藥物的穩(wěn)定性

關于藥物的穩(wěn)定性主要內(nèi)容

掌握

熟悉

了解影響藥物穩(wěn)定性變化的規(guī)律和影響因素、藥物貯存保管的原則和方法藥物變質反應的類型和過程、二氧化碳對藥物穩(wěn)定性的影響、藥物的物理性及化學性的配伍變化、影響藥物變質的外界因素和藥物代謝反應的類型藥物的其他變質反應類型及藥物代謝反應對藥物活性的影響

學習要求

授課內(nèi)容

重點難點

拓展鏈接

學習小結藥物的化學穩(wěn)定性和藥物的代謝反應

學以致用第2頁,共59頁，星期六，2024年，5月

重點

難點藥物的水解性、還原性對藥物穩(wěn)定性的影響；藥物儲存的原則與方法藥物的物理性、化學性配伍變化

學習要求

授課內(nèi)容

重點難點

拓展鏈接

學習小結

學以致用藥物的化學穩(wěn)定性和藥物的代謝反應第3頁,共59頁，星期六，2024年，5月

第一節(jié)

第二節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性藥物的物理性、化學性配伍變化

學習要求

授課內(nèi)容

重點難點

拓展鏈接

學習小結

學以致用

第三節(jié)藥物的貯存保管

第四節(jié)藥物的代謝反應藥物的化學穩(wěn)定性和藥物的代謝反應第4頁,共59頁，星期六，2024年，5月

學習要求

授課內(nèi)容

重點難點

拓展鏈接

學習小結

學以致用藥物的化學穩(wěn)定性和藥物的代謝反應

第一節(jié)

第二節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性

第三節(jié)藥物的貯存保管

第四節(jié)藥物的代謝反應藥物的物理性、化學性配伍變化第5頁,共59頁，星期六，2024年，5月

學習要求

授課內(nèi)容

重點難點

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學習小結

學以致用

第一節(jié)

第二節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性小結

第三節(jié)藥物的貯存保管小結

第四節(jié)藥物的代謝反應小結藥物的物理性、化學性配伍變化小結藥物的化學穩(wěn)定性和藥物的代謝反應第6頁,共59頁，星期六，2024年，5月

單選題

多選題

問答題

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實例分析藥物的化學穩(wěn)定性和藥物的代謝反應第7頁,共59頁，星期六，2024年，5月藥物的化學穩(wěn)定性一、藥物的水解性對藥物穩(wěn)定性的影響易發(fā)生水解反應的藥物在化學結構上一定含有易被水解的基團。易發(fā)生水解的基團包括：鹽類、酯類、酰胺類、苷類、酰肼類、酰脲類、活潑鹵素化合物、縮氨、多聚糖、蛋白質、多肽等。其中以鹽類的水解、酯的水解、酰胺的水解和苷的水解較為常見。第8頁,共59頁，星期六，2024年，5月1.鹽類藥物的水解一般情況下，鹽類的水解是組成鹽的離子鍵與水發(fā)生復分解反應，生成弱電解質（弱酸或弱堿）；當溶液中水解產(chǎn)生的弱酸或弱堿超過其溶解度時，則由溶液中析出。

強酸弱堿鹽鹽酸地巴唑在水溶液中受熱水解后析出地巴唑沉淀。第9頁,共59頁，星期六，2024年，5月2.酯類藥物的水解：酯類藥物包括無機酸酯類、有機酸酯類及內(nèi)酯類藥物，均有水解性，水解產(chǎn)物為酸和醇。一般情況下，酯類藥物的水解反應為：酯類藥物水解反應在酸性及堿性下均可發(fā)生，且在堿性下的水解反應速度比酸性下水解反應速度快，并能水解完全。第10頁,共59頁，星期六，2024年，5月3.酰胺類藥物的水解：酰胺類藥物是氨或胺的氮原子上的氫被酰基取代所生成的羧酸衍生物，亦易水解，產(chǎn)物為羧酸和氨或胺。一般情況下，酰胺類藥物的水解反應為：酰胺類藥物的水解反應過程與酯類藥物的水解反應過程相似，酸、堿亦催化酰胺類藥物的水解反應。第11頁,共59頁，星期六，2024年，5月

