PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用課件

抗菌藥物PK/PD理論及臨床應(yīng)用

東莞市人民醫(yī)院張平

2013年6月PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用抗菌藥物病原體患者感染抵抗力臨床療效安全性抗菌作用耐藥性感染嚴(yán)重程度感染部位是否為特殊人群是否伴有基礎(chǔ)疾病肝腎功能病原體種類耐藥性抗菌活性組織濃度不良反應(yīng)PK/PD抗感染治療：正確藥物選擇≠理想的臨床療效PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用抗菌藥物的PK和PD藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)研究人體對(duì)抗菌藥物的影響，包括抗菌藥物的吸收、分布和清除，這三個(gè)方面結(jié)合在一起決定著藥物濃度在體內(nèi)（血清、體液和組織）隨時(shí)間變化的過(guò)程。藥效動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics,PD)抗菌藥物對(duì)病原微生物的影響療效作用機(jī)制抗菌藥物對(duì)人體的影響：藥物毒性PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用PharmacokineticsConcentrationvsTime

FromPKandPDtoPK/PDConc.TimePharmacodynamicsEffetvsTimeEffectConc.PK/PDEffectvsTimeEffectTimePK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用PK/Pd有很多的參數(shù)PK（藥代動(dòng)力學(xué)）PD（藥效學(xué)）生物利用度(F)峰濃度(Cmax，Cpeak)達(dá)峰時(shí)間(Tmax或Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常數(shù)(Ke)血藥濃度——時(shí)間曲線下面積(AUC)最小抑菌濃度(MIC)抗生素后效應(yīng)（PAE）:體內(nèi)PAE與體外并不一致最小抗菌濃度(MAC)抗菌素后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)（PALE）時(shí)間殺菌曲線(time-killcurves)MIC,MAC

僅反映的(體外)抗菌活性不能反映抗菌藥物在體內(nèi)的抑菌或殺菌速度不能預(yù)言增加藥物濃度是否可以提高抑菌或殺菌速度不能反映細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，抑菌活性可持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用用于指導(dǎo)臨床用藥的藥效學(xué)參數(shù)T>MIC%：藥物濃度高于MIC的時(shí)間占給藥間期的百分比，受此參數(shù)制約的抗菌素主要是β-內(nèi)酰胺類。24小時(shí)曲線下面積（AUC）與MIC的比率（AUC24h/MIC,24hAUIC）影響的藥物有萬(wàn)古霉素、替考拉林、阿奇霉素。峰濃度（Peak）與MIC的比率，其相關(guān)藥物有四環(huán)素、氨基甙類及喹諾酮類。PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用PK/PD重要的三個(gè)參數(shù)Cmax(PEAK)/MIC喹諾酮、氨基糖苷AUC/MIC萬(wàn)古、阿齊等T>MIC,%青霉素、頭孢菌素PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用治療細(xì)菌性感染要根據(jù)體內(nèi)殺菌活性合理用藥時(shí)間依賴性抗菌素：在藥物濃度達(dá)到對(duì)細(xì)菌MIC的4--5倍時(shí)，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快繼續(xù)生長(zhǎng)。殺菌活性與藥物濃度超過(guò)對(duì)細(xì)菌的MIC的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。盡可能增大接觸時(shí)間濃度依賴性抗菌素：在一定范圍內(nèi)，增加每次給藥劑量，使AUC24/MIC和Cmax/MIC達(dá)較高水平，易達(dá)到最大殺菌作用。PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用濃度依賴型(Tobramycin)Log10

CFU/mLTime(hours)98765432024602468Control?xMIC1xMIC4xMIC16xMIC64xMIC非濃度依賴型(Ticarcillin)CraigWA.ScandJInfectDis.1991:63-70不同抗菌藥物的時(shí)間殺菌曲線Time-KillcurvesofP.aeruginosaPK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用

－頭孢噻肟治療肺炎鏈球菌引起的鼠股部感染模型的PK/PD研究%T>MICPeak/MIC24-HrAUC/MICCraigWA.DiagnMicrobiolInfectDis1995:22:89-96時(shí)間依賴性抗菌藥物PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用抗生素分類決定抗菌效應(yīng)的PK/PD參數(shù)治療目標(biāo)藥物時(shí)間依賴型（短PAE）T>MIC一定濃度下的最長(zhǎng)時(shí)間暴露青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、紅霉素、四環(huán)素、克林霉素、氟胞嘧啶時(shí)間依賴型（長(zhǎng)PAE）AUC24/MIC最大濃度暴露鏈陽(yáng)霉素、萬(wàn)古霉素、替考拉林、碳青霉烯類、惡唑烷酮類、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC最大濃度暴露氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B、棘白菌素類抗菌藥物PK/PD分類Drusano,Craig.JChemother1997;9:38–44;

