管線分拆出海：中國Bio-tech的新機(jī)遇2024

隨著全球生物醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展，中國Bio-tech企業(yè)面臨著前所未有的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。為了突破融資瓶頸、實(shí)現(xiàn)全球化布局，管線分拆出海以尋求海外市場的認(rèn)可與資本支持成為諸多企業(yè)考慮的方向。2024年7月9日，K公司發(fā)布公告，將2款雙抗新藥CM512、CM536的大中華區(qū)外全球權(quán)益授權(quán)給境外的B公司。CM512于今年5月申報(bào)IND，CM536處于臨床前階段。B公司由境外的醫(yī)療專業(yè)基金控股，持股比例50.26%，K公司全資的附屬公司持股30.01%，K公司的董事長將加入B公司的董事會(huì)。更早些時(shí)候，知名醫(yī)藥H公司宣布通過將GLP-1產(chǎn)品組合的全球權(quán)利授權(quán)給境外的H公司，并獲得H公司19.9%股權(quán)。兩個(gè)項(xiàng)目都展示了中國Bio-tech企業(yè)出海的整體而言，當(dāng)前推動(dòng)Bio-tech企業(yè)管線分拆出海的主要因素包括：國際環(huán)境壓力：以美國為例，今年6月份公布的NPRM細(xì)化和完善了美國對外投資的審查機(jī)制（相應(yīng)正式規(guī)則預(yù)計(jì)今年年底前出臺），對采用小紅籌架構(gòu)的中國Bio-tech企業(yè)構(gòu)成了潛在限制，尤其是在AI制藥等前沿估值泡沫與融資困境：對于Bio-tech企業(yè)而言，在之前融資環(huán)境整體良好的情況下，估值可能已經(jīng)達(dá)到了一定的高度。然而，隨著整體融資環(huán)境的變化，前期過高的估值導(dǎo)致后續(xù)融資難度加大，迫使企業(yè)尋求新的融資渠道或者改變?nèi)谫Y策略。出海戰(zhàn)略規(guī)劃：在國內(nèi)生物醫(yī)藥市場整體上市預(yù)期并不明朗的情況下，部分國內(nèi)Bio-tech企業(yè)希望通過純海外架構(gòu)加速在納斯達(dá)克等市場的上市。誠然，對于主要研發(fā)在中國的Bio-tech企業(yè)（“境內(nèi)主體”）而言，將部分管線的海外權(quán)利授權(quán)給在海外新成立的公司（“境外主體”）并引入海外投資，同時(shí)以此推動(dòng)公司海外上市或被并購，的確為企業(yè)優(yōu)化資源配置、加速國際化進(jìn)程從而實(shí)現(xiàn)境外市場融資和并購提供了更為靈活的路徑，同時(shí)也有助于將部分資產(chǎn)分拆出海從而分散單一市場帶來的風(fēng)險(xiǎn)。然而，在進(jìn)行管線分拆的同時(shí)，下述要點(diǎn)也必須有所考量：一、管線分拆的不同方式中國Bio-tech企業(yè)管線分拆比較主流的方式是將管線知識產(chǎn)權(quán)通過license-out的形式許可給境外的制藥公司，以實(shí)現(xiàn)境外主體在相應(yīng)市場獲得管線的相關(guān)權(quán)益。這一安排背后的主要驅(qū)動(dòng)是新藥研發(fā)本身具有長期高投入的特點(diǎn)，對資本有很高的依賴度，而管線本身對應(yīng)藥品在各地臨床試驗(yàn)的審批流程和要求又各自不同，傳統(tǒng)的Bio-tech企業(yè)很難實(shí)現(xiàn)在全球各個(gè)市場均進(jìn)行研發(fā)和商業(yè)化投入，這就促使中國Bio-tech企業(yè)通過IP許可的方式在不同國家和地區(qū)進(jìn)行分拆和許可合作。這樣做一方面境外主體可以節(jié)約研發(fā)成本，迅速獲得相關(guān)研發(fā)成果、技術(shù)和數(shù)據(jù)，另一方面境內(nèi)主體通過商業(yè)化其海外市場權(quán)益獲得大量現(xiàn)金，可以反哺藥物開發(fā)和臨床研究，雙方均可實(shí)現(xiàn)價(jià)值的最大化。