重氮化合物的合成方法

背景介紹重氮化合物是指分子內(nèi)含有重氮基團(tuán)的一類有機(jī)化合物，最簡(jiǎn)單的重氮化合物為重氮甲烷，其為黃色氣體，有強(qiáng)刺激性氣味。受熱、遇火、摩擦、撞擊會(huì)導(dǎo)致爆炸。通常保存在乙醚溶液中，其乙醚溶液為亮黃色。重氮化合物具有較高的化學(xué)反應(yīng)活性，是十分重要的有機(jī)合成中間體。其可以發(fā)生插入反應(yīng)、形成葉立德、環(huán)丙烷化和氮雜環(huán)丙烷化、重排成烯酮、發(fā)生Büchner反應(yīng)以及偶聯(lián)反應(yīng)等。已經(jīng)有文獻(xiàn)對(duì)重氮化合物的合成及其反應(yīng)進(jìn)行過(guò)詳細(xì)綜述。但發(fā)表時(shí)間都較早，本文簡(jiǎn)要總結(jié)了以前綜述中介紹過(guò)的合成方法，重點(diǎn)綜述了近十余年來(lái)發(fā)展的新合成方法。文章亮點(diǎn)1.

介紹了重氮轉(zhuǎn)移法、其他官能團(tuán)的重氮化法和重氮化合物的修飾法；2.

重點(diǎn)介紹了近十余年發(fā)展的新方法：羧酸及其衍生物的重氮化、腙類化合物的重氮化和通過(guò)重氮化合物修飾來(lái)制備新重氮化合物；3.

指出了通過(guò)過(guò)渡金屬催化的重氮化合物與鹵代烴的偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)修飾重氮化合物，可能會(huì)成為未來(lái)制備新重氮化合物的主要發(fā)展方向。內(nèi)容簡(jiǎn)介1

重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)是指將重氮轉(zhuǎn)移試劑中的重氮基團(tuán)轉(zhuǎn)移到另一反應(yīng)物上，得到新的重氮化合物。1.1

磺酰疊氮試劑的制備1967年報(bào)道了利用對(duì)甲苯磺酰疊氮與活潑亞甲基或芳環(huán)反應(yīng)制備重氮化合物的方法，該方法后來(lái)稱為Regitz重氮轉(zhuǎn)移法。1.2

磺酰疊氮化合物的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)磺酰疊氮化合物適用于與多種具有活化亞甲基的有機(jī)化合物發(fā)生重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)，如下圖所示。缺電子的三氟甲磺酰疊氮對(duì)α-氰基和硝基取代的羰基化合物進(jìn)行重氮轉(zhuǎn)移時(shí)，既可以使用有機(jī)堿也可以使用無(wú)機(jī)堿。對(duì)于有機(jī)堿來(lái)說(shuō)，堿性越強(qiáng)，產(chǎn)率越高，但是這個(gè)反應(yīng)對(duì)底物的位阻較為敏感。當(dāng)使用吡啶作堿時(shí)，大位阻底物的產(chǎn)率也較好。1.3

“無(wú)磺酰疊氮（SAFE）”重氮化該法不需要使用制備好的磺酰疊氮化合物，而是使用疊氮化鈉和磺酰氯作試劑，在堿的水溶液中原位生成磺酰疊氮進(jìn)行反應(yīng)。但反應(yīng)物必須是1,3-二羰基化合物。部分產(chǎn)物可以不加純化直接進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)。增加試劑也可發(fā)生雙重氮化，如下圖所示。“無(wú)磺酰疊氮（Sulfonyl-azide-free）”重氮化實(shí)際是原位生成并使用磺酰疊氮。1.4

芳香疊氮化合物的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)由2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪經(jīng)甲醇和NaHCO3處理得到2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-三嗪，其與疊氮化鈉在乙腈和水的混合溶液中反應(yīng)制備獲得的2-疊氮-4,6-二甲氧基1,3,5-三嗪（ADT）也可以作為重氮轉(zhuǎn)移試劑。這種化合物廉價(jià)易得且十分穩(wěn)定，在空氣中也可以長(zhǎng)時(shí)間保存。在極性溶劑中的反應(yīng)效果好于在非極性溶劑中，使用無(wú)機(jī)堿的產(chǎn)率要高于使用有機(jī)堿，當(dāng)使用NaHCO3時(shí)反應(yīng)時(shí)間從1h縮短到了2min，如下圖所示。2