Drusano,etal.ClinMicrobiolInfect1998;4(Suppl.2):S27–S41;

Vesga,etal.37thICAAC(1997)PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用青霉素類T>MICof≥50%（一般24h的時(shí)間應(yīng)維持在50-60%以上）頭孢菌素T>MICof≥60–70%碳青霉烯類T>MICof≥40%T>MICof≥60～70％→最佳細(xì)菌學(xué)療效氟喹諾酮類革蘭陽(yáng)性菌(肺炎鏈球菌):AUC/MIC>30革蘭陰性菌:AUC/MIC>125Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50CraigWA.InfectDisClinNAm2003.17:479-501常用抗菌藥物的PK/PD折點(diǎn)氨基糖苷類Cmax/MIC>8-12（當(dāng)Cmax大于致病菌MIC的8-10倍，抑菌活性最強(qiáng)）萬(wàn)古霉素AUC/MIC≥345利奈唑胺AUC/MIC≥82.9PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用PK/PD理論在臨床抗感染治療中的應(yīng)用選擇恰當(dāng)?shù)目咕幬锎_定正確的給藥劑量預(yù)測(cè)抗菌藥物的治療效果制訂合理的抗菌藥物給藥方案PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用臨床應(yīng)用實(shí)例

已知MIC，根據(jù)PD目標(biāo)值選擇氨基甙類：銅綠假單胞菌的體外藥敏結(jié)果Gentamicin 4mg/LSTobramycin 1mg/LS患者體重：60kgCmax/MIC目標(biāo)值：12希望達(dá)到的CmaxGentamicin：12x4=48mg/mLTobramycin:12x1=12mg/mL計(jì)算Vd：60kgX0.3L/kg=18L（體重X健康人體分布容積常數(shù)0.3）計(jì)算所需日總劑量（表觀分布容積X體內(nèi)藥物濃度）Gentamicin：48mg/LX18L=784mg，(1mg=0.1萬(wàn)u)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)劑量限制，不可選Tobramycin:12mg/LX18L=196mg，在劑量限制范圍內(nèi)，可選PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用常規(guī)劑量下喹諾酮類藥物對(duì)常見(jiàn)致病菌的

AUC0-24/MICAUC0-24/MIC(全藥物)S.Pneumoniae肺連H.Influenzae流感嗜血桿菌E.Coli大腸P.Aeruginosa銅綠<12.5mg?h/L依諾沙星諾氟沙星萘啶酸萘啶酸依諾沙星諾氟沙星司帕沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星加雷沙星12.5–25mg?h/L環(huán)丙沙星依諾沙星氧氟沙星25–50mg?h/L氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星左氧氟沙星50–100mg?h/L司帕沙星諾氟沙星>100mg?h/L莫西沙星加替沙星吉米沙星加雷沙星除萘啶酸外的其他喹諾酮類藥物除萘啶酸和諾氟沙星外的其他喹諾酮類藥物PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用優(yōu)化喹諾酮類藥物給藥方案的考慮理想的給藥方案：獲得最佳的血漿Cmax和AUC0-24足夠的每日總劑量每日劑量單次給藥目前適用藥物：Moxi\Gati\Gemi\LEV（莫西/加替/吉米/左氧）環(huán)丙沙星例外的原因：半衰期僅4h，單次給藥無(wú)法保證獲得最佳的AUC0-24毒性限制我國(guó)存在的問(wèn)題環(huán)丙沙星和左氧氟沙星大劑量給藥的安全性尚未證實(shí)PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用優(yōu)化給藥方案：

改善β-lactamT>MIC的方法增加單次劑量增加毒性反應(yīng)：?jiǎn)未蝿┝肯拗圃黾俞t(yī)療費(fèi)用明顯提高Cmax，對(duì)T>MIC的改善作用有限增加給藥次數(shù)增加醫(yī)療費(fèi)用增加毒性反應(yīng)：日劑量限制最大程度改善T>MIC延長(zhǎng)輸注時(shí)間或持續(xù)輸注不增加毒性反應(yīng)：不增加單次劑量或日劑量不增加醫(yī)療費(fèi)用明顯改善T>MICPK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用增加給藥次數(shù)、延長(zhǎng)給藥時(shí)間都能提高療效PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用增大劑量和給藥次數(shù)改善治療HAP時(shí)T>MIC的達(dá)標(biāo)概率PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用增加給藥次數(shù)改善T>MIC

李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2003年，第83卷第12期常見(jiàn)致病菌MIC90(mg/L)0.5gq8h,iv60min1g,q12h,iv60minTime>MIC(%)Time>MIC(%)銅綠假單胞菌(268)241.5%35.9%不動(dòng)桿菌屬(211)154%44.3%大腸埃希菌(365)0.031100%85.8%肺炎克雷伯菌(244)0.031100%85.8%陰溝腸桿菌(96)0.2579%60.9%Meropenem：0.5gq8h,iv60minvs1g,q12h,iv60minPK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用延長(zhǎng)輸注時(shí)間：

