腫瘤患者粒細胞刺激因子藥學服務指南

1腫瘤患者臨床應用粒細胞刺激因子藥學服務指南本文件涵蓋了截至2024年3月國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）已批準的24個許可證持有人，80個品規(guī)的粒細胞集落刺激因子產品（其中除2個廠家的6個品規(guī)為進口藥品外，其余均為國產藥品）的全程化藥學服務的內容。本指南文件的使用者為各級醫(yī)療機構的藥學及臨床工作者（包括醫(yī)師、護士等相關工作人員）；推薦意見的應用目標人群為使用粒細胞刺激因子的腫瘤患者。2術語和定義下列術語和定義適用于本文件：2.1藥學服務（Pharmaceuticalcare）是指藥師應用藥學專業(yè)知識向公眾（包括醫(yī)護人員、患者及家屬）提供直接的、負責任的、與用藥相關的服務，以保證藥物治療的安全、有效、經濟和適宜，改善和提高公眾的生活質量。2.2中性粒細胞減少癥（chemotherapy-inducedneutropenia，CIN）指外周血中性粒細胞絕對計數(shù)（absoluteneutrophilcount,ANC)低于2.0×109/L。根據(jù)NCI-CTCAE5.0版標準，中性粒細胞減少癥分為4級。2.3粒細胞減少性發(fā)熱（febrileneutropenia，F(xiàn)N）通常被定義為口腔溫度＞38.3℃（腋溫＞38.1℃)或2小時內連續(xù)2次測量口腔溫度＞38.0℃（腋溫＞37.8℃),且ANC＜0.5×109/L，或ANC＜1.0×109/L預期未來48小時內下降至ANC＜0.5×109/L[14]。FN是許多化療方案的主要劑量限制性毒性，發(fā)生FN的患者通常需要長時間的住院治療和使用廣譜抗生素的治療。FN的發(fā)展增加了治療成本，并可導致減少劑量或治療延遲，這可能會影響臨床結局。此外，1項研究還發(fā)現(xiàn)了中性粒細胞計數(shù)的變化通過身體功能、活力和心理健康來影響患者生活質量[15]。3縮略語下列縮略語適用于本文件：縮略語全稱ANC中性粒細胞絕對計數(shù)（absoluteneutrophilcount）AST天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartateaminotransferase）2BSI血流感染（bloodstreaminfection）CHO中國倉鼠卵巢（ChineseHamsterOvary）CIN中性粒細胞減少（chemotherapy-inducedneutropenia）CRS細胞因子釋放綜合征（cytokinereleasesyndrome）CSCO中國臨床腫瘤學會（ChineseSocietyofClinicalOncology）FDA美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration）FN粒細胞減少性發(fā)熱（febrileneutropenia）G-CSF粒細胞集落刺激因子（GranulocyteColony-stimulatingFactors,）ICANS免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（Immuneeffectorcell-associatedneurotoxicitysyndrome）LBW低出生體重（Lowbirthweigh）MDSCs骨髓來源抑制細胞（Myeloid-derivedsuppressorcells）NCCN美國國立綜合癌癥網絡（NationalComprehensiveCancerNetwork）NHL非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’slymphoma）NMPA國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration）PBSC造血干細胞移植前外周血干細胞（peripheralbloodstemcells）PEG聚乙二醇（polyethyleneglycol）PEG-rhG-聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（pegylatedrecombinanthumanCSFgranulocytecolony-stimulatingfactor）QALY每質量調整生命年(quality-adjustedlifeyears)rhG-CSF重組人粒細胞刺激因子（recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor）WBC白細胞（whitebloodcell）4總則G-CSFs系列產品臨床應用特征與其藥物結構密切相關，國內外將其廣泛應用于預防或對癥處置腫瘤患者因化療導致的中性粒細胞減少（chemotherapy-inducedneutropenia，CIN)和粒細胞減少性發(fā)熱（febrileneutropenia，F(xiàn)N）[10-12]。截至2024年3月在國內上市的粒細胞集落刺激因子已有80個品規(guī)的，按照藥物結構特征分為三代G-CSF制劑以及仿制的生物類似藥。一代藥物：非格司亭（非糖基化）、來格司亭（糖基化）；二代為聚乙二醇修飾的長效藥物：培非格司亭、硫培非格司亭、拓培非格司亭；三代為采用Fc融合技術的長效藥物：艾貝格司亭α。臨床又根據(jù)其使用頻率的差異將上市藥物分為長效和短效兩種類型藥物，兩種類型的藥物藥理作用機制相同。由于G-CSFs系列產品種類繁雜、應用頻繁、長短效選擇規(guī)則相對不明確等因素，使其在臨床應用的藥學服務具有鮮明特征。