血管炎治療中免疫抑制劑的應(yīng)用

關(guān)于血管炎治療中免疫抑制劑的應(yīng)用主要內(nèi)容

免疫抑制治療方案的不確定性

免疫抑制劑的分類

免疫抑制劑的作用機制

血管炎中免疫抑制劑的應(yīng)用血管炎治療中免疫抑制劑的應(yīng)用第2頁,共51頁，星期六，2024年，5月一、血管炎的復(fù)雜性

疾病的分類—不同疾病

疾病的嚴重程度—同一疾病

受累器官的差異—同一疾病

機體的反應(yīng)性—同一疾病不同個體一、治療方案的不確定性第3頁,共51頁，星期六，2024年，5月二、循證醫(yī)學(xué)(Evidence-BasedMedicine)的尷尬

循證醫(yī)學(xué)與經(jīng)驗醫(yī)學(xué)：推翻了太多的推斷、假說，改變了我們的臨床實踐

科學(xué)研究中的急功近利：荷蘭學(xué)者的造假使得歐洲心臟病協(xié)會的一個指南致80余萬人死亡；美國貝爾實驗室一名研究人員四年內(nèi)的17篇論文全是水貨；

美國婦女健康協(xié)會雌激素的替代療法被緊急叫停

循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)被不恰當(dāng)?shù)睦茫褐扑幤髽I(yè)資助的研究結(jié)果較其它資金資助的平均被夸大4倍一、治療方案的不確定性第4頁,共51頁，星期六，2024年，5月三、大數(shù)據(jù)(bigdata)時代的來臨

沃爾瑪尿布與啤酒的故事

醫(yī)療大數(shù)據(jù)：歷史、現(xiàn)狀與未來

醫(yī)療大數(shù)據(jù)對統(tǒng)計學(xué)的要求：樣本=全體，統(tǒng)計方法=窮舉一、治療方案的不確定性第5頁,共51頁，星期六，2024年，5月四、精準醫(yī)療(PrecisionMedicine)

基礎(chǔ)：個體化醫(yī)療+基因測序技術(shù)進步+大數(shù)據(jù)

我國的精準醫(yī)療已經(jīng)起步

精準醫(yī)療的實質(zhì)=精確診斷+精確治療一、治療方案的不確定性第6頁,共51頁，星期六，2024年，5月分類方法

根據(jù)生物特性分類

根據(jù)作用機制分類

按代分類

根據(jù)合成方法分類二、免疫抑制劑的分類第7頁,共51頁，星期六，2024年，5月

根據(jù)生物特性分為兩大類：非生物性制劑：①免疫親合素結(jié)合類包括神經(jīng)鈣蛋白抑制劑如環(huán)孢素A、FK506等和雷帕霉素靶蛋白抑制劑如雷帕霉素等；②抑制細胞分裂／核酸代謝包括非選擇細胞毒藥物如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和淋巴細胞選擇性如霉酚酸酯、來氟米特等；③自然物質(zhì)如皮質(zhì)激素類和雷公藤內(nèi)酯醇；④蟲草提取物FTY720。二、免疫抑制劑的分類第8頁,共51頁，星期六，2024年，5月根據(jù)生物特性分為兩大類：

生物性制劑：①抗體類包括多克隆抗淋巴細胞如抗淋巴細胞球蛋白、抗胸腺球蛋白、鼠單抗如抗CD3及人體化單抗如抗IL一2Rα鏈；②融合蛋白質(zhì)如CTLA4Ig③細胞因子及其受體IL-10、IL一4、TGFβ、IFNγ、IFNγ受體。二、免疫抑制劑的分類第9頁,共51頁，星期六，2024年，5月根據(jù)作用機制又可分為五類：

細胞因子合成抑制劑：CSA類、FK506

細胞因子作用抑制劑：RPM、Leflunomide

DNA/RNA合成抑制劑：MMF、BQR

細胞成熟抑制劑：脫氧精胍素

非特異性抑制細胞生長誘導(dǎo)劑：SKF105685二、免疫抑制劑的分類第10頁,共51頁，星期六，2024年，5月根據(jù)合成方法，免疫抑制劑大致可分為四類：

微生物酵解產(chǎn)物：環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素及其衍生物咪唑立賓等

完全有機合成物：烷化劑和抗代謝藥二大類。包括激素類(腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素)、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等