青霉素和頭孢菌素類：這類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很容易水解開環(huán)，而失效。第12頁,共59頁，星期六，2024年，5月

巴比妥類：也屬于酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。有些酰胺類藥物，如利多卡因，臨近酰胺基有較大的基團，由于空間效應，故不易水解。

第13頁,共59頁，星期六，2024年，5月4.苷類藥物的水解：苷類藥物均易水解，水解產(chǎn)物為苷元和糖。

5.其他類型藥物的水解：有機藥物除了上述幾種結構類型易水解外，尚有酰肼、磺酰脲、活潑鹵素結構、肟類、腙類、多糖以及多肽等易水解的基團。在一定條件下也可發(fā)生水解反應。第14頁,共59頁，星期六，2024年，5月苷又稱配糖體或甙，是由糖或糖的衍生物（如糖醛酸）的半縮醛羥基與另一非糖物質中的羥基以縮醛鍵（甙鍵）脫水縮合而成的環(huán)狀縮醛衍生物。水解后能生成糖與非糖化合物，非糖部分稱為甙元，通常有酚類、蒽醌類、黃酮類等化合物。課堂活動苷類藥物的結構組成？第15頁,共59頁，星期六，2024年，5月影響藥物水解的結構因素：1.藥物化學結構的電子效應對水解速度的影響如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度降低，則水解速度增快；如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度增加，則水解速度降低。2.離去酸酸性越強的藥物越易水解在RCOA水解時，C-A鍵斷裂，A-為離去基團，A-與H+形成H+A-，H+A-稱為離去酸。離去酸酸性越強的藥物越易水解，反之，離去酸酸性越弱的藥物越不易水解。第16頁,共59頁，星期六，2024年，5月3.鄰助作用加速水解鄰助作用是指在酰基的鄰近位置有親核基團，能引起分子內(nèi)催化，使水解反應加速。如青霉素類藥物的水解除β-內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定以外，還有其側鏈酰基氧原子的鄰助作用。第17頁,共59頁，星期六，2024年，5月4.空間位阻的掩蔽作用減慢水解速度空間位阻的掩蔽作用是指在酯類、酰胺類等藥物結構中的羰基兩側具有較大空間體積的取代基，產(chǎn)生較強的空間掩蔽作用，減緩水解反應的速度。如異丁基水楊酸的水解速度比阿司匹林慢10倍。第18頁,共59頁，星期六，2024年，5月影響藥物水解的外界因素：

影響藥物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸堿性、溫度、重金屬離子等。對于易水解的藥物應該采取怎樣的防范措施防止其水解呢？第19頁,共59頁，星期六，2024年，5月影響藥物水解的外因及防止藥物水解的方法序號影響藥物水解的外因防止藥物水解的方法1水分應盡量考慮制成固體藥劑使用；干燥處貯存2溶液的酸堿性調(diào)節(jié)穩(wěn)定pH值。3溫度注射劑滅菌時，應考慮藥物水溶液的穩(wěn)定性而選擇適當?shù)臏囟龋缌魍ㄕ羝麥缇?0分鐘4重金屬離子加入配合劑EDTA-Na第20頁,共59頁，星期六，2024年，5月

藥物的自動氧化過程：藥物的自動氧化反應是指藥物在貯存過程中遇空氣中的氧自發(fā)引起的游離基鏈式反應。具有自動氧化反應的官能團類型：

1.碳碳雙鍵

2.酚羥基

3.芳香第一胺

4.巰基

5.其他類醛類、雜環(huán)結構等

二、藥物的還原性對藥物穩(wěn)定性的影響第21頁,共59頁，星期六，2024年，5月拓展鏈接常見易氧化雜環(huán)第22頁,共59頁，星期六，2024年，5月外界因素對藥物自動氧化的影響