為規(guī)范該類藥物的藥學服務，促進G-CSFs系列藥物的合理使用，本指南基于臨床循證證據(jù)，藥事管理相關法規(guī)和藥學服務實踐，采用德爾菲法和專家訪談及研討等方法，形成用藥前、用藥中和用藥后的全程化藥學服務體系中的相關問題，為藥師進行該類藥物的藥學服務提供科學依據(jù)。5需考慮的因素35.1藥學服務內容的遴選和確定通過系統(tǒng)檢索國內外粒細胞刺激因子臨床應用與評價領域已發(fā)表的指南和系統(tǒng)評價，以及對在臨床實踐中經常使用粒細胞刺激因子的部分腫瘤科藥學、醫(yī)學及護理學專家的訪談，工作組初步擬定了8大類關鍵問題框架，涵蓋個臨床問題，以在線問卷的形式對臨床問題的重要性進行調研和評分。收集匯總2輪專家函評反饋，最終遴選出本指南擬解決的23個臨床問題。5.2證據(jù)分級與依據(jù)指南制定工作組針對最終納入的關鍵問題，按照人群、干預、對照和結局原則進行檢索，具體檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Clinicaltrial、CochraneLibrary、WebofScience、中國知網、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。采用推薦意見分級的評估、制定及評價（GradingofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvaluation，GRADE）方法對證據(jù)質量和推薦意見進行分級，見表A.1。表A.1GRADE證據(jù)質量與推薦強度分級5.3推薦意見的形成指南工作組基于檢索到的國內外證據(jù)，結合我國醫(yī)療機構藥學服務流程，初步形成了粒細胞刺激因子腫瘤患者藥學服務所需掌握的藥品信息及藥學監(jiān)護內容，并形成了臨床問題推薦意見。指南工作組先后2次以德爾菲法通過線上問卷形式向項目專家組成員進行意見征詢，對推薦意見進一步修改后，形成共識。6藥品基本信息與藥學特性6.1粒細胞刺激因子病理生理特征成人的各種血細胞均起源于骨髓造血干細胞，從原始粒細胞分化為中性粒細胞需要7~14天，血液中的中性粒細胞數(shù)減少時，機體的抵抗力會降低，容易發(fā)生感染。中性粒細胞的半衰期為8～12小時，因此骨髓必須不斷產生新的中性粒細胞?；熕幬镆种乒撬璧脑煅δ?，使成熟的中性粒細胞凋亡后得不到及時更新，導致循環(huán)中的中性粒細胞計數(shù)減少。不同化療藥物所導致中性粒細胞減少的發(fā)生時間略有差異，約為用藥后第7～14天[16]，所以4臨床藥師應建議患者于8～14天檢查血常規(guī)。粒細胞刺激因子制劑對中性粒細胞計數(shù)的調節(jié)特征內源性G-CSF和重組人G-CSF（rhG-CSF）與G-CSF受體（G-CSFRs）的結合觸發(fā)了它們的藥理作用。G-CSFRs主要在髓系細胞上表達，特別是在粒細胞前體細胞和成熟的中性粒細胞以及單核細胞和母細胞的一個亞群上表達，但不在紅細胞或嗜酸性粒細胞上表達[17]。使用外源性G-CSF制劑后，無論是長效制劑還是短效制劑，ANC曲線呈雙峰特征。第1峰是刺激骨髓中已成熟的粒細胞加速釋放，第2峰是刺激骨髓粒系造血祖細胞加速增值、分化、成熟和釋放所導致[18]。6.2國內上市粒細胞刺激因子藥品分類及藥學特征6.2.1國內已上市粒細胞集落刺激因子產品的分類目前，已在國內上市的粒細胞集落刺激因子產品有24個許可證持有人，80個品規(guī)。其中除2個廠家的6個品規(guī)為進口藥品外，其余均為國產藥品。按照藥物結構特征分為三代G-CSF藥品以及仿制的生物類似藥。一代藥物：非格司亭（非糖基化）、來格司亭（糖基化）；二代為聚乙二醇修飾的長效藥物：培非格司亭、硫培非格司亭、拓培非格司亭；三代為采用Fc融合技術的長效藥物：艾貝格司亭α。國內粒細胞刺激因子藥品上市情況見表2。2020年版中國藥典對很多藥品標準進行了更新，其中進一步完善了新的生物制品通用名稱命名原則，規(guī)范重組治療性生物制品通用名稱，提出同時存在多種來源（重組、化學合成或天然提取）的同一品種，對重組來源的采用適宜方式予以區(qū)分，如增加“重組”標示。目前上市的粒細胞刺激因子藥品部分通用名中已刪除“重組”二字，但是部分長效制劑由于采用了“重組”與“聚乙二醇化”兩種工藝技術，因此其通用名中保留了“重組”標示。6.2.2粒細胞集落刺激因子產品藥學參數(shù)比較G-CSFs系列藥品的臨床應用特征與其藥物結構密切相關，作為臨床藥學專業(yè)技術人員，應掌握藥物結構的差異帶來藥效學與藥動學參數(shù)的不同，具體參數(shù)見表3。目前臨床上根據(jù)藥品半衰期的差異將上市藥物分為長效和短效兩種類型藥物，兩種類型的藥物藥理作用機制相同，差異主要體現(xiàn)在藥物結構以及由于藥物結構所帶來的藥動學差異。短效的粒細胞刺激因子根據(jù)藥物結構的差異分為非格司亭與來格司亭，非格司亭是細胞因子蛋白，來格司亭是糖基化的細胞因子糖蛋白，均屬于小分子量的生物制品，其體內排泄主要通過腎小球濾過，體內半衰期短。聚乙二醇化的粒細胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是G-CSF的一種長效劑型，是在G-CSF的氨基酸序列N末端共價結合聚乙二醇（PEG）而形成的一種蛋白質，聚乙二醇修飾可以遮蔽G-CSF表面的抗原決定簇，使其不被免疫系統(tǒng)識別清除，所以其抗原性和免疫原性降低，不易產生中和性抗體；同時經聚乙二醇修飾后G-CSF的相對分子量大大提高，不易被腎小球濾過，體內半衰期顯著延長。