膠囊劑常用輔料及處方優(yōu)化

關(guān)于膠囊劑常用輔料及處方優(yōu)化硬膠囊的填充物的處方要求1、流動(dòng)性好：易于混合均勻，高度活性的藥物尤其重要；2、穩(wěn)定：在放置過(guò)程中，內(nèi)容物不應(yīng)發(fā)生降解和物理性質(zhì)變化；3、高效能：溶出好或在特點(diǎn)部位釋放，溶解度大；4、安全性高：無(wú)毒性成分或不產(chǎn)生毒性成分的；5、經(jīng)濟(jì)：價(jià)格便宜第2頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月硬膠囊的填充過(guò)程稱(chēng)量、混合：達(dá)到足夠的體積和流動(dòng)性；如流動(dòng)性不足，可以制顆粒；填充：有時(shí)需要預(yù)壓：20N-30N壓力,而片劑的壓力一般為3x104N，因此，膠囊內(nèi)容物的崩解性較好；包裝：無(wú)特殊要求第3頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月膠囊劑的常用輔料稀釋劑：改善內(nèi)容物的物理特性和增加體積，往往具有一定的可壓性。常用的有：甘露醇、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉1500、玉米淀粉等。潤(rùn)滑劑：防止粉末與金屬材料的黏附。常用有硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、滑石粉等。助流劑：改善內(nèi)容物的流動(dòng)性。常用有微粉硅膠和滑石粉。崩解劑：保證內(nèi)容物的崩解。常見(jiàn)有交聯(lián)纖維素、玉米淀粉、交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉1500、甘氨?；矸垅c、海藻酸。潤(rùn)濕劑：增加藥物與溶出介質(zhì)的潤(rùn)濕性，保證制劑的效能。常見(jiàn)有聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉等；第4頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月甘露醇甘露醇又稱(chēng)D-甘露糖醇，分子量182.17，是一種人們熟悉的六元醇，與山梨醇為同分異構(gòu)體。它是一種不易吸濕、無(wú)臭、白色或無(wú)色的結(jié)晶粉末。甘露醇具有令人愉快的甜味，其甜度約為蔗糖的0.4倍，它具有多元糖醇的通性，同時(shí)具有甜度適宜、熱量低、無(wú)毒副作用等特點(diǎn)，在人體生理代謝中，它與其他功能糖醇一樣，與胰島素?zé)o關(guān)，不提高血糖值，且不致齲齒。作為輔料：甘露醇可以用于注射用凍干保護(hù)劑（需要除熱原，如PearlitolPF）、片劑填充劑（既可以作為制粒用，如PearlitolC系列，也可以直接壓片用往往采用噴霧干燥或熔融法制備），在硬膠囊劑中作為填充劑（一般采用噴霧干燥或熔融法制備的甘露醇），流動(dòng)性好，尤其適用與易于吸濕的物料。第5頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月甘露醇的性質(zhì)物理性質(zhì)：松密度：粉末0.43、顆粒0.7；輕敲密度：粉末0.73、顆粒0.8；真密度：1.51。不易吸濕。流動(dòng)性好化學(xué)性質(zhì)：穩(wěn)定無(wú)Millard反應(yīng)第6頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月微晶纖維素微晶纖維素（MCC）是能自由流動(dòng)的結(jié)晶粉末（非纖維狀的微粒子）。不溶于水、稀釋的酸和多數(shù)的有機(jī)溶劑，微溶于20%的堿溶液。在藥用輔料方面用途廣泛，可直接用于干粉壓片，廣泛用作藥物賦形劑、流動(dòng)性助劑、填充物、崩解劑、抗粘劑、吸附劑、膠囊稀釋劑等。流動(dòng)性能良好，粒徑越大流動(dòng)性越佳，水分越低流動(dòng)性越高。第7頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月微晶纖維素的性質(zhì)物理性質(zhì)：休止角35-49o，松密度：0.337；輕敲密度：0.478；真密度：1.51。水分因規(guī)格不同會(huì)有所不同；化學(xué)性質(zhì)：較穩(wěn)定第8頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月乳糖一般作為片劑和膠囊的填充劑，也可作凍干保護(hù)劑。近年來(lái)，作為ODT主要輔料和某些吸入劑輔料。有三種形式：α-無(wú)水化物,α-單水化物（也稱(chēng)α乳糖），β-無(wú)水化物（也稱(chēng)β乳糖）。BP乳糖為α-單水化物，NF指無(wú)水化物兩種形式。商品乳糖主要是α-單水化物。噴霧干燥乳糖含有部分非晶體物質(zhì)。β乳糖較α式稍甜和易溶,且只有無(wú)水型。吸濕性：室溫時(shí)單水乳糖略微受空氣濕度的影響。而無(wú)水乳糖在相對(duì)濕度70%時(shí)可變?yōu)閱嗡樘恰o(wú)水乳糖含水約1%，0.1%-0.2%的吸附水，而單水乳糖約含5%結(jié)晶水，0.1%的吸附水，在80℃下干燥只能除去吸附水。第9頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月乳糖的性質(zhì)物理性質(zhì)：松密度：0.62；輕敲密度：0.94；真密度：1.552?