GMP-基礎(chǔ)知識培訓(xùn)

GMP基礎(chǔ)知識培訓(xùn)8/1/20161961年，前西德三位醫(yī)生報(bào)告，許多孕婦誕下沒有手、腿的恐怖怪嬰，發(fā)現(xiàn)是一種用于妊娠反應(yīng)的藥物“反應(yīng)?！彼稹Ｇ拔鞯滦l(wèi)生部立即發(fā)出命令，禁止出售此藥，但在應(yīng)用6年期間，前西德已有6000個(gè)怪胎，英國5000多例，日本遲至1963年才禁用，引起1000例畸胎。

而美國是少數(shù)幸免于難的國家之一，原因是FDA在審查此藥時(shí)發(fā)現(xiàn)了該藥品缺乏足夠的臨床試驗(yàn)資料而拒絕進(jìn)口。反應(yīng)停事件促使GMP的誕生。

8/1/2016世界上最大的藥物災(zāi)難事件“反應(yīng)停事件”8/1/2016國內(nèi)藥害事件之一“齊二藥事件”8/1/2016國內(nèi)藥害事件之一“欣弗事件”內(nèi)容什么是GMPGMP概況中國新版GMP（2010年修訂）主要內(nèi)容介紹GMP的實(shí)施8/1/2016什么是GMP？

GoodManufacturingPractice三個(gè)英文字的首母組成的縮寫即：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范為生產(chǎn)優(yōu)良藥品而制定的關(guān)于人員、廠房設(shè)施與設(shè)備、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理以及文件管理等方面的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)則。8/1/2016GMP概況人類社會經(jīng)歷了幾次較大藥物災(zāi)難。1963年，美國頒布世界上第一個(gè)GMP。1967年，WHO-GMP第一版草案在第二十一屆世界衛(wèi)生大會通過。1975年，WHO-GMP修訂版被采納。正式公布GMP。1974年，日本政府頌布GMP8/1/2016GMP概況1988年，東南亞國家聯(lián)盟GMP準(zhǔn)則發(fā)布。1992年，歐共體醫(yī)藥產(chǎn)品GMP（EEC-GMP）公布。1992年，相互承認(rèn)藥品生產(chǎn)檢查的協(xié)定（PIC）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（PIC-GMP）公布。8/1/2016GMP在中國的發(fā)展歷程1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

（GMP）；1988年，衛(wèi)生部頒布了GMP；1992年，衛(wèi)生部修訂版GMP發(fā)布；1999年，國家藥品管理局又頒布了修訂版

GMP（1998年修訂）；2011年，國家食品藥品監(jiān)督管理局又頒布了修訂版GMP（2010年

修訂），即我國現(xiàn)行GMP。8/1/2016我國GMP認(rèn)證我國所有藥品產(chǎn)企業(yè)必須通過GMP認(rèn)證，獲得“藥品GMP證書”方可生產(chǎn)藥品證書有效期5年8/1/2016實(shí)施GMP的目的最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品8/1/2016實(shí)施GMP的目的污染

在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運(yùn)輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品受到具有化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。交叉污染

不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染混淆

是指一種或一種以上的其他原材料或成品與已標(biāo)明品名等原料或成品相混，俗稱混藥差錯(cuò)

主要是指錯(cuò)誤或意外的變化。產(chǎn)生的原因主要是：人員心理、生理疲勞、精神不夠集中等引起工作責(zé)任心不強(qiáng)工作能力不夠培訓(xùn)不到位8/1/2016定時(shí)炸彈GMP（2010年修訂版）簡介藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）中華人民共和國衛(wèi)生部令第79號2011年02月12日發(fā)布2011年03月01日施行8/1/2016GMP（2010版）：共14章313條加上5個(gè)附錄正文第一章總則第二章質(zhì)量管理第三章機(jī)構(gòu)與人員第四章廠房與設(shè)施第五章設(shè)備8/1/2016第六章物料與產(chǎn)品第七章確認(rèn)與驗(yàn)證第八章文件管理第九章生產(chǎn)管理第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十一章委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)第十二章產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回第十三章自檢第十四章附則8/1/2016基本術(shù)語操作規(guī)程SOP(StandardOperatingProcedure)經(jīng)批準(zhǔn)用來指導(dǎo)設(shè)備操作、維護(hù)與清潔、驗(yàn)證、環(huán)境控制、取樣和檢驗(yàn)等藥品生產(chǎn)活動的通用性文件，也稱標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