硫培非格司亭與拓培非格司亭都是屬于聚乙二醇化的長效型非格司亭，屬于第二代長效重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF是我國自主研發(fā)的具有獨立知識產權的生物制劑。第三代藥物艾貝格司亭α是一種長效升白5藥物，基于Fc融合蛋白技術，由CHO細胞表達的rhG-CSF二聚體。它是全球首個雙分子G-CSF-Fc融合蛋白，并于2023年5月在國內正式獲批上市。同時，艾貝格司亭α也是國內首款同時在中國、美國和歐盟均獲批上市的創(chuàng)新生物藥。7腫瘤患者粒細胞刺激因子臨床使用的處方管理7.1生物類似藥的臨床使用G-CSF生物類似藥與原研藥品具有相似的臨床活性和毒性特征。CIN與FN的預防和管理是腫瘤患者支持性治療的重要組成部分，但粒細胞刺激因子原研制劑價格昂貴，導致其在臨床實踐中可及性較差。粒細胞刺激因子類藥品是通過基因工程改造的活體細胞生產的生物制劑，其生物類似藥的上市極大地解決了臨床可及性問題。國外學者開展的G-CSFs生物類似藥與原研制劑的比較研究證實，粒細胞刺激因子生物類似藥與原研藥物在藥學結構與特性（質量、大小、純度、電荷和疏水性）具有高度相似性，同時其受體結合力和體外生物活性也均無差異[19、20]；包括短效及長效制劑均具有相似的藥效學與藥動學特性[21、22]。盡管國內生物類似藥的相關研究數(shù)據(jù)非常有限，但已發(fā)表的研究也證實國內上市品種具有較為穩(wěn)定的生物活性[23]，在腫瘤患者的臨床應用中，其療效與毒性方面與原研藥物無顯著性差異[24、25]。生物類似藥本身是與參考產品高度相似的藥物，沒有臨床意義的差異；生物類似藥的批準是基于藥效學和藥代動力學研究，臨床療效從參比產品中進行外推。因此，基于以上證據(jù)，國內外指南中均認同G-CSF生物類似藥與原研生物制劑具有相似的臨床活性和毒性特征[16、26]。本指南后續(xù)所涉及的藥學服務內容將也不對原研與生物類似藥進行區(qū)分。7.2長效制劑與短效制劑的差異長效制劑與短效制劑的藥理作用完全相同，均通過與造血細胞表面特定的受體結合作用于造血細胞，從而刺激中性粒細胞的增殖、分化、定型與成熟細胞功能活化。長效制劑與短效制劑的差異主要體現(xiàn)在藥物結構差異帶來的藥動學差異，從而造成臨床使用的適應癥、使用頻率及不良反應的差異。從藥物結構來看：一代短效藥物分為兩類，一類為大腸桿菌表達的水溶性非糖基化蛋白，如非格司亭；另一類為中華倉鼠卵巢細胞（CHO)表達的糖蛋白，如來格司亭。人體內G-CSF是一種大小為19.6KD的酸性糖蛋白[27]，由于基因重組技術中mRNA的差異剪接，國內外上市的一代G-CSF藥品均為采用重組DNA技術表達的分子量大小在20KD左右的藥物，體內消除以腎排泄為主。二代藥品，是在短效藥物蛋白的N末端共價結合一個（培非格司亭、硫培非格司亭）或兩個（拓培非格司亭）20KD的聚乙二醇（polyethyleneglycol,PEG)分子，使藥物分子量明顯增大兩倍以上，改變了蛋白類藥物人體內的藥動學和藥效學特征。三代藥物艾貝格司亭α是基于Fc融合蛋白技術的G-CSF二聚體藥物；即借助免疫蛋白分子結構中Fab結構結合兩個G-CSF糖蛋白分子[28]；同時借助大分子單克隆抗體長半衰期特點6實現(xiàn)長效，而非聚乙二醇化的制劑工藝，其分子量為93.4KD。從藥效學及藥動學來看：①聚乙二醇修飾的二代藥物可以遮蔽G-CSF表面的抗原決定簇，使其不被免疫系統(tǒng)識別清除，所以其抗原性和免疫原性降低，不易產生中和性抗體[29,30]。同時經聚乙二醇修飾后rhG-CSF的相對分子量大大提高，不易被腎小球濾過，中性粒細胞介導的清除機制在二代PEG-rhG-CSFs藥品中占據(jù)主導地位，體內半衰期顯著延長。②三代藥物屬于大分子抗體類藥物，其一個分子藥物結構的氨基末端結合雙分子G-CSF，增大了與受體的結合概率，進一步增強了對信號通路的激活作用；同時三代藥物在體內的消除保留抗體藥物體內消除的特征，具有長半衰期的優(yōu)勢。③二代、三代藥物區(qū)別于一代藥物的共同特征是長效，消除以中性粒細胞的胞吞作用為主，G-CSF的清除率取決于中性粒細胞計數(shù)，當化療后中性粒細胞減少時，中性粒細胞介導機制清除減緩，當中性粒細胞計數(shù)回升時，該機制藥物清除加快，正因G-CSF這種血藥濃度的"自我調節(jié)"作用，使其臨床應用安全性顯著提高。④同為長效藥物的二代PEG-rhG-CSFs與三代艾貝格司亭的區(qū)別：一是采用生產工藝不同，二代采用聚乙二醇修飾藥物分子達到長效；三代藥物借助大分子抗體藥物技術連接藥物分子而達到長效，避免了聚乙二醇可能造成的過敏反應；二是發(fā)酵細胞系不同，國內上市的PEG-rhG-CSFs產品全部采用大腸桿菌發(fā)酵生產G-CSFs，而艾貝格司亭α采用的是CHO細胞發(fā)酵生產G-CSFs糖蛋白分子，更加接近人體天然G-CSF，安全性更高。從臨床適應癥來看：國內上市的長效與短效G-CSFs產品的差異還體現(xiàn)在獲批適應癥以及臨床實踐指南的推薦中。一代藥品即可用于中性粒細胞減少的預防，也可用于治療，同時也獲批用于造血干細胞移植前外周血干細胞（peripheralbloodstemcells，PBSC）動員及移植后造血功能的重建[31]；二代與三代長效藥品目前獲批適應癥僅局限于降低非髓性惡性腫瘤發(fā)熱性中性粒細胞減少的發(fā)生率（見表4）。7.3適應癥管理G-CSF是防治腫瘤放/化療引起的中性粒細胞減少或缺乏癥的有效藥物，廣泛應用于常規(guī)放/化療、劑量密集性化療、PBSC動員及移植后造血功能的重建。根據(jù)用藥目的不同，分為預防性應用、治療性應用。