半合成化合物：霉酚酸酯、脫氧精瓜素等

生物制劑：抗胸腺細胞球蛋白、抗淋巴細胞球蛋白、各種單克隆抗體等。二、免疫抑制劑的分類第11頁,共51頁，星期六，2024年，5月

根據(jù)其發(fā)展狀況，免疫抑制劑大致可分為第一代如強的松、雷公藤、硫唑嘌呤、抗淋巴細胞球蛋白等第二代包括環(huán)孢素類和他克莫司第三代主要藥品為雷帕霉素、霉酚酸酯第四代主要為生物制劑包括各種單克隆抗體等二、免疫抑制劑的分類第12頁,共51頁，星期六，2024年，5月近幾年出現(xiàn)的新免疫抑制劑，有的已被FDA批準：

大環(huán)內(nèi)酯類：依維莫斯(Everolimus),作用機制類似于雷帕霉素

生物制劑：貝拉希普(Belatacept),完全人CTLA4胞 外區(qū)融合蛋白，阿法賽特(Alefacept),與人IgG1 Fc區(qū)連接的淋巴細胞功能相關(guān)抗原3CD2結(jié)合部分,

蛋白酶體抑制物：硼替佐米(Bortezomib)

單克隆抗體：依庫麗(Eculizumab),針對C5a，ASKP1240，新的CD40單抗

來氟米特活性代謝產(chǎn)物類似物FK778(manitimus)

JAK3抑制劑二、免疫抑制劑的分類第13頁,共51頁，星期六，2024年，5月糖皮質(zhì)激素的藥理作用

抗炎作用：抑制特異性和非特異性炎癥，減輕急性 炎癥期的滲出、水腫和炎性細胞浸潤減輕炎癥后期 的纖維化、硬化

免疫抑制作用：抑制炎癥細胞反應(yīng)、抑制炎癥介質(zhì)抑制細胞免疫、減少抗體、補體產(chǎn)生

其它三、免疫抑制劑的作用機制第14頁,共51頁，星期六，2024年，5月雷公藤作用機制

誘導(dǎo)T淋巴細胞的凋亡

抑制淋巴細胞白介素2的產(chǎn)生及效應(yīng)

抑制淋巴細胞的增殖

抑制核細胞因子NF

B的活力，抑制VEGF，抑制細胞粘附因子等三、免疫抑制劑的作用機制第15頁,共51頁，星期六，2024年，5月免疫親和素類作用機制：三、免疫抑制劑的作用機制第16頁,共51頁，星期六，2024年，5月MHC/AgTCR

Ca2+CALCINEURINPHOSPHATASEBLOCKCsA

FK506FKBP12CYCLOPHILINNFATActivation*NFAT *NFA T第17頁,共51頁，星期六，2024年，5月雷帕霉素作用機制：三、免疫抑制劑的作用機制第18頁,共51頁，星期六，2024年，5月ActionofrapamycinRapamycinNoRapamycin

ReceptorligationPSTORTOR

SActivesite

TORautophosporylationactivatesdownstreamevents, e.g.P70S6kinase activatestranslationSterichindranceoffunction (autophosporylation?) preventsactivationof translationFK-bindingprotein(FKBP)

SerineRapamycin:FKBP complex第19頁,共51頁，星期六，2024年，5月硫唑嘌呤作用機制

通過在細胞分裂的S期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成而發(fā)揮抑制T及B淋巴細胞的增殖作用三、免疫抑制劑的作用機制第20頁,共51頁，星期六，2024年，5月環(huán)磷酰胺作用機制

通過對核酸復(fù)制的影響而發(fā)揮細胞毒作用，主要作用于S期，使細胞分裂受阻于G2期之前，對靜止期細胞無影響三、免疫抑制劑的作用機制第21頁,共51頁，星期六，2024年，5月

霉酚酸酯作用機制：MPA是一種高效、選擇性、非競爭性、可逆性的IMPDH抑制劑。在經(jīng)典合成途徑中起重要作用，可導(dǎo)致細胞內(nèi)GMP和GTP的缺乏，抑制DNA合成淋巴細胞的嘌呤合成完全依靠經(jīng)典合成途徑，細胞將停留在S期而不再增殖，非淋巴細胞的嘌呤代謝可通過補救途徑進行，因此驍悉不會引起骨髓抑制及肝腎毒性三、免疫抑制劑的作用機制第22頁,共51頁，星期六，2024年，5月下圖總結(jié)了各種免疫抑制劑的主要作用環(huán)節(jié)三、免疫抑制劑的作用機制第23頁,共51頁，星期六，2024年，5月TherapeuticmonoclonalsT-cellDrugsandothertreatmentsIL-2RG0G0G1SG2/MG1/0

STEROIDCTLA-4-Fcγ FUSION PROTEINU.V.CYCLOSPORIN FK506 STEROIDRAPAMYCINAZATHIOPRINE(6MP) METHOTREXATE MIZORBINE MYCOPHENOLICBREQUINARCYCLOSPHOSPHAMIDE X-RAYSActivationbyantigen