待驗(yàn)指原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品，采用物理手段或其他有效方式將其隔離或區(qū)分，在允許用于投料生產(chǎn)或上市銷售之前貯存、等待作出放行決定的狀態(tài)。發(fā)放指生產(chǎn)過程中物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、文件、生產(chǎn)用模具等在企業(yè)內(nèi)部流轉(zhuǎn)的一系列操作。8/1/2016基本術(shù)語放行

對一批物料或產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，作出批準(zhǔn)使用或投放市場或其他決定的操作發(fā)運(yùn)

指企業(yè)將產(chǎn)品發(fā)送到經(jīng)銷商或用戶的一系列操作，包括配貨、運(yùn)輸?shù)确倒?/p>

將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)8/1/2016基本術(shù)語工藝規(guī)程

為生產(chǎn)特定數(shù)量的成品而制定的一個(gè)或一套文件，包括生產(chǎn)處方、生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求，規(guī)定原輔料和包裝材料的數(shù)量、工藝參數(shù)和條件、加工說明（包括中間控制）、注意事項(xiàng)等內(nèi)容。供應(yīng)商

指物料、設(shè)備、儀器、試劑、服務(wù)等的提供方，如生產(chǎn)商、經(jīng)銷商等校準(zhǔn)

在規(guī)定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值（尤指稱量）或?qū)嵨锪烤咚淼牧恐?，與對應(yīng)的參照標(biāo)準(zhǔn)量值之間關(guān)系的一系列活動。8/1/2016基本術(shù)語潔凈區(qū)

需要對環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進(jìn)行控制的房間（區(qū)域），其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用應(yīng)當(dāng)能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留。批

經(jīng)一個(gè)或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。批號

用于識別一個(gè)特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。批記錄

用于記述每批藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息。8/1/2016基本術(shù)語確認(rèn)

證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗(yàn)證證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。中間控制

也稱過程控制，指為確保產(chǎn)品符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)中對工藝過程加以監(jiān)控，以便在必要時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié)而做的各項(xiàng)檢查?？蓪Νh(huán)境或設(shè)備控制視作中間控制的一部分。8/1/2016基本術(shù)語文件

本規(guī)范所指的文件包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報(bào)告等。物料

指原料、輔料和包裝材料等。產(chǎn)品包括藥品的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品。8/1/2016第一章總則GMP制定依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》GMP是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求。質(zhì)量管理體系：企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素。誠實(shí)守信8/1/2016第二章：質(zhì)量管理原則：企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立符合藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標(biāo)，將藥品注冊的有關(guān)安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運(yùn)的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途和注冊要求。企業(yè)高層管理人員應(yīng)當(dāng)確保實(shí)現(xiàn)既定的質(zhì)量目標(biāo)，不同層次的人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷商應(yīng)當(dāng)共同參與并承擔(dān)各自的責(zé)任。企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備，為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)提供必要的條件。8/1/2016第二章：質(zhì)量管理質(zhì)量保證和質(zhì)量控制質(zhì)量保證（QA）:是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時(shí)建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運(yùn)行。質(zhì)量控制（QC）:質(zhì)量控制包括相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗(yàn)等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗(yàn)，確認(rèn)其質(zhì)量符合要求。8/1/2016

第三章機(jī)構(gòu)與人員原則企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)。

企業(yè)應(yīng)當(dāng)設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)量管理部門，履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責(zé)。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動，負(fù)責(zé)審核所有與本規(guī)范有關(guān)的文件。質(zhì)量管理部門人員不得將職責(zé)委托給其他部門的人員。企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的管理和操作人員。所有人員應(yīng)當(dāng)明確并理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)相關(guān)的要求，并接受必要的培訓(xùn)，包括上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)。