美羅培南500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)的藥時(shí)曲線

100.010.01.0MICg/mL30分鐘點(diǎn)滴3小時(shí)點(diǎn)滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用Lomaestro,Drusano.AntimicrobAgentsChemother2005;49:461–463;Mohr,etal.41stIDSA(2003)(Abstract34)MeropenemCefepimeCI=continuousinfusionPK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用PK/PD理論應(yīng)用中存在的問(wèn)題數(shù)據(jù)來(lái)自血漿/血清藥物濃度：不反映感染部位不同的組織設(shè)定的PK/PD折點(diǎn)應(yīng)有不同當(dāng)折點(diǎn)不能預(yù)測(cè)臨床時(shí)，需要重新評(píng)估必須考慮抗生素對(duì)感染部位的穿透性PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用肺組織感染部位肺實(shí)質(zhì)(Parenchyma)肺上皮細(xì)胞內(nèi)液ELF(epithelial-liningfluid)感染部位意味著細(xì)菌正在此位置急速繁殖及損害機(jī)體組織,抗生素在感染部位的濃度對(duì)臨床療效起決定性作用抗生素在肺組織中濃度的重要性CritCareMed2007Vol.35,No.8PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用重視肺組織穿透性TheAntimicrobialTherapyPuzzle:CouldPharmacokinetic-PharmacodynamicRelationshipsBeHelpfulinAddressingtheIssueofAppropriatePneumoniaTreatmentinCriticallyIllPatients?Thecorrectapplicationofpharmacokinetic-pharmacodynamicprinciplesmaysurelyimproveappropriateantimicrobialuse,butthismightnotsufficeforoptimalcureofpneumonia,ifappropriateexposureisnotalsoensuredattheinfectionsiteaswellasinplasma.最近對(duì)PK/PD理論的正確應(yīng)用改進(jìn)了抗生素的合理應(yīng)用，但是如果沒(méi)有充分考慮到在感染部位的抗生素濃度，這樣的肺炎治療仍然不是優(yōu)化的！REVIEWSOFANTI-INFECTIVEAGENTS?CID2006:42(15June)?1764-71抗生素在肺組織中濃度的重要性PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用頭孢吡肟100%快速穿透肺組織

是治療肺部感染的有效保障6種臨床常用抗生素的肺組織穿透性*肺組織濃度取樣于肺實(shí)質(zhì)(Parenchyma)及肺上皮細(xì)胞內(nèi)液#準(zhǔn)備行肺部手術(shù)的10例患者術(shù)前單次靜脈注射頭孢哌酮2g后1小時(shí)的肺組織/血漿濃度比MicekST,etal.Pharmacotherapy2006;26:204-13WartenbergK,etal.Infection.1983;11(5):280-282.6160572117100肺濃度*/血漿濃度(%)020406080100頭孢吡肟頭孢哌酮#亞胺培南哌拉西林頭孢他啶美羅培南PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用頭孢吡肟肺部組織穿透性強(qiáng)，肺組織濃度的藥時(shí)曲線與血藥濃度一致，基于血藥濃度的PK/PD數(shù)據(jù)可以很好地指導(dǎo)肺部感染的治療

BreilhD,etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics2001;14:69–74PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用頭孢吡肟治療重癥VAP的

血漿和肺內(nèi)藥物濃度給藥方式:頭孢吡肟首劑2g30-min內(nèi)靜脈滴注，隨后持續(xù)靜脈點(diǎn)滴4g至少24hrsBoselliE,etal.CriticalCareMedicine2003;31:2102-06抽樣時(shí)間血漿

g/ml

ELFg/ml

ELF/血漿比值8:00am13.513.71.0112:00pm13.713.50.996:00pm13.314.91.12均值13.514.11.04ELF=EpitheliaLiningFluid（上皮細(xì)胞內(nèi)液）PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用抗生素耐藥潛能CunhaBA.CritCareMed2007;35:1992-93抗生素按照耐藥潛能可分為亞安培南頭孢他啶環(huán)丙沙星羧芐西林高耐藥潛能馬斯平美羅培南左氧氟沙星兩性霉素低耐藥潛能低耐藥潛能：抗生素治療某種細(xì)菌時(shí)，誘導(dǎo)耐藥的可能性低。馬斯平不容易誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生PK-PD理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用抗生素對(duì)酶穩(wěn)定性和誘導(dǎo)能力對(duì)-內(nèi)酰胺酶水解作用的穩(wěn)定性對(duì)

-內(nèi)酰胺酶的