影響藥物自動氧化的外界因素有氧、光、金屬離子、溫度和溶液酸堿性等。

藥物的化學結構對自動氧化的影響

1.在不同的化學結構中，C—H鍵的離解能不同。

2.含有酚羥基結構的藥物易于形成苯氧負離子發(fā)生異裂自動氧化。

3.烯醇的自動氧化。

4.通常芳香胺比脂肪胺更易發(fā)生自動氧化。

5.含脂肪或芳香巰基的藥物一般都具有還原性，均易發(fā)生自動氧化。對于易氧化的藥物應該采取怎樣的防范措施防止其氧化呢？第23頁,共59頁，星期六，2024年，5月1.將藥物的盛器充入惰性氣體并盡量裝滿容器。2.排除容器內(nèi)殘留的空氣及溶劑中的氧（可用CO2飽和注射用水）。3.加入抗氧劑。4.控制適當?shù)膒H值和溫度。5.選擇適宜的滅菌溫度和時間。拓展鏈接易氧化的藥物為避免其氧化常采用的辦法第24頁,共59頁，星期六，2024年，5月三、其他變質反應類型（一）藥物的異構化反應（二）藥物的聚合反應（三）藥物的脫羧反應四、二氧化碳對藥物穩(wěn)定性的影響（一）改變藥物的酸堿度（二）促使藥物分解變質（三）導致藥物產(chǎn)生沉淀（四）引起固體藥物變質第25頁,共59頁，星期六，2024年，5月1.藥物的變質反應主要有水解反應、氧化反應、還原反應、異構化反應、脫羧反應及聚合反應等，其中以藥物的水解反應和氧化反應最為常見。2.藥物變質反應是在藥物的生產(chǎn)、制劑、貯存、調(diào)配和使用等各個環(huán)節(jié)均會由于藥物的化學穩(wěn)定性受到外界因素的影響引起。變質反應的結果直接影響藥物的療效，甚至危及患者的生命。3.學習小結二氧化碳對藥物穩(wěn)定性的影響引起固體藥物變質導致藥物產(chǎn)生沉淀促使藥物分解變質改變藥物的酸堿度第26頁,共59頁，星期六，2024年，5月藥物的物理性、化學性配伍變化一、藥物的物理性配伍變化

物理性配伍變化是指不同的藥物混合在一起而發(fā)生的物理性質的變化，比如潮解、液化、結塊、分離、融化、分散、沉淀或分層、粒徑的變化及鹽析等改變。發(fā)生物理性配伍變化后，藥物原來的物理性狀不再存在，其療效也會受到嚴重影響，甚至造成藥物不符合質量標準的要求。二、藥物的化學性配伍變化

化學性配伍變化是指不同的藥物混合在一起而發(fā)生的化學性質的變化，如產(chǎn)生氣體，渾濁或沉淀、變色、甚至燃燒和爆炸或外感無變化而產(chǎn)生其他的毒副反應而產(chǎn)生有毒有害物質使原藥物療效改變的現(xiàn)象。第27頁,共59頁，星期六，2024年，5月注射液的物理化學配伍變化主要出現(xiàn)會混濁、沉淀、結晶、變色、水解、效價下降等現(xiàn)象。如四環(huán)素與含鈣鹽的輸液在中性或堿性下，由于形成螯合物而產(chǎn)生沉淀；多巴胺注射液配伍后逐漸變成粉紅色至紫色；與等滲氯化鈉混合時則析出結晶狀沉淀；頭孢唑林在5％葡萄糖注射液中與維生素C注射液配伍，24小時內(nèi)含量下降8.9％，因此聯(lián)合使用時間不可超過6小時。拓展鏈接注射劑常見的物理化學配伍變化第28頁,共59頁，星期六，2024年，5月1.物理性配伍變化是指不同的藥物混合在一起而發(fā)生的物理性質的變化。2.化學性配伍變化是指不同的藥物混合在一起而發(fā)生的化學性質的變化。學習小結第29頁,共59頁，星期六，2024年，5月藥物的貯存保管一、影響藥物變質的外界因素