為了更好的實(shí)現(xiàn)管線分拆，很多Bio-tech企業(yè)在整體公司架構(gòu)層面即開展統(tǒng)籌安排，將不同研發(fā)項(xiàng)目產(chǎn)生的管線都分別放在一個(gè)專門的境外關(guān)聯(lián)公司中單獨(dú)運(yùn)營，以便于后續(xù)更為方便的資產(chǎn)剝離和更為靈活的融資策略。此外，相較于傳統(tǒng)尋求與境外大藥企或頭部biopharma進(jìn)行一次性的license-out合作方式，市場上也出現(xiàn)了新的資產(chǎn)剝離方式——境內(nèi)主體不甘于只作為“甩手掌柜”的角色，而是更為深入地介入到境外主體的研發(fā)和運(yùn)營過程中，考慮通過新設(shè)或增資等方式在被許可方中占據(jù)一定比例的股權(quán)，這樣一方面可以在境外主體各方面占有更多的話語權(quán)，另一方面也可以更好地實(shí)現(xiàn)境內(nèi)外協(xié)同。此外，倘若考慮境外主體后續(xù)處置管線或在資本市場尋求上市，境內(nèi)主體也可以從中獲得二次回報(bào)。二、分拆資產(chǎn)/權(quán)益范圍和方式在開展管線分拆的過程中，需要考慮的首要問題是分拆資產(chǎn)/權(quán)益的范圍，即把哪些標(biāo)的從母體進(jìn)行分拆以通過license-out的交易形式將其權(quán)益拆分到體外，需要多維度綜合考慮綜合決策：分拆管線涉及的資產(chǎn)/權(quán)益：“管線”本身并非從法律角度確定范圍的資產(chǎn)，因此，對其進(jìn)行處置的前提是厘清其內(nèi)涵和外延——一般而言，“管線”所對應(yīng)的資產(chǎn)/權(quán)益最主要都是特定新藥研發(fā)管線所涉及的知識產(chǎn)權(quán)，包括藥品研發(fā)和臨床試驗(yàn)形成成果涉及的專利、著作權(quán)和專有技術(shù)，除此之外，研發(fā)形成的數(shù)據(jù)、樣品，以及特定人力服務(wù)和設(shè)備支持等也可能被納入拆分管線的范圍內(nèi)。厘清需要分拆的資產(chǎn)/權(quán)益至關(guān)重要；境外主體：與管線分拆密不可分的是境外管線接收方，境外主體的現(xiàn)金能力、財(cái)務(wù)狀況，以及對于管線的研發(fā)和運(yùn)營能力直接決定了能夠承接管線的范圍和成功可能性；分拆市場和應(yīng)用領(lǐng)域：在分拆前境內(nèi)主體擁有管線全球范圍內(nèi)的完整權(quán)利，但實(shí)際上對應(yīng)的是不同市場相關(guān)資產(chǎn)/權(quán)益的總集，應(yīng)考慮是將所有海外權(quán)益一并進(jìn)行剝離，還是區(qū)分不同國家和地區(qū)分別剝離。此外，拆分的適應(yīng)癥、渠道和領(lǐng)域等也需要進(jìn)一步界定，而這些都會(huì)直接影響剝離的對價(jià)；融資安排：倘若境內(nèi)外主體均有融資上市的安排，一方面應(yīng)當(dāng)考慮剝離資產(chǎn)對境內(nèi)主體在財(cái)務(wù)方面以及其他留存管線的影響，另一方面應(yīng)當(dāng)考慮后續(xù)分拆境外主體獨(dú)立上市的可行性，尤其是從知識產(chǎn)權(quán)、業(yè)務(wù)等的自主性、獨(dú)立性和持續(xù)性的角度，由此對境內(nèi)外兩邊的資產(chǎn)/權(quán)益進(jìn)行全面的考量。法律合規(guī)：從合規(guī)角度而言，還應(yīng)當(dāng)考慮目標(biāo)市場的IP侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)，技術(shù)出口限制等。如果境內(nèi)主體本身在目標(biāo)市場專利布局有限，或者競爭對手已經(jīng)開展了全面的專利布局，或者識別到較高的侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)，建議通過FTO等方式進(jìn)一步識別和評估風(fēng)險(xiǎn)等級，此外，受限于管線本身涉及技術(shù)的敏感性，技術(shù)出口的限制也應(yīng)當(dāng)在拆分時(shí)納入考慮范疇。