7.3.1預防性應用的適應癥管理預防性應用G-CSF可以有效降低包括肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌等各種腫瘤患者化療相關的中性粒細胞減少癥的發(fā)生率、持續(xù)時間和嚴重程度，降低患者的感染率和死亡率，避免患者發(fā)生化療劑量降低以及治療延遲，保障治療的順利進行[33]。G-CSF的預防可分為一級預防和二級預防。預防性升白的藥物選擇與風險評估7國內上市的所有G-CSFs產品，無論是一代短效藥品還是二、三代的長效藥品均具有預防性使用減少FN的適應癥?；谝延信R床證據(jù)，無論是CSCO還是NCCN指南所納入的臨床研究證據(jù)，均沒有推薦小于2周的化療方案后預防使用長效升白針[12、16]。風險評估是預防性使用G-CSF的重要前提[NCCN/CSCO]，國內外指南推薦的風險評估，均是基于發(fā)生FN的總體風險而進行的。發(fā)生FN的風險與治療方案、給藥劑量強度和患者特異性的危險因素有關FN風險應在第一個化療周期和每個化療周期之前進行評估。風險評估應包括疾病類型、化療方案（高劑量、劑量密集或標準劑量）、患者特異性危險因素和治療性質（輔助治療vs.姑息治療）。根據(jù)化療方案，患者被分為高危組（>20%FN風險）、中危組（10%-20%風險）或低風險組（<10%風險）[NCCN/CSCO]。高危組患者應接受預防性G-CSF（1類）?；诨颊咛禺愋晕ｋU因素，中度高危組也應考慮預防性G-CSF。低風險組的患者一般不應接受預防性的G-CSF治療。值得注意的是：①化療方案只是風險評估的一個組成部分，需要結合患者特異性的危險因素（患者人口學特征、治療方案、治療性質等）[12]來評估FN的總體風險；②在化療方案中添加單克隆抗體有可能增加FN的風險，特別值得關注的是利妥昔單抗，已知具有導致嚴重中性粒細胞減少的獨立潛力，利妥昔單抗與長期、遲發(fā)性中性粒細胞減少癥相關[34]。預防處置1）一級預防是指患者首次使用具有骨髓抑制的化療藥物后應用G-CSF，以預防FN的發(fā)生。①對于接受高風險化療方案的患者，無論患者治療目的為治愈、延長生存周期或改善疾病相關癥狀，均推薦預防性應用G-CSF。②對于接受中風險化療方案的患者，建議評估患者自身風險因素，若滿足以下任意一項風險因素，均推薦預防性應用G-CSF，具體風險因素如下：a.年齡>65歲且接受足劑量強度化療；b.既往接受過化療或放療治療；c.持續(xù)性中性粒細胞減少10dd.腫瘤侵犯骨髓；e.近期有外科手術和（或）開放性創(chuàng)傷史；f.肝功能不全（膽紅素>2.0mg/dlg.腎功能不全（肌酐清除率<50ml/minh.既往發(fā)生過FN；i.惡性血液淋巴系統(tǒng)疾??；j.慢性免疫抑制，如人免疫缺陷病毒感染，器官移植和移植后的長期免疫抑制；k.營養(yǎng)/體能狀況差。③對于接受低風險化療方案的患者，不推薦常規(guī)預防性應用G-CSF。④若患者同時接受其他增加FN發(fā)生風險的治療，存在發(fā)生FN等可能導致死亡的不良預后因素時，也推薦考慮預防性應用G-CSF。若FN風險增加與化療方案相關，推薦更換為骨髓抑制不良反應較小的方案或降低藥物劑量以減少FN的發(fā)生。2）二級預防接受過化療的患者，如果前一個化療周期在未預防性應用G-CSF的情況下發(fā)生過FN或者出現(xiàn)劑量限制性中性粒細胞減少癥，則下一個化療周期推薦考慮預防性應用G-CSF。劑量限制性中性粒細胞減少癥是指嚴重的粒細胞下降達到最低點或粒細胞下降程度影響到化療藥物的劑量[35]。研究顯示，既往化療發(fā)生FN的患者，后續(xù)化療FN再發(fā)風險為50%-60%[36]。G-CSF的二級預防性應用，不僅能顯著降低FN的再發(fā)風險，同時還能促進前8一個化療周期粒細胞下降的恢復過程，保障治療能夠按照既定周期足量進行。若患者前一個化療周期應用過G-CSF仍發(fā)生FN或者出現(xiàn)劑量限制性中性粒細胞減少癥，則推薦更改治療方案或降低藥物劑量。但若患者以治愈作為治療目的，針對某些細胞增殖快、對化療藥物非常敏感的腫瘤，如淋巴瘤、婦科腫瘤、小細胞肺癌及睪丸精原細胞瘤等，應給予足劑量強度化療，避免因劑量不足或療程不夠導致腫瘤耐藥或無法達到預期療效，此時建議應用G-CSF確保按原方案達到最佳的治療效果，慎重考慮化療藥物的減量或延遲治療[37]。3）同步放化療患者不建議預防使用同步放化療是局限期小細胞肺癌的標準治療方案，NCCN小細胞肺癌指南中不推薦G-CSF用于局限期小細胞肺癌同步放化療，但并未提供直接證據(jù)[38]。但后續(xù)國內研究顯示，同步放化療預防性應用G-CSF，中性粒細胞減少和FN均得到了有效改善，并且G-CSF相關不良反應并未發(fā)現(xiàn)顯著增加。宮頸癌同步放化療期間一級預防使用PEG-rhG-CSF,可明顯降低同步放化療期間重度骨髓抑制的風險,提高患者的生活質量[39]。另一篇研究報道稱，對于食管癌和肺癌患者，PEG-rhG-CSF能夠有效減少同步放化療所致4級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率[40]。因此，建議在密切監(jiān)測血液學指標的情況下，合理應用G-CSF對同步放化療所致的中性粒細胞減少癥及FN進行預防及治療。7.3.2治療性升白治療的適應癥管理治療性應用G-CSF是指針對已經發(fā)生中性粒細胞減少癥或FN的患者使用G-CSF進行治療。對于發(fā)生FN的患者治療性應用G-CSF可顯著縮短FN的持續(xù)時間、患者的感染率及住院時長。但對于嚴重中性粒細胞減少但不伴有發(fā)熱的患者，治療性應用G-CSF并未降低住院率或感染率，因此這一類患者不推薦常規(guī)治療性使用G-CSF。