；瘜W(xué)性質(zhì)：潮濕條件(80％和80％以上的相對(duì)濕度)下易染霉菌。隨貯藏時(shí)間延長(zhǎng)，乳糖顏色可能變?yōu)樽厣?，濕熱加速這種變化。乳糖與伯胺化合物可發(fā)生Maillard縮合反應(yīng)，生成棕色產(chǎn)物。無(wú)定型乳糖比晶體乳糖更易發(fā)生這種反應(yīng)。噴霧干燥乳糖含10％無(wú)定型物，也有變色傾向。這種“棕色反應(yīng)”受堿催化，因此處方中的堿性潤(rùn)滑劑可使這種反應(yīng)加速。沒(méi)有胺類(lèi)存在的情況下，乳糖也可能變?yōu)辄S棕色，而噴霧干燥乳糖又是最不穩(wěn)定的，可能是由于5—羥甲基—2—糠醛生成。乳糖與氨基酸、氨茶堿、苯丙胺和賴(lài)諾普利有配伍禁忌。第10頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月預(yù)膠化淀粉1500預(yù)膠化淀粉是用化學(xué)法或機(jī)械法將淀粉顆粒部分或全部破裂，使淀粉具流動(dòng)性及直接可壓性。一般來(lái)說(shuō)，預(yù)膠化淀粉有5％游離直鏈淀粉，15％游離文鏈淀粉，80％未改性淀粉。預(yù)膠化淀粉由玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、稻米淀粉制得。專(zhuān)門(mén)用于膠囊填充。第11頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月預(yù)膠化淀粉1500的性質(zhì)物理性質(zhì)：休止角40o，松密度：0.586；輕敲密度：0.879；真密度：1.516。化學(xué)性質(zhì)：較穩(wěn)定，無(wú)配伍禁忌。第12頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月速釋型硬膠囊的處方設(shè)計(jì)在胃液中，膠囊殼將在1-2分鐘內(nèi)軟化、溶解。處方設(shè)計(jì)應(yīng)保證膠囊的溶出具有重現(xiàn)性。由于內(nèi)容物為輕微壓縮的，只要處方中含有崩解劑、潤(rùn)濕劑，水分可以迅速滲透入內(nèi)容物中。通常要求膠囊在10分鐘內(nèi)完全崩解。含量應(yīng)均勻，迅速釋放。第13頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月膠囊內(nèi)容物處方設(shè)計(jì)的重要因素與膠囊殼的相容性：首先應(yīng)確認(rèn)藥物與膠囊殼無(wú)相互作用。由于膠囊殼中含水溶性蛋白，其中的賴(lài)氨酸殘基易于與醛類(lèi)物質(zhì)反應(yīng)而發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致膠囊不崩解。水分：通常膠囊殼中含13-16%水分，內(nèi)容物如果引濕，則可以導(dǎo)致膠囊殼脆化；反之，可導(dǎo)致膠囊殼軟化。對(duì)于引濕的藥物，可以加入甘露醇作為稀釋劑。劑量：低劑量藥物（小于25mg），應(yīng)考慮含量均勻度；對(duì)于劑量超過(guò)100mg的藥物，輔料使用較少，應(yīng)確定藥物的物理性質(zhì)是否符合填充膠囊；劑量大于600mg的藥物，一般難以填充膠囊，但如果制顆粒，則可以提高密度，達(dá)到填充要求。第14頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月膠囊內(nèi)容物處方設(shè)計(jì)的重要因素溶解度：藥物的溶解度對(duì)于膠囊內(nèi)容物的設(shè)計(jì)尤其重要。水溶性藥物易于崩解和溶出。而水不溶性藥物應(yīng)加入崩解劑和潤(rùn)濕劑才能符合溶出要求。粒徑：藥物的粒徑對(duì)于流動(dòng)性和溶出度均有影響。粒徑太低將導(dǎo)致流動(dòng)性降低，一般膠囊內(nèi)容物的粒徑應(yīng)大于10mm.而粒徑大，可以導(dǎo)致溶出降低。因此，理想的粒徑一般為10-150mm。輔料的粒徑應(yīng)與主藥相近。粘附性：如果藥物顆粒易于互相黏附，可以導(dǎo)致流動(dòng)性降低，使裝量差異增大。此時(shí)，可以加入助流劑或助流劑/潤(rùn)滑劑，如微粉硅膠或微粉硅膠/硬脂酸鎂。第15頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月膠囊內(nèi)容物處方設(shè)計(jì)的重要因素潤(rùn)濕性：藥物的潤(rùn)濕性對(duì)溶出具有重要影響。對(duì)于疏水性藥物，加入乳糖可以改善其潤(rùn)濕性。加入崩解劑（如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮等）也可以達(dá)到要求。潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂可以降低內(nèi)容物的潤(rùn)濕性，同樣用量下，增加潤(rùn)滑劑與物料的混合時(shí)間可以導(dǎo)致潤(rùn)濕性下降。對(duì)濕度的敏感性：對(duì)于易于水解的藥物，膠囊殼中的水分可以導(dǎo)致藥物降解?？梢约尤敫事洞甲鳛樘畛鋭?，以提高制劑的穩(wěn)定性。藥物-輔料相互作用：乳糖的選擇要慎重。第16頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月膠囊殼的選擇膠囊殼的選擇主要是指大小的選擇。第17頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月