IL-2response

DNAsynthaseMitosisANTI:TCR CD3 CD4/8 CD45RB

LFA-1ICAM1ANTI-IL-2R± TOXINSIL-2RCytokinesynthesis第24頁,共51頁，星期六，2024年，5月

兒童期血管炎是一類復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)及嚴重性取決于受累血管的大小、部位、損傷的嚴重程度及基礎(chǔ)病理學(xué)發(fā)病機制除了遺傳背景及環(huán)境因素外，還與免疫包括體液免疫及細胞免疫功能異常有關(guān)，而感染往往是重要的誘因其治療往往需要包括皮膚科、風(fēng)濕免疫科、心臟科、腎臟科、神經(jīng)科、消化科等多科協(xié)作四、血管炎治療中免疫抑制劑應(yīng)用第25頁,共51頁，星期六，2024年，5月用不用？用什么？單用還是聯(lián)用？怎么用？免疫抑制劑的應(yīng)用原則：

根據(jù)疾病的種類選擇

根據(jù)疾病的嚴重性選擇

根據(jù)藥物的作用靶點選擇四、血管炎治療中免疫抑制劑應(yīng)用第26頁,共51頁，星期六，2024年，5月

IgA血管炎川崎病結(jié)節(jié)性多動脈炎ANCA相關(guān)性血管炎多發(fā)性大動脈炎原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎四、血管炎治療中免疫抑制劑應(yīng)用第27頁,共51頁，星期六，2024年，5月診斷以下肢為主的紫癜或瘀斑，加下列任何一條可診斷

關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛

腹痛

病理證實IgA沉積

腎臟受累（蛋白尿和/或血尿）IgA血管炎(HenochSch?nleinPurpura)第28頁,共51頁，星期六，2024年，5月治療

輕型病例：皮質(zhì)類固醇應(yīng)用有爭議，焦點在于能不 能預(yù)防腎臟損害？關(guān)鍵在于劑量、療程，推薦：初始足量，總療程3個月

嚴重病例：甲強龍沖擊(30mg/kg,≯1g)后足量強的松口服，總療程根據(jù)病情決定

威脅生命的病例(可能需要血漿置換)：甲強龍+環(huán) 磷酰胺(750mg/m2)雙沖擊，總療程同上(CTX總 量≯150mg/kg),IgA血管炎第29頁,共51頁，星期六，2024年，5月典型川崎病的診斷(AHA)：發(fā)熱持續(xù)至少5天，加下列標準中的4條

雙側(cè)結(jié)膜充血

唇及口腔的變化

頸部淋巴結(jié)病

多形性皮疹

四肢末端或會陰部改變

排除類似表現(xiàn)的其它疾病川崎病(Kawasakidisease)第30頁,共51頁，星期六，2024年，5月不完全(Incomplete)川崎病診斷發(fā)熱持續(xù)至少5天，下列標準<4條

雙側(cè)結(jié)膜充血

唇及口腔的變化

頸部淋巴結(jié)病

多形性皮疹

四肢末端或會陰部改變

超聲心動圖發(fā)現(xiàn)冠脈異常川崎病第31頁,共51頁，星期六，2024年，5月不典型(atypical)川崎病的診斷發(fā)熱持續(xù)至少5天，下列標準符合4條或<4條

雙側(cè)結(jié)膜充血

唇及口腔的變化

頸部淋巴結(jié)病

多形性皮疹

四肢末端或會陰部改變其它器官受累的證據(jù)(消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、肌肉骨骼等)川崎病第32頁,共51頁，星期六，2024年，5月第33頁,共51頁，星期六，2024年，5月治療

初治：病程10天內(nèi)阿司匹林+IVIG沖擊(2g/kg)

難治病例：約占大約9.4-23%，IVIG后仍持續(xù)發(fā)熱 或36小時內(nèi)再次發(fā)熱—第二次IVIG，無效甲強龍沖 擊(1-3劑)或英夫利昔單抗(infliximab,5mg/kg,

抗TNFα)；其它治療，環(huán)孢素A(4mg/kg/day，目 標血濃度，60-200ng/mL)、CTX、MTX(每周

10mg/m2)，日本還進行血漿置換、中性白細胞彈性蛋白酶抑制劑；將來可能使用他汀類藥物及IL1抑制劑川崎病第34頁,共51頁，星期六，2024年，5月診斷

全身性炎癥伴壞死性血管炎的證據(jù)或中小動脈血管造影異常，加下列標準中的一條：

皮膚受累（網(wǎng)狀青斑，結(jié)節(jié)，梗死）

肌痛

高血壓

周圍神經(jīng)病

腎臟受累（蛋白尿、血尿或腎功能下降）結(jié)節(jié)性多動脈炎第35頁,共51頁，星期六，2024年，5月治療

誘導(dǎo)：強的松足量伴或不伴甲強龍沖擊+CTX沖擊

器官嚴重受累或威脅生命：血漿置換

維持：霉酚酸酯、硫唑嘌呤、MTX等

目前正在評估生物制劑的效果皮膚型結(jié)節(jié)性多動脈炎有時需要免疫抑制劑治療結(jié)節(jié)性多動脈炎第36頁,共51頁，星期六，2024年，5月ANCA相關(guān)性血管炎包括：

