基于光熱治療和光動(dòng)力治療的光學(xué)療法用于腫瘤治療

背景介紹癌癥已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的頭號(hào)殺手。盡管手術(shù)治療、放化療等手段成為臨床治療的主導(dǎo)，但是強(qiáng)侵入性以及不能忍受的毒副作用嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。因此，開(kāi)發(fā)非侵入性、安全性高的光學(xué)治療意義重大。目前，基于無(wú)機(jī)和有機(jī)材料的腫瘤光動(dòng)力治療（PhotodynamicTherapy,PDT）和光熱治療（PhotothermalTherapy,PTT）研究取得了許多積極的成果。本文從光學(xué)治療的作用機(jī)制、PTT和PDT抗腫瘤的應(yīng)用進(jìn)行綜述，會(huì)對(duì)更高效、更安全的光學(xué)治療提供一定的理論指導(dǎo)。文章亮點(diǎn)1.從原理的角度介紹光學(xué)治療。PDT和PTT既有區(qū)別，又緊密聯(lián)系，尤其PDT產(chǎn)生的活性氧會(huì)增加光熱試劑對(duì)激光的捕獲。PTT的光熱作用會(huì)增加腫瘤的氧氣供應(yīng)，促進(jìn)PDT。2.介紹PDT，PTT單獨(dú)應(yīng)用以及二者聯(lián)合抗腫瘤的策略。內(nèi)容簡(jiǎn)介1

PDT1.1

PDT的抗腫瘤機(jī)制PDT是指光敏劑（Photosensitizer,PS）吸收特定波長(zhǎng)激光的能量，并將能量傳遞給周?chē)难醴肿?，產(chǎn)生化學(xué)性質(zhì)活潑的單線態(tài)氧。單線態(tài)氧可以與生物膜發(fā)生作用，破壞細(xì)胞和細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)與功能，從而殺傷癌細(xì)胞。詳細(xì)的作用機(jī)制如下圖所示，處于基態(tài)（S0）的光敏劑被合適波長(zhǎng)的激光照射后，吸收能量躍遷到單激發(fā)態(tài)（S1）。S1不穩(wěn)定，會(huì)通過(guò)系統(tǒng)間跨越轉(zhuǎn)移到能級(jí)更低的激發(fā)三重態(tài)（T1）。1.2

光敏劑的分類(lèi)、特點(diǎn)及應(yīng)用1.2.1

第1代光敏劑第1代光敏劑卟啉被開(kāi)發(fā)于20世紀(jì)70年代，是一類(lèi)由4個(gè)吡咯類(lèi)亞基的α4碳原子通過(guò)次甲基橋（=CH-）互聯(lián)而形成的大分子雜環(huán)化合物。卟啉化合物的熔點(diǎn)通常大于300

oC，為紫紅色固體粉末或結(jié)晶。1.2.2

第2代光敏劑為了克服1代光敏劑近紅外吸收的不足，第2代光敏劑應(yīng)運(yùn)而生，主要包括原卟啉、二氫卟吩、酞菁、非卟啉類(lèi)吩噻嗪染料和稠環(huán)醌類(lèi)化合物。1.2.3

第3代光敏劑第3代光敏劑主要是對(duì)第2代光敏劑進(jìn)行靶向修飾，提高腫瘤靶向性、單線態(tài)氧產(chǎn)率和長(zhǎng)激長(zhǎng)吸收。2

PTT2.1

PTT抗腫瘤的機(jī)制PTT是指光熱試劑吸收近紅外光的能量并將其轉(zhuǎn)換為熱能，對(duì)腫瘤組織或細(xì)胞造成熱損傷和熱消融[19]

（如下圖所示）。該治療方法具有簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、高效等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)受到了研究者們的廣泛關(guān)注。2.2

光熱試劑的分類(lèi)、特點(diǎn)及應(yīng)用近年來(lái)，無(wú)機(jī)和有機(jī)光熱試劑被應(yīng)用到腫瘤的治療中。無(wú)機(jī)光熱劑包括貴金屬納米材料、碳基納米材料、金屬]等，有機(jī)光熱材料包括近紅外有機(jī)小分子（I區(qū)和II區(qū)）染料和聚合物。2.2.1