1）對于已接受預防性應用短效rhG-CSF的患者出現(xiàn)FN，可繼續(xù)使用短效rhG-CSF治療。對于已接受預防性應用PEG-rhG-CSF的患者出現(xiàn)FN，由于PEG-rhG-CSF作用時間較長，藥代動力學數(shù)據(jù)顯示在中性粒細胞減少期間血藥濃度水平高，額外的G-CSF可能沒有優(yōu)勢，不建議額外給予rhG-CSF治療[41]。但如果ANC＜0.5×109/L,持續(xù)時間≥3d，考慮使用rhG-CSF補救治療[42]。2）對于未接受預防性應用G-CSF的患者出現(xiàn)FN，需進行治療性應用rhG-CSF風險評估，若出現(xiàn)≥1個風險因素，推薦應用短效G-CSF治療。如果不伴有并發(fā)感染風險，不推薦治療性應用G-CSF。風險因素包括：①膿毒血癥；②年齡>65歲；③ANC<1.0×109/L；④中性粒細胞減少持續(xù)時間預計＞10d；⑤合并有肺炎或其他感染疾?。虎耷忠u性真菌感染；⑦住院期間伴發(fā)熱；⑧既往發(fā)生過FN等[42]。3）腫瘤患者放射治療所導致的骨髓抑制，可治療性使用G-CSFs，包括短效制劑與長效制劑[12]。7.4用法用量管理7.4.1給藥途徑9皮下給藥為首選，不推薦腫瘤患者局部使用治療口腔黏膜炎。全部G-CSF制劑，包括rhG-CSF、PEG-rhG-CSF及Fc融合蛋白類G-CSF，用來預防或對癥處置化療導致的中性粒細胞減少都首選采用皮下注射的方式給藥，部分rhG-CSF制劑還可以給予靜脈注射或靜脈點滴的給藥途徑。C?lin等[43]的一項前瞻性研究證實，發(fā)生FN的腫瘤患者，持續(xù)靜脈注射高劑量G-CSF（16μg/kg/d）作為一種替代的挽救性治療方法，能夠有效治療癌癥患者發(fā)熱性中性粒細胞減少癥，特別是對那些經標準治療24小時內無反應或嚴重中性粒細胞減少的患者。由于藥物的快速清除，皮下注射給藥不能維持G-CSF的最佳血清學水平。若要維持更高水平的G-CSF，可通過持續(xù)靜脈注射來保證[44]?？谇火つぱ资悄[瘤患者化療時最常見的并發(fā)癥之一，rhG-CSF不僅能夠治療因化療導致的白細胞減少，還可能治療化療引起的口腔黏膜炎。其機制可能為rhG-CSF通過刺激和活化黏膜炎修復相關的中性粒細胞、巨噬細胞、成纖維細胞等，提升口腔的自潔能力，加快黏膜的修復，促進口腔黏膜炎的愈合。然而，G-CSF皮下注射預防頭頸部癌患者口腔黏膜炎有效性的幾項RCT研究結果是相互矛盾的，其中一項RCT報告的結果表明G-CSF對其無效，另一項小型隨機對照試驗同樣報告了G-CSF的有益作用不顯著[45]。又一項隊列研究G-CSF局部治療14例患者的口腔黏膜炎，但也由于證據(jù)有限，不足以達到一個指導方針[46]。因此，本指南不推薦腫瘤患者局部使用G-CSF治療口腔黏膜炎。7.4.2用藥時機預防性應用長效G-CSF盡管有些臨床試驗支持化療后第二天給藥[47]，但本指南仍推薦臨床按照NMPA批準的說明書使用，即每周期化療結束后48h皮下注射一次使用，不建議在使用細胞毒性化療藥物前14d到化療后24h內給藥。尚無足夠數(shù)據(jù)支持周化療方案后使用長效G-CSF，因此不推薦使用。短效G-CSF（預防/治療）化療后次日或最長至化療后3-4d內開始使用，持續(xù)用藥，直至ANC從最低點恢復至正?；蚪咏Ｋ健；熐俺霈F(xiàn)ANC降低，需持續(xù)使用至中性粒細胞生成峰出現(xiàn)（建議≥7d）方可開展化療。7.4.3用法用量與療程長效G-CSF的用法用量每個化療周期皮下注射一次；不應在給予細胞毒性化療前14天至化療后24小時內給藥。如：①聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液每周期化療結束后48h使用。不同廠家產品推薦略有不同，按照體重給藥推薦使用劑量為100μg/kg。②硫培非格司亭注射液：每周期化療結束后48h使用。推薦使用劑量為固定劑量6mg，也可按患者體重100μg/kg進行個體化治療。③拓培非格司亭注射液：每周期化療結束后48h(±12小時）使用。推薦使用劑量為固定劑量2mg（體重≥45kg）或患者體重33μg/kg（體重＜45kg）個體化治療。⑤艾貝格司亭α注射液：每周期化療結束后48h使用。推薦使用劑量為固定劑量20mg。使用前，預充式注射器需在室溫下放置約30min。短效G-CSF的用法用量化療后皮下注射是首選的給藥方式。1）腫瘤化療所致中性粒細胞減少：成年/兒童患者2-5μg/kg，每日一次皮下或靜脈注射給藥。持續(xù)用藥，直至ANC從最低點恢復至正常或接近正常水平。預防性使用G-CSF的患者，若化療前1d的ANC＞30×109/L或WBC＞50×109/L,則本周期G-CSF用量減半。2）急性白血病化療所致中性粒細胞減少：白細胞計數(shù)不足1000/mm3，骨髓中的原粒細胞明顯減少，外周血液中未見原粒細胞的情況下，成年患者2-5μg/kg，兒童患者2μg/kg，每日一次皮下或靜脈注射給藥。7.5特殊患者用藥管理7.5.1兒童接受抗癌治療的兒童經常會出現(xiàn)中性粒細胞減少，并容易發(fā)展為嚴重的中性粒細胞減少癥，導致發(fā)病率和/或死亡率增加。美國臨床腫瘤學會2000年指南建議，對于伴有中性粒細胞計數(shù)<100/μL的發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、原發(fā)疾病失控、肺炎、低血壓、多器官功能障礙（膿毒癥綜合征）或侵襲性真菌感染的兒童，可考慮使用G-CSF[48]。