膠囊號(hào) 體積 填充不同密度粉末重量mg

ml 0.6 0.8 1.0 1.2g/ml 000 1,37822 1096 1370 1644000,95570 760 950 1140 0 0,78468 624 780 936 0 0,68408 544 680 816 1 0,50300 400 500 600 2 0,37222 296 370 444 3 0,30 180240 300 360 4 0,21126 168 210 252 5 0,13 78104 130 156膠囊劑的內(nèi)容物設(shè)計(jì)：體積第18頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月二、腸溶膠囊的處方設(shè)計(jì)腸溶膠囊在臨床上具有獨(dú)特的意義：避免胃酸的破壞、降低藥物對(duì)胃的傷害；例如胰蛋白酶、NSAIDs、cardiacglycosides,電解質(zhì)制劑如鈉、鉀、鎂、鈣、鐵、錳鹽制劑Bisacodylpreparations,preparationscontainingvalproicacidaswellasformulationswithplantextractsorterpenesarealsocommon.第19頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月

腸溶膠囊的用途保護(hù)藥物免受胃酸破壞如胰蛋白酶、青霉素類(lèi)藥物。降低藥物對(duì)胃的傷害，如NSAIDs、cardiacglycosides,電解質(zhì)制劑如鈉、鉀、鎂、鈣、鐵、錳鹽制劑。緩釋或延遲釋放：奧美拉唑。小腸或結(jié)腸靶向釋放：治療腸道炎癥或腫瘤。如bisacodyl、sulphonamides

第20頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月包衣處方

成膜材料：具有腸溶特性，往往是具有羧基的聚合物

增塑劑：具有高沸點(diǎn)的液體或固體，易于鋪展抗粘聯(lián)劑著色劑增溶劑或分散劑其它添加劑第21頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月成膜材料分類(lèi)聚（甲基）丙烯酸樹(shù)脂:我國(guó)的腸溶樹(shù)脂和優(yōu)特奇系列輔料纖維素衍生物:

纖維素醋法酯CAP羥丙甲基纖維素法酯HPMCP羥丙甲基纖維素醋琥酯HPMCAS聚乙烯衍生物:聚醋酸乙烯法酯PVAP第22頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月增塑劑枸櫞酸、酒石酸和皮酸烷基酯：如皮酸二乙酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸三丁酯等；鄰苯二甲酸酯類(lèi)：如鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯等；脂肪酸甘油酯類(lèi)：甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯等；多元醇：如甘油glycerol、1,2?丙二醇等；聚醚類(lèi)：如聚乙二醇類(lèi)、氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物等；表面活性劑：如PEG?400硬脂酸酯、聚山梨酯80等。第23頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月抗粘聯(lián)劑滑石粉硬脂酸鎂微粉硅膠等第24頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月三、軟膠囊軟膠囊具有更安全、起效更快的特點(diǎn)。其輔料既包括膠皮中使用，同時(shí)也包括內(nèi)容物第25頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月軟膠囊膠皮中的輔料通常包括明膠、水和增塑劑，其中水的作用是溶劑，通常4-10%,一般以60-70oC下可倒出為度。增塑劑主要是甘油，也可以加入適量丙二醇和聚乙二醇200，甘露醇或山梨醇可以替代甘油作為膠皮的增塑劑，具有防止軟膠囊在濕熱條件下變形、泄露的問(wèn)題。第26頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月內(nèi)容物中輔料通常軟膠囊內(nèi)容物分兩類(lèi)：油性分散和PEG分散內(nèi)容物可以是溶液、混懸液、乳劑、半固體等發(fā)展趨勢(shì)是由親脂性基質(zhì)向親水性溶液或混懸液變化，且近年來(lái)向自乳化系統(tǒng)發(fā)展。第27頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月內(nèi)容物的要求軟膠囊灌封的關(guān)鍵是溫度、粘度和內(nèi)容物的表面活性，對(duì)于混懸型內(nèi)容物還應(yīng)考慮粒徑內(nèi)容物的粘度應(yīng)保證35°C或更低溫度下灌封時(shí)不成線狀以保證準(zhǔn)確裝量。溫度通常37-40°C?；鞈倚土叫∮?00μm。表面活性以不影響灌封為度。第28頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月親脂性基質(zhì)內(nèi)容物輔料油性載體：大豆油、蓖麻油、中鏈脂肪酸等用于調(diào)節(jié)粘度的半固體包括氫化蓖麻油、蜂蠟等表面活性劑如磷脂可以改善混懸液的混懸穩(wěn)定性其它穩(wěn)定劑如抗氧劑也可以添加如BHT等第29頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月親水性基質(zhì)內(nèi)容物輔料基質(zhì)通常為PEG400和600，如要調(diào)半固體可以用低分子量的PEG200、300加高分子的PEG4000-10000。第30頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月自乳化基質(zhì)的內(nèi)容物輔料溶劑、表面活性劑和助溶劑、助表面活性劑第31頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月四、處方優(yōu)化技術(shù)應(yīng)采用試驗(yàn)設(shè)計(jì)法：避免誤打亂撞，可以找出規(guī)律確定處方基礎(chǔ)一般為序貫設(shè)計(jì)：因素分析、效應(yīng)面設(shè)計(jì)、優(yōu)化第32頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月（一）處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)建立藥物吸收特性的基礎(chǔ)——生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)建立藥物的物理化學(xué)特性藥物和輔料相互作用研究藥物的治療學(xué)特性溶出度方法的研究第33頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月（二）影響因素分析因素多：可以采用析因設(shè)計(jì)（比如24）、分式析因（如24-1

