高腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力（整合素）誘發(fā)機(jī)體T細(xì)胞抗瘤免疫臨床判斷腫瘤分化度及預(yù)后標(biāo)志HSP60andTumor26完整版pt27完整版ptHSP60usesbothinnateandadaptiveimmunepathwaystoenhanceregulatoryTcell(Treg)functionHSP60andTumor28完整版pt54321促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活、生長(zhǎng)、增殖HSP60雙重調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的凋亡提高腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力（整合素）誘發(fā)機(jī)體T細(xì)胞抗瘤免疫臨床判斷腫瘤分化度及預(yù)后標(biāo)志HSP60andTumor29完整版ptPanelofrepresentativepicturesoftheIHCresultsofHSPs.HSP60andTumor30完整版ptHSP27的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C末端具有α-晶體結(jié)構(gòu)域，氨基酸殘基磷酸化水平的改變可調(diào)控HSP27的聚合

N末端是與分子標(biāo)記蛋融合以對(duì)其進(jìn)行觀察并定位的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以寡聚體的形式存在，且具有不依賴ATP的伴侶蛋白功能HSP27andTumor31完整版pt32完整版ptHSP27抑制調(diào)亡促進(jìn)轉(zhuǎn)移增加耐藥

NF-κB通路的激活

P38MAPK介導(dǎo)的MMP-2協(xié)調(diào)FAK依賴的肌動(dòng)蛋白結(jié)構(gòu)

凋亡抑制作用細(xì)胞骨架介導(dǎo)作用P-糖蛋白（P-gp）相關(guān)作用

抑制casepase級(jí)聯(lián)反應(yīng)降低活性氧的水平作用于Fas信號(hào)通路HSP27andTumor33完整版pt34完整版ptHSP27andTumor35完整版ptHSP27抑制調(diào)亡促進(jìn)轉(zhuǎn)移增加耐藥

NF-κB通路的激活

P38MAPK介導(dǎo)的MMP-2協(xié)調(diào)FAK依賴的肌動(dòng)蛋白結(jié)構(gòu)

凋亡抑制作用細(xì)胞骨架介導(dǎo)作用P-糖蛋白（P-gp）相關(guān)作用

抑制casepase級(jí)聯(lián)反應(yīng)降低活性氧的水平作用于Fas信號(hào)通路HSP27andTumor36完整版pt37完整版ptcontents熱休克蛋白概述HPS與腫瘤的關(guān)系

腫瘤治療中的應(yīng)用存在的問題及展望38完整版pt1234熱療：通過抑制熱療過程中HSP的生成來提高熱療的效率放化療：HSP保護(hù)腫瘤細(xì)胞避免抗癌放化療因素誘發(fā)的凋亡，影響放化療效果免疫治療：基于HSP在腫瘤免疫中的作用，研制HSP肽復(fù)合物疫苗基因治療：利用各種基因技術(shù)改變腫瘤細(xì)胞表達(dá)HSP的水平，進(jìn)行抗腫瘤治療HSPandoncotherapyTUMOR39完整版pt新HSP90抑制劑celastro可消除腫瘤干細(xì)胞拮抗HSP90與底物蛋白相互作用Shepherdin單克隆抗體mAb4C5有選擇性抑制作用干擾HSP90復(fù)合體相互作用17-AAG、celastmlHSP90封閉N端ATP結(jié)合位點(diǎn)格爾德雷素(GA)及其衍生物17-AAG、17-DMAG、IPI-504、NovobiocinHSP90inhibitors40完整版pt1234熱療：通過抑制熱療過程中HSP的生成來提高熱療的效率放化療：HSP保護(hù)腫瘤細(xì)胞避免抗癌放化療因素誘發(fā)的凋亡，影響放化療效果免疫治療：基于HSP在腫瘤免疫中的作用，研制HSP肽復(fù)合物疫苗基因治療：利用各種基因技術(shù)改變腫瘤細(xì)胞表達(dá)HSP的水平，進(jìn)行抗腫瘤治療HSPandoncotherapyTUMOR41完整版pt熱休克蛋白-抗原肽疫苗（自體組織免疫激活素）HSPgp96-肽復(fù)合物疫苗、HSP70-肽復(fù)合物疫苗天然多價(jià)抗原啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答天然佐劑增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫HSPsandgenetherapy42完整版ptcontents熱休克蛋白概述HPS與腫