對接受強化化療的癌癥兒童進行的各項研究表明，G-CSF的初級預防可以減少中性粒細胞減少癥的持續(xù)時間，降低發(fā)熱性中性粒細胞降低癥的發(fā)生率，減少抗菌藥物的使用，并減少住院治療的需要[49]。幾項較大的隨機試驗也表明，與接受安慰劑治療的兒童相比，隨機分配接受G-CSF治療的高危白血病兒童的發(fā)熱性中性粒細胞減少癥和有記錄的感染發(fā)生率較低，抗菌藥物使用時間也較短[50]。但并不是所有的研究都表明使用G-CSF有任何益處。兒科腫瘤學小組的一項針對T細胞白血病和晚期淋巴瘤兒童的G-CSF與安慰劑的隨機試驗中，沒有顯著益處[51]。另一項針對149名接受非霍奇金淋巴瘤化療的兒童和青少年的試驗也顯示，兩組在發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、中性粒細胞減癥持續(xù)時間和總治療費用方面沒有顯著差異[52]。ASCO2000更新建議成人和兒童的首選CSF給藥途徑均為皮下給藥。G-CSF對成人和兒童的毒性和不良反應相似，但對早產兒、新生兒及嬰幼兒用藥的安全性及有效性尚未確定，建議根據(jù)相關臨床研究中臨床獲益、風險比進行評估和選擇，詳見表4。7.5.2妊娠/哺乳期女性患者懷孕合并癌癥被認為是一種罕見的現(xiàn)象，但由于現(xiàn)代生化方式的改變，其發(fā)病率正逐年增加，影響越來越多的婦女。粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是抗癌過程中不可或缺的支持性藥物，引起了人們對其妊娠期安全性的關注。GCSF可以穿過胎盤，在動物模型中，已觀察到存在流產、低出生體重（LBW）和各種發(fā)育問題等并發(fā)癥[53]，因此美國食品和藥物管理局（FDA）已將GCSF歸類為“懷孕C類”[54]。一項研究比較了妊娠期間接受G-CSF治療慢性中性粒細胞減少癥孕婦和未接受治療的孕婦，發(fā)現(xiàn)自然流產和早產無顯著差異，且兩組的新生兒不良事件相似[55]。另一項對150名不明原因復發(fā)性流產史的婦女進行的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，妊娠前三個月使用G-CSF在流產、活產、不良事件、死產、LBW、藥物暴露后臨床實驗室變量的變化、主要先天性異常和早產等方面，G-CSF治療組和安慰劑治療之間沒有顯著差異[56]。雖G-CSF正逐漸被視為妊娠期間的一種安全的治療選擇，但考慮藥物臨床研究納入妊娠人群有限，依據(jù)藥品說明書中的藥物作用機制、動物實驗研究，不推薦對孕婦或有可能已懷孕的婦女使用。當證明孕婦用藥潛在利益大于對胎兒的潛在危險時，應予以使用。對于哺乳期婦女，大多數(shù)G-CSF目前尚缺乏是否從母乳分泌，對哺乳喂養(yǎng)胎兒影響或乳汁產量影響的證據(jù)，因此哺乳婦女應慎用，詳見表4。7.5.3老年年齡是發(fā)熱性中性粒細胞減少發(fā)生的主要危險因素，G-CSF預防可以顯著降低這種風險。2010年歐洲癌癥研究和治療組織也指出，對于所有年齡在65歲以上的實體腫瘤患者，強調年齡是與發(fā)熱性中性粒細胞減少風險增加的患者相關因素[57]。Chambers[58]進行的系統(tǒng)回顧報告，年齡的增加使發(fā)熱性中性粒細胞減少相關事件的發(fā)生率增加了約40%。Aapro[59]研究比較了使用非格司汀對老年和非老年患者化療誘導的中性粒細胞減少的一級預防，老年和非老年患者發(fā)生發(fā)熱性中性粒細胞減少的比例差異無統(tǒng)計學意義（分別為5.9%和6%）。Volovat等[60]對接受化療的非小細胞肺癌患者比較了生物類似物（利培非格司亭）與安慰劑的作用。對于老年患者，利培非格司亭可降低發(fā)熱性中性粒細胞減少的發(fā)生率（分別為0%和13.3%這表明在老年患者，即使使用低風險化療方案，G-CSF仍然是有益的。對老年患者，G-CSF藥物在安全性與有效性方面未觀察到老年患者與非老年患者具有差異。依據(jù)體內藥代動力學及藥品說明書，老年患者通常生理機能低下，可根據(jù)需要適當?shù)卣{整用量及用藥間隔時間，慎重給藥，詳見表4。7.5.4特殊生理狀態(tài)使用G-CSF藥物會增加某些特殊患者不良反應發(fā)生的風險，對嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。對G-CSF藥物及大腸桿菌表達的其它制劑過敏者禁用。如使用過程出現(xiàn)過敏癥狀或疑似過敏癥狀，需對癥治療，若重復使用再次出現(xiàn)過敏癥狀，建議不再使用，詳見8聯(lián)合用藥8.1抗菌藥物的聯(lián)合使用是否應該使用抗菌藥物以預防由中性粒細胞減少而引起的感染，一直存在爭議，原因是抗生素在有效降低感染的同時也會增加一些風險包括患者的治療費用、藥物相關不良反應、二重感染，以及產生對抗生素耐藥的菌株等，因此并不推薦對所有患者常規(guī)預防性應用抗生素[61]?？股氐氖褂脩鶕?jù)患者中性粒細胞減少的病因、臨床情況以及嚴重程度綜合考慮，以減少對患者造成生命威脅的感染風險。對于高危粒缺患者，可以應用氟喹諾酮類藥物預防，但該類藥物僅能降低BSI發(fā)生率，但對總體死亡率無影響[62]。對于低?；颊呒岸嗨幠退幘ㄖ驳幕颊卟煌扑]預防性使用抗菌藥物。發(fā)熱是粒缺患者應用抗菌藥物的指征，對FN患者，首先進行危險分層，對于后續(xù)經驗性選擇抗菌藥物至關重要。根據(jù)FN癥狀和嚴重并發(fā)癥發(fā)生風險的高低將患者分為低危和高危組。低?；颊呤侵割A計嚴重中性粒細胞減少持續(xù)時間≤7d、無活動性并發(fā)癥、無嚴重肝腎功能障礙的患者，而高?；颊邽椤?