）設(shè)計(jì)我國(guó)特有正交設(shè)計(jì)（如L934）和均勻設(shè)計(jì)國(guó)外流行Placket-Burman設(shè)計(jì)第34頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月例微丸泛制本例為一種濕法制粒、流化床滾動(dòng)造粒的工藝的研究。篩選了滾動(dòng)速度、噴霧水量、以及噴霧壓力對(duì)微丸粒徑及其分布的影響，采用了無(wú)重復(fù)的23析因設(shè)計(jì)法。微丸的制備工藝如下：取等量微晶纖維素和乳糖混勻后置于流化床中，開(kāi)啟流化床（進(jìn)氣口27±1°C、氣壓0.3-0.5巴）。噴入適量水，噴霧結(jié)束后繼續(xù)在40oC下干燥15分鐘。第35頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月

實(shí)驗(yàn)因素及水平表

因素-1+1A：滾動(dòng)速度(rpm)10001400B：噴入水量（ml）12501750C：霧化壓力（巴）1.53第36頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月DX表第37頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月效應(yīng)-概率圖第38頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月23析因設(shè)計(jì)的方差分析結(jié)果來(lái)源平方和自由度均方F值Prob>FModel1.025E+00661.708E+0052675.810.0148A79680.32179680.321248.030.0180B2.324E+00512.324E+0053639.400.0106C4032.0214032.0263.150.0797AB48578.45148578.45760.880.0231AC4.958E+00514.958E+0057765.820.0072BC1.646E+00511.646E+0052577.580.0125Residual63.84163.84CorTotal1.025E+0067

第39頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月各效應(yīng)系數(shù)的擬合結(jié)果及置信限