影響藥物變質的外界因素很多，如空氣、光線、溫度、濕度、微生物和昆蟲及時間等，這些因素對藥物穩(wěn)定性的影響往往是幾種因素交叉進行，它們相互作用、相互促進，加速藥物的變質失效。第30頁,共59頁，星期六，2024年，5月光線主要是紫外線，對藥物發(fā)生的氧化或分解反應起激發(fā)和催化作用，可加速藥物的變質失效影響的藥物主要有：吲哚美辛、維生素C、腎上腺素、利血平防止措施：遮光貯存第31頁,共59頁，星期六，2024年，5月空氣氧氣許多具有還原性的藥物可被空氣中的氧緩緩自動氧化而變質失效；氧的濃度愈大，氧化反應愈易發(fā)生影響的主要藥物類型:

亞硝酸鹽、硫代硫酸鹽、亞鐵鹽；碘化物及含吩噻嗪環(huán)、肼基、巰基；酚羥基、芳伯氨基、烯鍵等結構的藥物。防止措施：防止氧氣與藥物接觸或減少氧氣的濃度

第32頁,共59頁，星期六，2024年，5月二氧化碳

1.使某些金屬離子的溶液形成碳酸鹽沉淀

如：氫氧化鈣、氯化鈣、葡萄糖酸鈣溶液遇二氧化碳產(chǎn)生碳酸鈣沉淀

第33頁,共59頁，星期六，2024年，5月2.使某些強堿弱酸鹽溶液的PH下降析出游離難溶的弱酸如：磺胺類藥物鈉鹽、巴比妥類藥物鈉鹽、硫噴妥鈉、氨茶堿等藥物的溶液可吸收二氧化碳析出沉淀

第34頁,共59頁，星期六，2024年，5月溫度溫度對藥物穩(wěn)定性影響極大，溫度過高或過低都能引起某些藥物變質溫度升高化學反應速度加快如：溫度升高可加速酚類藥物的氧化、硝酸異山梨酯的分解、酯類藥物的水解、四環(huán)素類藥物的差向異構化及蛋白質的變性

防止措施：選擇適宜的溫度第35頁,共59頁，星期六，2024年，5月濕度通常用相對濕度來衡量濕度的大小概念：相對濕度是指空氣中水蒸氣的分壓與該溫度下水蒸氣飽和蒸氣壓的百分比。影響：使某些藥物的潮解、液化、濃度降低；使某些藥物發(fā)霉變質；使某些藥物水解；能加速某些藥物氧化如：阿斯匹林的水解變質

防止措施：根據(jù)藥物性質，調(diào)整藥物貯存時的濕度或改變貯存方法

第36頁,共59頁，星期六，2024年，5月微生物容易使一些營養(yǎng)性藥物如葡萄糖、蛋白質類藥物，以及制劑中含一些營養(yǎng)性輔料如淀粉、蔗糖等的藥物發(fā)生霉變、腐敗而變質。尤其是在多雨季節(jié)，貯存時應特別注意第37頁,共59頁，星期六，2024年，5月時間藥典對藥品都規(guī)定了有效期有效期是指藥品在一定貯存條件下，能夠保持質量的期限為確保藥物使用的安全和有效性，藥物只能在其有效期內(nèi)使用第38頁,共59頁，星期六，2024年，5月

查出糖尿病兩年多來，王姨一直很認真按醫(yī)生的囑咐控制飲食、調(diào)整休息和用藥。最近兩個月，王姨開始用打胰島素的辦法來降血糖?？善婀值氖?，許多糖尿病人用了都很見效的胰島素，似乎在王姨身上作用不大。剛開始醫(yī)生以為用量不足，可給她重新調(diào)整了注射劑量后，血糖還是照樣升。醫(yī)生也納悶，讓王姨查一查胰島素的有效期，發(fā)現(xiàn)離失效還早著呢。這到底是怎么回事?終于有一次，王姨無意間透露了秘密：“最近天氣太熱，胰島素從冷凍柜中取出來后，有時在外面放久了，會不會影響藥效啊?”“胰島素拿去‘冷凍’?!”醫(yī)生十分驚訝：“你可知道，這種藥并非越冷越好。凍過頭它就失去生物活性了。藥雖沒過期，可你沒放好，拿出來的已經(jīng)變質失效了，打下去血糖當然照升啦!”