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第三章機(jī)構(gòu)與人員關(guān)鍵人員應(yīng)為企業(yè)的全職人員至少應(yīng)當(dāng)包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)和質(zhì)量受權(quán)人。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得兼任。GMP對質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人有明確的資質(zhì)要求。8/1/2016第三章機(jī)構(gòu)與人員指定部門或?qū)Ｈ素?fù)責(zé)培訓(xùn)管理工作。與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的所有人員都應(yīng)當(dāng)經(jīng)過培訓(xùn)，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與崗位的要求相適應(yīng)。高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)（如：高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料的生產(chǎn)區(qū)）的工作人員應(yīng)當(dāng)接受專門的培訓(xùn)。8/1/2016第三章機(jī)構(gòu)與人員人員衛(wèi)生所有人員都應(yīng)當(dāng)接受衛(wèi)生要求的培訓(xùn)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風(fēng)險(xiǎn)。人員衛(wèi)生操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括與健康、衛(wèi)生習(xí)慣及人員著裝相關(guān)的內(nèi)容。

生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)的人員應(yīng)當(dāng)正確理解相關(guān)的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。

企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。企業(yè)應(yīng)當(dāng)對人員健康進(jìn)行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前應(yīng)當(dāng)接受健康檢查，以后每年至少進(jìn)行一次健康檢查。企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。8/1/2016第三章機(jī)構(gòu)與人員人員衛(wèi)生參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況

確需進(jìn)入的，應(yīng)當(dāng)事先對個(gè)人衛(wèi)生、更衣等事項(xiàng)進(jìn)行指導(dǎo)。任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)。進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應(yīng)當(dāng)禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個(gè)人用藥品等非生產(chǎn)用物品。操作人員應(yīng)當(dāng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。8/1/2016第四章廠房與設(shè)施原則應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù)。包括：生產(chǎn)區(qū)倉儲區(qū)質(zhì)量控制區(qū)輔助區(qū)內(nèi)部問題：干粉車間沒有獨(dú)立外包裝區(qū)域，外包裝桶直接進(jìn)入潔凈區(qū)完成包裝工序。二樓潔凈區(qū)不控制濕度。8/1/2016第五章設(shè)備—原則原則設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。應(yīng)當(dāng)建立并保存設(shè)備采購、安裝、確認(rèn)的文件和記錄。8/1/2016第五章設(shè)備——設(shè)計(jì)和安裝與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕。不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。配備適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。設(shè)備用的潤滑劑、冷卻劑不得對藥品或容器造成污染。生產(chǎn)用模具采購、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報(bào)廢應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)操作規(guī)程。問題：模具目前沒有管理文件8/1/2016第五章設(shè)備——使用、清潔和維護(hù)主要設(shè)備和檢驗(yàn)設(shè)備要有使用、清潔、維護(hù)操作規(guī)程。設(shè)備維護(hù)和維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量，要有預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃。設(shè)備在確定的參數(shù)內(nèi)使用。設(shè)備清潔操作規(guī)程應(yīng)該規(guī)定清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、保護(hù)清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、清潔有效期。生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備應(yīng)有設(shè)備日志，記錄設(shè)備使用、清潔、維護(hù)日期，所生產(chǎn)及檢驗(yàn)藥品名稱、規(guī)格、批號等。設(shè)備應(yīng)有明顯狀態(tài)標(biāo)識，標(biāo)明設(shè)備的編號和內(nèi)容物，沒有內(nèi)容物的應(yīng)標(biāo)明清潔狀態(tài)。問題：設(shè)備在最大轉(zhuǎn)速工作，對設(shè)備壽命有影響。8/1/2016第六章物料與產(chǎn)品原則藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。

物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量評估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購。物料的外包裝應(yīng)當(dāng)有標(biāo)簽，并注明規(guī)定的信息。每次接收均應(yīng)當(dāng)有記錄。物料接收和成品生產(chǎn)后應(yīng)當(dāng)及時(shí)按照待驗(yàn)管理，直至放行。物料和產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)根據(jù)其性質(zhì)有序分批貯存和周轉(zhuǎn)，發(fā)放及發(fā)運(yùn)應(yīng)當(dāng)符合先進(jìn)先出

和近效期先出的原則。8/1/2016第六章物料與產(chǎn)品物料級別CP級USP級EP級BP級JP級ACS美國化工協(xié)會BioRegent,suiltableforcellculture8/1/2016試劑級別實(shí)驗(yàn)試劑：縮寫為LR，又稱四級試劑。