項：預計嚴重中性粒細胞減少持續(xù)時間＞7d、臨床合并癥、嚴重肝腎功能不全、合并免疫功能缺陷疾病、接受靶向或免疫藥物治療。目前認為，大多數(shù)因實體瘤接受常規(guī)化療的患者屬于低?；颊?，而成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者及造血干細胞移植受者屬于高危患者[37]。危險分層后應盡快使用抗菌藥物初始經驗性治療，旨在降低細菌感染所致的嚴重并發(fā)癥和病死率[63]。對于低?；颊撸稍陂T診或住院接受口服或靜脈注射經驗性抗菌藥物治療[64]，高危患者必須立即住院接受經驗性靜脈抗菌藥物治療，并且抗菌藥物必須能夠覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性桿菌的廣譜抗菌藥物。初始經驗性抗菌藥物治療后，應根據(jù)危險分層，病原菌感染的類型和患者對初始治療的反應，決定后續(xù)抗菌藥物治療方案。具體抗生素的選擇可參考《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2020年版）》[65]。粒細胞缺乏持續(xù)>10d會增加侵襲性真菌感染的風險，侵襲性真菌病的預防、診治及抗真菌藥物的選擇可參考《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第六次修訂版）》[66]。8.2長效與短效制劑序貫使用的推薦對于接受預防性PEG-rhG-CSF用藥的患者推薦一般不建議額外給予短效G-CSF治療[12、41]，但NCCN指南推薦如果ANC<0.5×109/L持續(xù)時間≥3d，考慮使用短效G-CSF進行補救治療(CSCO證據(jù)級別為2A[10]）。而對于接受預防性短效G-CSF的患者出現(xiàn)FN后，應繼續(xù)使用短效G-CSF治療，不能選擇長效制劑。對于未接受預防性使用G-CSF的患者，需進行治療性使用rhG-CSF的風險評估，如果有不良因素時，需考慮使用短效G-CSF治療。8.3與新型抗腫瘤藥物的聯(lián)合使用CAR-T細胞療法對包括淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤在內的血液腫瘤的治療產生了變革性的影響，但可引起治療相關的免疫毒性細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS），并且相當一部分患者會發(fā)生持續(xù)數(shù)月的血液學毒性。G-CSF常預防性用于恢復化療患者的中性粒細胞減少，但對于CAR-T中G-CSF的最佳使用尚未達成共識。高血清G-CSF和GM-CSF水平與重度ICANS相關，考慮刺激髓系祖細胞有可能加重CRS和ICANS的嚴重程度，因此對使用G-CSF來抵消CAR-T治療的中性粒細胞的減少存有爭議。Miller等[67]進行了一項G-CSF暴露對CAR-T后CRS、ICANS、血液學毒性和感染的影響的研究，結果顯示在接受CD19CAR-T細胞治療的淋巴瘤患者中，CD19CAR-T治療后預防性G-CSF與≥2級CRS風險顯著增加相關，但與重度ICANS之間無相關性；預防性G-CSF導致中性粒細胞恢復的時間顯著較快。Miller等又對接受BCMACAR-T細胞治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進行了小型隊列研究，主要分析早期G-CSF（CAR-T后2天內）與對照（CAR-T后G-CSF≥3天或未暴露）的作用，結果未發(fā)現(xiàn)兩組之間的CRS或ICANS存在差異，但早期G-CSF組中性粒細胞減少的持續(xù)時間更長，這與血液學毒性更嚴重的患者需要更早的G-CSF治療的預想相反。許多臨床前研究報道了G-CSF具有促腫瘤作用，其主要由中性粒細胞和MDSCs介導，MDSCs是主要的G-CSF受體表達群體。在G-CSF存在的情況下，這些髓細胞群體通常表現(xiàn)出T細胞抑制表型[68]。G-CSF的T細胞抑制作用，這可能會降低免疫療法的有效性。與G-CSF促腫瘤作用相反，GM-CSF表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用。GM-CSF，又稱粒細胞巨噬細胞集落刺激因子，被廣泛應用于治療患者放、化療后的骨髓抑制，以及骨髓移植、再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征等患者相關的白細胞減少癥。早期關于GM-CSF免疫治療腫瘤的臨床研究發(fā)現(xiàn)，GM-CSF可能通過促進DC等免疫細胞激活機體免疫，清除患者術后殘留的腫瘤細胞，降低復發(fā)轉移率，從而改善生存。一項納入245例轉移性黑色素瘤患者的前瞻性、隨機對照研究，GM-CSF聯(lián)合伊匹單抗與單用伊匹單抗相比，聯(lián)合治療組顯著提高患者的1年總生存率（68.9%比52.9%，P=0.01死亡風險降低35%（危險比為0.64，P=0.014），3～5級不良反應發(fā)生率明顯較少（44.9%比58.3%，P=0.04）[69]。關于G-CSF治療新型抗腫瘤藥免疫檢查點抑制劑致中性粒細胞減少癥的大型研究甚少，僅觀察到個案報道。Nakako等[70]報道一例延遲性免疫相關中性粒細胞減少癥案例，一名非小細胞肺癌患者接受四個周期的含帕博利珠單抗的治療方案后，在停藥后的92天和118天相繼出現(xiàn)免疫相關肝炎和4級中性粒細胞減少癥，后給予了G-CSF和甲基強的松龍脈沖治療12天后中性粒細胞減少恢復。