三、境內(nèi)剩余資產(chǎn)規(guī)劃在選擇將部分的管線通過license-out等形式分拆到海外的情況下，對于境內(nèi)剩余的資產(chǎn)而言，一方面，針對分拆出海的管線，境內(nèi)主體依然需要承擔(dān)一定程度的研發(fā)，因此需要一定的資金；另一方面，對于尚未通過license-out等形式分拆的剩余管線，同樣需要大量的資金用于進(jìn)一步研發(fā)。該等情形下，盡管在license-out的模式下，境外主體可以在一定程度上以license-out項(xiàng)下許可費(fèi)的形式給境內(nèi)主體“輸血”，但是境內(nèi)主體依然需要選擇合適的模式尋求更多的資金完成剩余管線的研發(fā)。從獨(dú)立融資的角度，在管線資產(chǎn)減少的情況下，繼續(xù)獨(dú)立融資可能會(huì)存在一定難度，但是值得一提的是，對于諸多Bio-tech企業(yè)而言，在之前融資環(huán)境較好的情況下，估值可能達(dá)到了一定的高度，鑒于生物醫(yī)藥目前整體的融資環(huán)境并不樂觀，過高的估值可能已經(jīng)使得企業(yè)在后續(xù)融資時(shí)面臨極大的挑戰(zhàn)，管線的分拆在一定程度上可以給企業(yè)帶來估值調(diào)整的機(jī)會(huì)。從業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型的角度，對于剩余的管線而言，在境內(nèi)研發(fā)階段即考慮和大藥廠合作也是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，例如，可以考慮由大藥廠提供相應(yīng)的資金進(jìn)行聯(lián)合研發(fā)，對于后續(xù)的成果，可以考慮給予大藥廠一定的優(yōu)先權(quán)，同時(shí)，即使大藥廠本身最終并不需要對成果進(jìn)行持續(xù)的商業(yè)化，境內(nèi)主體也可以考慮和大藥廠共同對外持續(xù)license-out并共享收益。四、老股東利益處理通常情況下，考慮管線分拆時(shí)原先的架構(gòu)下往往已經(jīng)進(jìn)行了一定程度的融資，如果進(jìn)行部分管線的分拆，可能會(huì)對老股東的利益造成一定影響。從整體股權(quán)架構(gòu)而言，倘若希望通過license-out等形式分拆到海外之后對該部分資產(chǎn)進(jìn)行獨(dú)立的融資、并購或上市規(guī)劃，很可能需要形成獨(dú)立的海外架構(gòu)，該等情形下，是否需要將原先架構(gòu)下的股東全部“鏡像”到新架構(gòu)下需要考慮諸多的因素。例如，倘若原先是境內(nèi)架構(gòu)，“鏡像”外翻的情況下，部分老股東可能并不能夠在較短的時(shí)間內(nèi)完成ODI（OverseasDirectInvestment，即境外直接投資）；再如，考慮到NPRM最新提出的對美國對外投資審查的相關(guān)要求，境外的美元投資人也可能會(huì)要求和境內(nèi)主體在股權(quán)的層面完全分離（盡管頂層的實(shí)際控制人可能存在重疊）。因此，境內(nèi)境外兩套架構(gòu)可能的情形如下（以下僅為大致圖示，具體的安排需要結(jié)合境內(nèi)外各項(xiàng)因素進(jìn)行細(xì)化考量）：圖1，境內(nèi)外架構(gòu)設(shè)置示例從老股東利益保障的角度，將一部分管線資產(chǎn)分拆在實(shí)質(zhì)上對老股東投資的標(biāo)的估值產(chǎn)生了一定的影響，特別是對于無法實(shí)現(xiàn)“鏡像”的老股東。因此，根據(jù)具體的情形，可能出現(xiàn)多種情況。