由于缺少藥物貯存的常識，使王姨受了不少苦。拓展鏈接胰島素放“冷凍”，打完血糖照樣升！第39頁,共59頁，星期六，2024年，5月藥物的貯存原則：

任何一種藥物都有可能在各種外界因素的影響下發(fā)生理化性質的改變及變質。所以根據(jù)藥物的理化性質，選擇適當?shù)馁A存條件，采取適當?shù)拇胧ＷC藥品質量標準規(guī)定的貯存方法得以實施，使藥物的質量得到保證即為藥物的貯存原則。藥物貯存的常用方法：

1.密閉貯存密閉貯存是指將盛裝藥品的容器密閉，防止塵土和異物進入藥物的貯存方法。性質較為穩(wěn)定和不易受外界因素影響而變質的藥物可以采用本方法貯存。

2.密封貯存密封貯存是指將盛裝藥品的容器密封，以防止風化、吸潮、揮發(fā)或異物進入的貯存方法。凡是易風化、潮解、揮發(fā)、串味的藥物可以采用本方法貯存。二、藥物貯存的原則和方法第40頁,共59頁，星期六，2024年，5月3.熔封或嚴封貯存熔封或嚴封是指將容器熔封或用適當?shù)牟牧蠂婪?，防止空氣和水份及其它氣體入侵，防止污染，必要時抽出空氣或灌入惰性氣體后熔封的貯存方法。凡是極易被空氣中的氧氣氧化或吸水后水解的藥物以及一些生物制品采用本法貯存,如硫酸阿托品。4．避光貯存避光貯存是指藥物盛裝于棕色玻璃瓶或黑紙包裹的無色容器或其它不透明的容器中，避免藥物受光線的影響而變質的貯存方法。凡是見光易氧化、易分解或易變色的藥物均采用本法貯存,如硝苯地平片。

。第41頁,共59頁，星期六，2024年，5月5.陰涼處、涼暗處及冷處貯存陰涼處貯存是指將藥物置于溫度不超過20℃的地方貯存的方法，凡是易升華、易揮發(fā)和熔點低的藥物或溫度升高易被氧化分解的藥物采用本法貯存。涼暗處貯存是指將藥物置于避光并溫度不超過20℃的地方貯存的方法，凡是遇溫度較高時和遇氧、遇光氧易氧化分解的藥物均采用本法貯存。冷處貯存是指將藥物置于2～10℃范圍內(nèi)的地方貯存的方法，主要適用于特定溫度要求的藥物的貯存，如某些生物制劑、維生素和抗腫瘤藥物等,如人血白蛋白注射液.第42頁,共59頁，星期六，2024年，5月

6.指定溫度貯存某些藥物由于特殊性質的要求，需要在指定的溫度條件下貯存。

7.干燥處貯存干燥處貯存一般是指將藥物置于相對濕度不超過40%（冬季）至70%（夏季）的地方貯存的方法，凡是易吸濕的藥物或吸濕后引起潮解、稀釋、發(fā)霉、分解、氧化、滋生微生物等的藥物采用本方法貯存。

8.特殊藥品的貯存危險品（易燃、易爆、腐蝕性強的藥品）應按照其不同的特性特殊貯存；麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品和放射性藥品為特殊管理藥品，要專人專柜加鎖或專庫專人管理。第43頁,共59頁，星期六，2024年，5月概念：是指需在冷處保存，但又防止凍結的貯存方法。對象：凡冰凍后可變性失效的藥物如中性胰島素注射液、破傷風聯(lián)合疫苗等生物制品需采用此種方法貯存。避免凍結或避免冰凍貯存第44頁,共59頁，星期六，2024年，5月概念：是指可在正常溫度條件下貯存，但在天氣變冷時需要防凍的貯存方法。對象：如甲醛溶液過冷可以聚合，某些液體藥物制劑凍結后體積膨脹可使容器破裂等。防凍貯存第45頁,共59頁，星期六，2024年，5月