官能團(tuán)的重氮化2.1

胺的重氮化烴基重氮化合物通常分為脂肪重氮化合物和芳香重氮化合物兩種。都可以通過(guò)由亞硝酸鈉或亞硝酸異戊酯和酸（包括路易斯酸）形成的亞硝基正離子與伯胺反應(yīng)獲得。通常要加入過(guò)量的酸，才能得到穩(wěn)定的重氮鹽產(chǎn)物。芳香重氮產(chǎn)物一般在低溫下都比較穩(wěn)定，能夠保存并進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，但是脂肪族重氮產(chǎn)物則比較活潑，較易發(fā)生分解反應(yīng)，如下圖所示。2.2

腙的重氮化許多氧化劑都可以將腙氧化成重氮化合物，包括傳統(tǒng)重金屬類氧化劑如氧化汞、二氧化錳、氧化銀和四醋酸鉛，及非金屬氧化劑Swern試劑（氯代二甲基亞砜，可由二甲基亞砜和草酰二氯在三乙胺中制備）。反應(yīng)效果較好，適用范圍也較廣。當(dāng)使用V(乙醚)∶V(二氯甲烷)=9∶1的混合溶劑時(shí)，重氮產(chǎn)物可以不經(jīng)處理直接使用。2.3

疊氮和三氮烯的重氮化1967年報(bào)道了使用芳基疊氮化合物與丙烯酸酯和乙炔基醚經(jīng)1,3-偶極加成形成1,2,3-三唑中間體，開(kāi)環(huán)形成重氮化合物。該法受反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)限制應(yīng)用范圍有限。2.4

羧酸及其衍生物的重氮化羧酸可以通過(guò)其酰氯、（混合）酸酐及其活潑酯與重氮甲烷反應(yīng)實(shí)現(xiàn)重氮化，用來(lái)制備α-重氮酮。重氮甲烷主要通過(guò)N-亞硝基-N-甲基磺酰酰胺及其脲衍生物用堿處理獲得，在此不再贅述。只介紹一種通過(guò)水溶性N-亞硝基-N-甲基磺酰酰胺大量制備重氮甲烷的例子。重氮甲烷在強(qiáng)堿性的水相生成，轉(zhuǎn)移到有機(jī)相中，并在有機(jī)相直接反應(yīng)，不需要分離，非常方便。3

重氮化合物的修飾重氮化合物作為兩性離子化合物可以發(fā)生親核和親電性的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)衍生化，得到新的重氮類化合物。這是近十余年來(lái)發(fā)展起來(lái)的重氮化合物新合成方法。3.1

重氮乙酸乙酯的Aldol型縮合醛或者亞胺可以和重氮乙酸乙酯在堿性條件下通過(guò)Aldol型縮合進(jìn)行C-C鍵偶聯(lián)，得到的醇類衍生物可以通過(guò)Dess-Martin試劑氧化，得到新的α-重氮-β-二羰基化合物。縮合和氧化反應(yīng)還可以一釜完成。3.2

α-重氮羰基化合物與其他試劑的偶聯(lián)α-重氮羰基化合物用格氏試劑做堿處理后，可與親電試劑如氯甲酸酯、Boc2O和磺酰氯反應(yīng)，得到衍生化的重氮化合物。3.3

重氮化合物在鈀催化下的偶聯(lián)重氮乙酸乙酯或者酰胺在鈀催化下可與碘代烯烴和芳烴偶聯(lián)，形成新的α-重氮羧酸乙酯和酰胺。當(dāng)體系中加入一氧化碳時(shí)，由重氮乙酸乙酯可以得到?；氐宜嵋阴?。使用重氮乙酰胺作為底物，需要加入適量的AgCO3。這種偶聯(lián)方法適用性較廣，雖然溴代烴也能參與反應(yīng)，但效果不如碘代烴。4

總結(jié)與展望重氮化合物很早就被發(fā)現(xiàn)和使用，隨著其應(yīng)用越來(lái)越廣，其合成方法也得到了不斷發(fā)展。為早期具有一定危險(xiǎn)性的重氮轉(zhuǎn)移合成法開(kāi)發(fā)了多種