因素系數(shù)估算值DF標(biāo)準(zhǔn)差95%CILow95%CIHighVIFIntercept731.4012.82695.50767.30A-A-99.8012.82-135.70-63.901.00B-B170.4312.82134.53206.321.00C-C-22.4512.82-58.3513.451.00AB77.9212.8242.03113.821.00AC248.9512.82213.05284.851.00BC143.4312.82107.53179.321.00第40頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月Plackett-Burman設(shè)計(jì)1946年提出，適合于N次試驗(yàn)研究K=N-1個(gè)變量的二水平分式析因設(shè)計(jì)，其中N為4的倍數(shù)。如果N是2的冪，這些設(shè)計(jì)就是前面的設(shè)計(jì)。一般N=4,8,12，16,20，24，28，36….第41頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月1、N=4、8、12、16、20、24的Plackett-Burman設(shè)計(jì)可以將下表中的行作為第一行或列，第二行或列的產(chǎn)生是將前一行或列的第一個(gè)元素后移至最后，其它元素上移一格。N小于8意義不大N第一行（或列）4++-8+++-+--12++-+++---+-16++++-+-++--+---20++--++-+-+-+----++-24+++++-+-++--++--+-+----第42頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月11因素12次試驗(yàn)可以考察11個(gè)因素，即數(shù)學(xué)模型：第43頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月2、N=28的設(shè)計(jì)由三個(gè)小表組成（A、B、C）1-9行ABC10-18行BCA19-27行CAB28行均為負(fù)號(hào)第44頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)適當(dāng)留有空白列才可以，否則應(yīng)將被認(rèn)為是無(wú)效的因素作為誤差列求平方和、自由度求均方求F值統(tǒng)計(jì)意義可信性降低，但仍有意義第45頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月擠出-滾圓法制備微丸產(chǎn)品應(yīng)為圓形或橢圓形1mm數(shù)量級(jí)的光滑顆粒其處方中通常含稀釋劑、粘合劑、水等（有時(shí)可以加入其它物料）其制備過(guò)程是先制備軟材（Awetplasticmass），繼而從很多小孔中擠出，得到長(zhǎng)度不超過(guò)3mm的條狀物，最后在一個(gè)盤(pán)中快速滾圓因此，要篩選的因素既包括處方因素（粘合劑、稀釋劑、水量），也包括工藝因素（造粒時(shí)間、擠出速度、滾圓投量、滾圓時(shí)間、滾圓速度等）第46頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月擠出-滾圓法因素水平表因素單位低限中間值高限粘合劑用量X1%0.50.751水量X2%404550造粒時(shí)間X3分11.52滾圓加量X4公斤12.54滾圓速度X5轉(zhuǎn)/分7509001100擠出速度X6轉(zhuǎn)/分1537.560滾圓時(shí)間X7分23.55第47頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月Plackett-Burman設(shè)計(jì)：備擇設(shè)計(jì)編號(hào)X1X2X3X4X5X6X7Y%1---+-++55.92+---+-+51.73++---+-78.14-++---+61.95+-++---76.16-+-++--59.17--+-++-50.88+++++++62.1第48頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月結(jié)果處理通過(guò)對(duì)應(yīng)的對(duì)照/8可以獲得各項(xiàng)系數(shù)。第49頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月處理結(jié)果b0=62;b1=5;b2=3.3;b3=0.8;b4=1.3;b5=-4.1;b6=-0.2;b7=-6方差分析表明：b1,b7有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余沒(méi)有意義。可以采用中心對(duì)照法檢驗(yàn)。如在中心點(diǎn)重復(fù)4次實(shí)驗(yàn)，其Y分別測(cè)定為64.3,67.9,66,63.8%。計(jì)算得平均值為65.5，標(biāo)準(zhǔn)差為1.86%，每個(gè)系數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差估算為1.86/80.5=0.66%。根據(jù)中心對(duì)照點(diǎn)的自由度為3，查t-檢驗(yàn)臨界值表得95%置信限為3.18,故各參數(shù)的臨界值為0.66*3.18=2.09，因此，b1,b2,b5,b7有顯著意義。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目的在于發(fā)現(xiàn)影響得率的顯著性因素，而不是為了發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率的變化趨勢(shì)。如果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明因素自低向高水平變化對(duì)結(jié)果的影響呈線性，則可以用線性方程推導(dǎo)結(jié)果。本實(shí)驗(yàn)的中心對(duì)照點(diǎn)的均值為65.5與b0=62相比有顯著差異，說(shuō)明線性關(guān)系不顯著，有彎曲。第50頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月例溶出度方法的論證溶出度測(cè)定方法的耐用性是衡量方法的一個(gè)重要方面。某藥物的擬采用0.01N鹽酸、0.05%Tween80、槳法、轉(zhuǎn)速50rpm、37oC、脫氣的溶劑進(jìn)行試驗(yàn)。因此，擬進(jìn)行8因素考察，確定影響溶出度耐用性的因素。第51頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月因素和水平表因素正常值水平-1+1鹽酸濃度X10.010.0090.011吐溫濃度X20.05%0.040.06轉(zhuǎn)速X350rpm4555溫度X4373539溶出介質(zhì)脫氣X5Yesny取樣位置X6中間低高操作者X7AB設(shè)備X8VW第52頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表No.X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11T75%1++-+++---+-20.52-++-+++---+16.53+-++-+++---16.74-+-++-+++--19.35--+-++-+++-14.76---+-++-+++18.17+---+-++-++15.58++---+-++-+17.99+++---+-++-16.510-+++---+-++19.111+-+++---+-+16.712-----------20.5后三列作為誤差列，用于方差分析第53頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析計(jì)算得b0=17.9min;b1=-0.4;b2=1.6;b3=-1.6;b4=1.8;b5=-0.6;b6=-0.2;b7=-0.8;b8=-0.6本實(shí)驗(yàn)有三列誤差列，無(wú)須中心對(duì)照點(diǎn)，可以計(jì)算其估算標(biāo)準(zhǔn)差=s/120.5,s2=(ss9+ss10+ss11)/3=(0.12+0.22+0.42)/3=0.07,s=0.26查t-檢驗(yàn)表，自由度為3，95%置信限為3.182,故臨界值=0.26*3.182=0.827故X2、X3、X4有意義。第54頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月（三）效應(yīng)面設(shè)計(jì)法1）優(yōu)化的需要；2）進(jìn)行模型方程模擬的需要；3）為放大工藝、處方時(shí)設(shè)計(jì)各參數(shù)作準(zhǔn)備；4）可以描繪效應(yīng)面。處于第二階段第55頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月常用響應(yīng)面設(shè)計(jì)方法如何通過(guò)一定的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)使獲得的試驗(yàn)結(jié)果可以有效地使響應(yīng)面數(shù)學(xué)模型近似真實(shí)的設(shè)計(jì)方法。序貫法：爬山或落底法，分為數(shù)步走，先找出最優(yōu)區(qū)域，然后進(jìn)一步找出該區(qū)域的響應(yīng)面曲線，直至優(yōu)化。分別按數(shù)學(xué)模型是線性或二次多項(xiàng)式而分第56頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月常用響應(yīng)面設(shè)計(jì)方法必須是可以旋轉(zhuǎn)的：可以保證各方向的精度擬合一階模型的設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)單純形設(shè)計(jì)擬合二階模型的設(shè)計(jì)中心復(fù)合設(shè)計(jì)