無(wú)機(jī)光熱劑2.2.1.1

貴金屬材料金納米材料因具有局域表面等離子體共振（LSPR）的特性，它能夠強(qiáng)烈吸收近紅外光，并有效地將光轉(zhuǎn)化為局部熱量，從而產(chǎn)生熱。2.2.1.2

碳基材料由于優(yōu)良的PCE，碳基材料被廣泛的應(yīng)用于光熱治療，包括氧化石墨烯（Graphene

oxide,GO）和石墨烯量子點(diǎn)（Graphene

quantumdots,GQDs）。2.2.1.3

金屬材料在金屬光熱試劑中，研究較多的是金屬硫族化合物，主要包括硫化銅（CuS）、二硫化鉬（MoS2）、和二硫化鎢（WS2）等。2.2.2

有機(jī)光熱試劑雖然無(wú)機(jī)材料具有優(yōu)質(zhì)的光學(xué)性質(zhì)，但存在生物毒性大，難降解，成本高等問(wèn)題。與之相比，有機(jī)光熱材料具有更高的生物安全性。2.2.2.1

有機(jī)小分子染料花菁染料的結(jié)構(gòu)包含兩個(gè)芳香含氮雜環(huán)，雜環(huán)通過(guò)聚乙烯鏈連接，三者構(gòu)成了一個(gè)共軛體系。2.2.2.2

共軛聚合物共軛高分子納米材料具有光學(xué)吸收性強(qiáng)、光熱穩(wěn)定性好、生物相容性良好、光熱轉(zhuǎn)換效率高、合成成本低等優(yōu)點(diǎn)。3

PDT/PTT聯(lián)合用于腫瘤治療單一療法PTT或PDT往往效果不理想，聯(lián)合兩種方式的治療優(yōu)勢(shì)明顯。PDT是一種光動(dòng)力學(xué)治療手段，它利用光敏劑將光的能量傳遞給氧氣，生成ROS。ROS能夠與腫瘤細(xì)胞膜的脂質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，使其過(guò)氧化，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。4

結(jié)論及展望

PDT和PTT作為一種非侵入式的治療新手段，擁有巨大優(yōu)勢(shì)和臨床應(yīng)用前景。本文以PDT和PTT腫瘤治療策略為著眼點(diǎn)，分別從作用機(jī)理、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)以及實(shí)際應(yīng)用綜述了近年來(lái)PDT和PTT的研究進(jìn)展。關(guān)于PDT，重點(diǎn)關(guān)注有機(jī)小分子光敏劑的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、優(yōu)化，以及如何提高其光動(dòng)的效果。另外，多種納米遞送策略被綜述。關(guān)于PTT，本文總結(jié)了無(wú)機(jī)和有機(jī)兩大類(lèi)材料各自的優(yōu)勢(shì)與不足，從實(shí)際應(yīng)用的角度探討了光熱試劑發(fā)展的趨勢(shì)和方向。另外，PDT/PTT的聯(lián)合應(yīng)用顯示出巨大優(yōu)勢(shì)，尤其是一些小分子，它們同時(shí)具有光熱和光動(dòng)的性能，通過(guò)納米遞送系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)二者協(xié)同治療，產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤作用。然而PDT和PTT的發(fā)展也面臨一些困境：1）活性氧產(chǎn)率不足，PDT效果不能滿(mǎn)足臨床的需求；2）PTT在消融腫瘤的同時(shí)會(huì)損傷正常組織；3）對(duì)原位癌的作用效果較差。因此，研發(fā)PTT和PDT試劑還處于比較初級(jí)的階段。將來(lái)的研究重點(diǎn)應(yīng)該從以下幾方面進(jìn)行：1）明確構(gòu)效關(guān)系，建立結(jié)構(gòu)理論體系；2）設(shè)計(jì)溫控型遞送系統(tǒng)，如納米凝膠和脂質(zhì)體，專(zhuān)屬性