肉芽腫性多動脈炎(Granulomatosuswith polyangiitis,GPA),過去也叫威格勒肉芽腫

(Wegener’sgranulomatosis)

顯微鏡下多動脈炎(microscopicpolyangiitis,MPA)

嗜酸細胞肉芽腫性血管炎(Eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPAorChurg-Strausssyndrome,CSS)ANCA相關(guān)性血管炎第37頁,共51頁，星期六，2024年，5月肉芽腫性多動脈炎診斷,需要下列6條標準中的3個

肉芽腫性炎癥的組織病理學(xué)證據(jù)

上氣道受累

喉-氣管-支氣管受累

肺臟受累（X片或CT）

ANCA陽性

腎臟受累（蛋白尿、血尿、紅細胞管型、壞死性寡免疫性腎小球腎炎）ANCA相關(guān)性血管炎第38頁,共51頁，星期六，2024年，5月

MPA是壞死性的非肉芽腫型性的影響小血管的寡免疫性疾病。最常見的表現(xiàn)是肺臟毛細血管炎（間質(zhì)性肺炎/肺纖維化）及壞死性腎小球腎炎。1/3出現(xiàn)腎衰，100%有腎臟損害，包括高血壓、蛋白尿或血尿。腦缺血性損害（30%）及皮膚壞死性血管炎（30%）常見，c-ANCA或p-ANCA陽性。ANCA相關(guān)性血管炎第39頁,共51頁，星期六，2024年，5月EGPA還沒有兒科特異的診斷標準，使用的是美國風(fēng)濕病協(xié)會的標準。診斷要求下列7條中的6條：

1.哮喘病史

2.過敏史（季節(jié)、食物、接觸）

3.外周嗜酸細胞>10%

4.單個或多個神經(jīng)病變

5.遷移性肺部侵潤

6.副鼻竇痛或X線片透光降低

7、活檢證實血管腔外嗜酸細胞侵潤。ANCA相關(guān)性血管炎第40頁,共51頁，星期六，2024年，5月治療

誘導(dǎo)緩解：兒童資料很少，主要參考成人：糖皮質(zhì)激素+CTX，近來的研究表明，生物制劑及血漿置換效果不錯

維持治療：霉酚酸酯、硫唑嘌呤

難治病例：英夫利昔5mg/kg，每月2次；利妥昔

375mg/M2/每周一次，共4次；IVIG2g/kg每月一次ANCA相關(guān)性血管炎第41頁,共51頁，星期六，2024年，5月診斷(2009EULAR標準)

主動脈或其主要分支及肺動脈血管造影的典型改變，加下列標準之一：

周圍脈搏缺如或跛行

四肢血壓差>10mmHg

主動脈或主要分支血管雜音

高血壓(收縮壓或舒張壓>95百分位)

急性期反應(yīng)蛋白升高(ESR/CRP)多發(fā)性大動脈炎第42頁,共51頁，星期六，2024年，5月治療

糖皮質(zhì)激素的誘導(dǎo)緩解率在60%，推薦劑量1mg，

1-3月改為隔日頓服，維持1年以上，但在減量過 程中50%復(fù)發(fā)

器官嚴重受累或威脅生命：CTX沖擊

存在使用MTX、硫唑嘌呤、英夫利昔單抗等的散在報道多發(fā)性大動脈炎第43頁,共51頁，星期六，2024年，5月附：血管外科治療適應(yīng)癥

Hypertensionfromstenoticcoarctationoftheaortaorrenovasculardisease.

Endorganischaemiaorperipherallimbischaemia.

Cerebralischaemia.

Aorticorarterialaneurysms,oraorticregurgitation.多發(fā)性大動脈炎第44頁,共51頁，星期六，2024年，5月

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（Childhoodprimarycentralnervoussystemvasculitis，cPACNS），對兒童來說，往往是災(zāi)難性的，如果早期診斷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可能被逆轉(zhuǎn)。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎第45頁,共51頁，星期六，2024年，5月目前使用的是2006年Benseler等改良的1988年Calabrese的成人