Box-Behnken設(shè)計(jì)第57頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月第58頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月第59頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月RSM設(shè)計(jì)的策略數(shù)學(xué)模型的推論：線性模型比二次模型簡(jiǎn)單，需要的試驗(yàn)次數(shù)少，所以一般可以先假設(shè)為線性，如果出現(xiàn)彎曲再用二次多項(xiàng)式RSM設(shè)計(jì)。實(shí)驗(yàn)范圍：RSM設(shè)計(jì)的邊界可以是球形、正方體或混合（圓柱體）的；RSM水平數(shù)：可以根據(jù)實(shí)際情況選擇。第60頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月（四）優(yōu)化技術(shù)優(yōu)化過(guò)程單效應(yīng)（指標(biāo)）優(yōu)化多效應(yīng)（指標(biāo)）優(yōu)化優(yōu)化方法的選擇：效應(yīng)面圖形、最速上升或下降法、單純形優(yōu)化第61頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月效應(yīng)面的圖形通常為二次多項(xiàng)式模型（conicfunctions）2因素模型可以是橢圓形或雙曲線型所有方程均可以轉(zhuǎn)化為：第62頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月第63頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月多指標(biāo)效應(yīng)面分析對(duì)于效應(yīng)面，可以直接通過(guò)圖形分析獲得優(yōu)化。這種方法直觀、易行。但如果因素多則不易進(jìn)行。第64頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月1、2因素2反向指標(biāo)的效應(yīng)面通過(guò)俯視圖(contour)交匯區(qū)獲得。第65頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月線性模型：最速上升法或下降法沿著相應(yīng)值有最大增量或減量的方向逐步移動(dòng)的方法。例如，序貫法第一步得到的為一階函數(shù)，其等高線為一系列平行線。最速上升法是從設(shè)計(jì)中心沿著平行線的法線的途徑。直至不增加。以此為中心，重新設(shè)計(jì)一系列試驗(yàn)，重新找出響應(yīng)面，繼而按最速上升法找出新的中心點(diǎn)?！?.第66頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月第67頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月最速上升（或下降）法步驟確定優(yōu)化區(qū)域：x1（x1i，x1j）,…..xn（xni，xnj）將自變量范圍規(guī)范在（-1，1）之間根據(jù)試驗(yàn)（如析因設(shè)計(jì)）結(jié)果確定線性模型假定x1=x2=…..=xn=0為原點(diǎn)或基點(diǎn)選取一個(gè)過(guò)程變量的步長(zhǎng)△xj，通常以回歸系數(shù)絕對(duì)值最大者計(jì)算其它自變量的步長(zhǎng)：將規(guī)范變量轉(zhuǎn)化為自然變量，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)第68頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月某藥物毫微球包封率的優(yōu)化已知在155F下蒸發(fā)35分鐘，得到的包封率是40%。設(shè)首次優(yōu)化區(qū)間為（150，160F）、（30，40分）自變量規(guī)范化：采用22析因設(shè)計(jì)（加5個(gè)中心對(duì)照點(diǎn)）通過(guò)中心對(duì)照點(diǎn)檢驗(yàn)彎曲性，擬合一階方程，對(duì)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)第69頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月表1首次析因設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果第70頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月表2回歸分析模型的方差分析第71頁(yè),共84頁(yè)，星期六，2024年，5月最速上升路線的確定以時(shí)間為基本步長(zhǎng)△X1=1則△X2=(0.325/0.775)△X