Hisamatsu等[71]報道一名肺腺癌伴有腦和腎上腺轉移的男性，在第二周期給予納武利尤單抗后出現(xiàn)3級發(fā)熱性中性粒細胞減少癥和2級肝功能不全，患者靜脈注射抗生素、G-CSF和皮質類固醇后，中性粒細胞計數(shù)和肝功能逐漸改善。9粒細胞刺激因子的經濟學評價盡管長效[72]及自動注射[73]的新型G-CSF劑型減輕腫瘤患者每日注射的負擔，但是新型制劑的價格所帶來的經濟負擔仍然是使用G-CSF腫瘤患者所面臨的問題[74]。一方面，長效制劑對于高風險患者來說由于其保障患者每日治療需求及降低就診次數(shù)，可能具有一定的成本效益；另一方面，生物仿制藥[74,75]的引入已經部分降低CIN與FN的治療成本；最后，部分患者對新型制劑所增加的成本也持有支付意愿。在一項培非格司亭與非格司亭預防淋巴瘤患者FN高風險方案的成本效益系統(tǒng)評價中，大多數(shù)的研究表明，與非格司亭相比，培非格司亭作為淋巴瘤患者化療引起的FN的一級和二級預防具有成本效益[76]。而另一項關于法國、奧地利、德國三國粒細胞集落刺激因子(G-CSF)預防腫瘤患者FN的成本效益分析中[77]，發(fā)現(xiàn)與二級預防相比，使用生物仿制藥氟格司汀作為初級預防具有最佳的增量成本-效率比。NSCLC的PP每質量調整生命年(quality-adjustedlifeyears,QALY)的成本最低，而在法國，PP比SP更便宜、更有效。使用生物類似藥聚氟格司汀也發(fā)現(xiàn)了類似的結果，結論在奧地利、法國和德國，初級預防是避免BC、NSCLC或NHL患者FN事件的有效方法。而在另一項從支付方的角度構建Markov決策分析模型中，評估乳腺癌、NSCLC和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者在新冠疫情期間PP與SP的成本效益[78]。發(fā)現(xiàn)對于中等風險患者使用生物類似藥進行PP與SP，與SP相比，PP增量成本效益從5,660美元（美元）到20,806美元，每QALY增加7,213美元到35,563美元。而對于乳腺癌、NSCLC和NHL支付5萬美元的意愿，分別為73.6%、99.4%和91.8%。因此，擴大患者集落刺激因子的使用可能對減少因COVID-19有并發(fā)癥風險的癌癥患者不必要的醫(yī)療就診有價值，PP對于接受乳腺癌、NSCLC和NHL中等風險化療方案的FN患者具有成本效益，應在未來加以考慮。這些研究結果可以幫助臨床醫(yī)生在與研究相似的臨床環(huán)境中就化療引起的FN管理的資源分配做出決策。10G-CSF不良反應的藥學監(jiān)護目前臨床應用的G-CSF主要為大腸桿菌或中華倉鼠卵巢細胞經基因工程改造而成的生物制劑，其常見的不良反應有骨骼（?。┨弁?、發(fā)熱、惡心、嘔吐等，多為輕、中度，常規(guī)不需特殊處理[79]。因G-CSF特殊的作用機制及生物特性，偶有過敏反應及白細胞增高癥、類白血病、脾腫大/破裂等其他罕見、特殊的不良反應。G-SCF所致不良反應雖大部分不需特殊處理，但其罕見、發(fā)生率不詳且嚴重的不良反應更易給臨床安全用藥帶來挑戰(zhàn)[80-82]。因此，有必要對其藥物不良反應的類型、發(fā)生率及處置與藥學監(jiān)護方法進行梳理，以便于提升患者治療的安全性。本指南整理匯總了G-CSF類藥品常見與部分發(fā)生率低預后差的不良反應發(fā)生率、預防及處置建議（見表6），供臨床參考。10.1骨痛（疼痛）不良反應的藥學監(jiān)護與處置建議骨痛是G-CSF類藥品最常見的不良反應，常見的骨痛部位包括下肢、臀部和背部。約有20%～59%的患者用藥后會出現(xiàn)骨痛，其中嚴重骨痛的發(fā)生率為3%～24%；而PEG-rhG-CSF與rhG-CSF骨痛發(fā)生率相似（19.7％VS19.0[83]，一般為輕、中度，不需處理。G-CSF導致骨痛的病理生理學機制尚未完全明確與統(tǒng)一，目前臨床較認可的致骨痛的病理生理機制有骨髓定量和定性擴張、直接或通過炎性因子刺激外周神經，以及通過破骨細胞和成骨細胞影響骨代謝等因素。關于骨痛的預防和治療，一般不推薦預防性用藥；必要時可選用對乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥作為一線用藥進行對癥處理；若患者未從一線用藥中受益，可考慮選用抗組胺藥、阿片類藥物作為二線用藥或是減少G-CSF劑量的方法進行止痛處理[84、85]。10.2肺不良反應的藥學監(jiān)護與處置建議肺相關不良反應是CSF的一種罕見的不良反應，發(fā)病率尚不清楚，以間質性肺炎、急性呼吸窘迫綜合癥、急性肺損傷為主，嚴重者可致死亡，臨床需加強關注。CSF所致肺毒性的具體機制尚不明確，現(xiàn)階段考慮因素主要為：G-CSF治療后產生大量中性粒細胞停留和聚集在肺毛細血管中，刺激并釋放炎癥介質，致肺毛細血管損傷、通透性增加和組織水腫；也有研究提出CSF可誘發(fā)了免疫重建炎癥綜合征(IRIS)或是G-CSF可通過誘導輔助T細胞2型(Th2)免疫反應，產生IL-5等細胞因子，誘導炎癥級聯(lián)反應等因素[86、87]。在發(fā)生時間上，一項研究發(fā)現(xiàn)健康的造血干細胞移植患者，在首次使用G-CSF后1h即出現(xiàn)嚴重的低氧血癥；另一項研究指出肺損傷常在中性粒細胞減少期發(fā)生，在粒細胞恢復期加重；因此對于之前存在肺臟疾病的粒細胞減少患者，應用G-CSF治療時，發(fā)生肺損傷的風險更大[88、89]。對于CSF引起的肺相關不良反應預防與處置建議：首先是對既往有肺部疾病或不適患者加強用藥監(jiān)護；其次，對初次使用CSF的患者進行早期檢測；對于已發(fā)生的肺部不良反應，如間質