化學(xué)純試劑：縮寫為CP，又稱三級試劑，一般瓶上用深藍(lán)色標(biāo)簽。

分析純試劑：縮寫為AR，又稱二級試劑，一般瓶上用紅色標(biāo)簽。

優(yōu)級純試劑：縮寫為GR，又稱一級試劑，一般瓶上用綠色標(biāo)簽。

基準(zhǔn)試劑：縮寫為PT,專門作為基準(zhǔn)物用，可直接配制標(biāo)準(zhǔn)溶液第七章確認(rèn)與驗(yàn)證廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，生產(chǎn)工藝、清潔方法、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄。采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。確認(rèn)和驗(yàn)證要有批準(zhǔn)的方案和的報(bào)告。內(nèi)部問題：確認(rèn)和驗(yàn)證工作部分開展，受硬件等因素有些驗(yàn)證項(xiàng)目不夠完善。

8/1/2016第八章文件管理文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件。企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立文件管理的操作規(guī)程，系統(tǒng)地設(shè)計(jì)、制定、審核、批準(zhǔn)和發(fā)放文件。與本規(guī)范有關(guān)的文件應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量管理部門的審核。文件的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊等相關(guān)要求一致文件應(yīng)當(dāng)定期審核、修訂；文件修訂后，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定管理，防止舊版文件的誤用。分發(fā)、使用的文件應(yīng)當(dāng)為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本，已撤銷的或舊版文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。內(nèi)部問題：記錄有用錯(cuò)版本現(xiàn)象

8/1/2016質(zhì)量體系文件架構(gòu)質(zhì)量手冊工廠主文件標(biāo)準(zhǔn)管理/操作SOP、記錄、報(bào)告、技術(shù)文件8/1/2016質(zhì)量手冊程序文件操作SOP、記錄、報(bào)告、技術(shù)文件等質(zhì)量手冊管理文件操作SOP,記錄，報(bào)告、技術(shù)文件等第八章文件管理每批藥品應(yīng)當(dāng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。記錄應(yīng)當(dāng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應(yīng)當(dāng)簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，應(yīng)當(dāng)作為重新謄寫記錄的附件保存。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等其他重要文件應(yīng)當(dāng)長期保存。內(nèi)部問題：批記錄有在原件上修改8/1/2016第九章生產(chǎn)管理

所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄。應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作。在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。內(nèi)部問題：物料平衡、標(biāo)簽漏貼、同品種同時(shí)配液8/1/2016第九章生產(chǎn)管理生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號。每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對前次清場情況進(jìn)行確認(rèn)。生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。8/1/2016第九章生產(chǎn)管理——防止交叉污染生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；采用階段性生產(chǎn)方式；設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測；采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成。

8/1/2016

第九章生產(chǎn)管理——生產(chǎn)操作8/1/2016

生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。

生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和標(biāo)識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。應(yīng)當(dāng)進(jìn)行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄。第九章生產(chǎn)管理——包裝操作8/1/2016

包裝操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)的措施包裝開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。包裝操作前，還應(yīng)當(dāng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài)。有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。待用分裝容器在分裝前應(yīng)當(dāng)保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)當(dāng)及時(shí)貼簽。未能及時(shí)貼簽時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯(cuò)標(biāo)簽等差錯(cuò)。

第九章生產(chǎn)管理——包裝操作8/1/2016

單獨(dú)打印或包裝過程中在線打印的信息（如產(chǎn)品批號或有效期）均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，應(yīng)當(dāng)增加檢查頻次。包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括下述內(nèi)容：

（一）包裝外觀；

（二）包裝是否完整；

（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；

（四）打印信息是否正確；

樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由指定人員批準(zhǔn)。重新包裝應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)記錄。在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。包裝結(jié)束時(shí)，已打印批號的剩余包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人負(fù)責(zé)全部計(jì)數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行。第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過考核。物料和產(chǎn)品放行：應(yīng)當(dāng)分別建立物料和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行的操作規(guī)程，明確批準(zhǔn)放行的標(biāo)準(zhǔn)、職責(zé)，并有相應(yīng)的記錄。持續(xù)穩(wěn)定性考察：目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。8/1/2016第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證變更控制企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。

規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。偏差處理各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。8/1/2016第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證糾正措施和預(yù)防措施（CAPA）：企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)

質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估，會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)，并對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。

主要物料的確定應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。

8/1/2016第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)