危險品（易燃、易爆、腐蝕性強的藥品）應按照其不同的特性特殊貯存；麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品和放射性藥品為特殊管理藥品，要專人專柜加鎖或專庫專人管理。特殊藥品的貯存第46頁,共59頁，星期六，2024年，5月一種藥物往往受多種外界因素影響，因此需要同時采取幾種貯存方法。要確保藥品的安全性和有效性，除嚴格遵照藥品質量標準規(guī)定的貯存方法進行藥物貯存外，還要定期對貯存藥物進行質量檢查，以判斷是否變質。第47頁,共59頁，星期六，2024年，5月1.影響藥物變質的外界因素有空氣、光線、溫度、濕度、微生物、時間等。2.藥物貯存的方法：學習小結藥物貯存的常用方法陰涼處、涼暗處及冷處貯存避光貯存熔封或嚴封貯存密封貯存密閉貯存指定溫度貯存干燥處貯存特殊藥品的貯存第48頁,共59頁，星期六，2024年，5月碳-碳雙鍵由無活性藥物轉化為活性代謝物第49頁,共59頁，星期六，2024年，5月一、藥物的代謝反應類型

氧化反應

氧化反應在藥物的代謝反應過程中占有重要的地位。很多脂溶性藥物通過酶系的作用，經(jīng)過氧化反應增加水溶性后利于排泄。有些藥物還可通過生物氧化使藥物活性增強，更好地發(fā)揮藥理療效。還原反應

雖然氧化反應是藥物代謝的主要途徑，但是還原過程對于藥物代謝也相當重要。特別是含有羰基、硝基、偶氮基及鹵代的藥物在藥物代謝過程中可以被還原成羥基、氨基等官能團及鹵化物的還原脫鹵，還原產(chǎn)物有利于進一步的生物轉化，有的還具有藥理作用或毒性。第50頁,共59頁，星期六，2024年，5月水解反應

藥物在體內(nèi)與水和脂質等一起轉運，所以水解反應成為常見的藥物代謝反應。藥物在體內(nèi)的水解反應是在酶的作用下發(fā)生，且水解反應過程與體外的藥物水解反應相似。一般情況下酯的水解速度受結構的空間效應和電效應的影響較為明顯；酰胺及酰肼的水解較相應的酯的水解速度要慢。結合反應

藥物在體內(nèi)通過氧化、還原、水解等轉化后，與內(nèi)源性物質如葡糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸或谷胱甘肽等結合，生成水溶性的、無藥理作用的產(chǎn)物，從尿液或膽汁排出體外，這一過程稱為結合反應。第51頁,共59頁，星期六，2024年，5月酒精在體內(nèi)的代謝過程，主要在肝臟中進行，少量酒精可在進入人體之后，馬上隨肺部呼吸或經(jīng)汗腺排出體外，絕大部分酒精在肝臟中先與乙醇脫氫酶作用，氧化生成乙醛，乙醛對人體有害，但它很快會在乙醛脫氫酶的作用下轉化成乙酸。乙酸是酒精進入人體后產(chǎn)生的唯一有營養(yǎng)價值的物質，它可以提供人體需要的熱量。酒精在人體內(nèi)的代謝速率是有限度的，如果飲酒過量，酒精就會在體內(nèi)器官，特別是在肝臟和大腦中積蓄，積蓄至一定程度即出現(xiàn)酒精中毒癥狀。拓展鏈接喝酒過量為什么會導致“酒精”中毒？第52頁,共59頁，星期六，2024年，5月二、藥物代謝反應對藥物活性的影響：

1.由活性藥物轉化成無活性代謝物

2.由無活性藥物代謝轉化成活性代謝物

3.由活性藥物轉化成仍有活性的代謝物

4.由無毒性或毒性小的藥物轉化成毒性代謝物

5.經(jīng)生物轉化改變藥物的藥理作用第53頁,共59頁，星期六，2024年，5月1.藥物經(jīng)不同的途徑進入體內(nèi)后，在各種酶系的催化作用下，藥物的分子結構一般會發(fā)生改變，包括官能團的增減、變換和分子的結合或降解，這個過程稱為藥物的藥物代謝。2．學習小結藥物代謝反應的類型

結合反應

還原反應

氧化反應

水解反應第54頁,共59頁，星期六，2024年，5月1．藥物易發(fā)生水解變質的結構是

A．烴基B．苯環(huán)C．內(nèi)酯D．羧基2．藥物易發(fā)生自動氧化變質的結構是

A．烴基B．苯環(huán)C．內(nèi)