例如，倘若境內(nèi)主體依然謀求獨(dú)立的融資和資本化，盡管管線分拆可以降低估值從而降低進(jìn)一步融資的難度，但是投資人很可能會(huì)要求行使反稀釋的權(quán)利從股權(quán)角度獲得一定程度額補(bǔ)償；再如，鑒于境內(nèi)主體可以通過license-out獲取一部分收益，老股東也可能會(huì)希望從該等收益中獲得一部分現(xiàn)金補(bǔ)償。盡管如此，倘若考慮現(xiàn)金的方式，鑒于Bio-tech企業(yè)本身財(cái)務(wù)方面基本都是虧損，股東幾乎很難通過分紅的形式獲得補(bǔ)償，因此可能依然困難重重。在此基礎(chǔ)之上，部分老股東也可能會(huì)考慮退出，該等情況下，盡管各方依然可以重新協(xié)商，但是原本融資協(xié)議中關(guān)于回購的約定會(huì)變得至關(guān)重要，老股東在管線分拆的情形下多大力度上可以要求企業(yè)和/或創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)進(jìn)行回購都和原本綜上，整體而言，管線分拆的過程中需要結(jié)合原本融資協(xié)議中的相關(guān)安排，從整體股權(quán)架構(gòu)、相關(guān)主體的現(xiàn)金收益、整體補(bǔ)償安排等多個(gè)方面和老股東進(jìn)行協(xié)商。五、IP問題身處投入高、研發(fā)周期長的產(chǎn)業(yè)，原研藥廠必須依靠專利來維持市場的排他地位。全球市場排他的地位，需要相應(yīng)的全球?qū)＠季謥肀Ｕ稀Ｈ虻膶＠季?，既包含藥物開發(fā)平臺的專利，也包含具體藥物專利，而藥物的專利，又必須形成藥物分子、工藝、晶型、劑型、新適應(yīng)癥的保護(hù)網(wǎng)絡(luò)。在管線分拆的過程中，專利是否可以切割得非常清楚，切割出去的專利包是否能夠?yàn)槠渌溄拥乃幤繁ｑ{護(hù)航，同時(shí)，平臺型技術(shù)是否能不受影響地得到保留，這是一個(gè)綜合的、長期而慎重的戰(zhàn)略。以中國某F公司的TYK2抑制劑ESK-001為例，在2021年3月，F(xiàn)與美國某生物醫(yī)藥公司達(dá)成ESK-001的專利和權(quán)益的轉(zhuǎn)讓，涉及6000萬美元的首付加上1.2億美元的里程碑付款。F在ESK-001上布局了兩個(gè)專利族，目前，其中的WO’616族除了在中美歐日韓等主要市場布局之外，還進(jìn)入了澳大利亞、巴西、加拿大、印尼、以色列、印度、墨西哥、俄羅斯、新加坡和南非等國家。不過，回溯到交易發(fā)生的2021年3月，WO’616族僅有兩個(gè)成員，分別是美國申請US’338和國際申請WO’616。這個(gè)沒有授權(quán)專利的組合看似單薄其實(shí)不簡單，其背后是從2018年10月開始的，一年內(nèi)持續(xù)的6個(gè)美國臨時(shí)申請（參見圖2），這6個(gè)申請中包含了ESK-001分子各種可能的變化以及充分的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，為美國的續(xù)案申請策略（continuation）及全球的保護(hù)網(wǎng)絡(luò)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。圖2WO’616所基于的美國臨時(shí)申請及美國續(xù)案申請策略一覽ESK-001鏈接到的另一個(gè)專利族WO’755情況類似，在交易時(shí)，同族僅有WO申請及加拿大申請CA’632，沒有授權(quán)專利。但是，該WO申請同樣基于從2019年3月開始的4個(gè)美國臨時(shí)申請（參見圖3）。圖3WO’755所基于的美國臨時(shí)申請一覽ESK-001的例子說明，藥品管線的交易一定會(huì)基于對于管線鏈接專利包的透徹分析，這種分析既考量在審專利的授權(quán)前景，又會(huì)審視專利布局是否涵蓋足夠多的藥物分子變化，能否支撐復(fù)雜的藥物專利保護(hù)網(wǎng)絡(luò)。對于原研藥廠來說，要做到：第一，起步早，數(shù)據(jù)顯示，ESK-001的臨床實(shí)驗(yàn)是從2022年初開始的，而管線相關(guān)專利早在2018年就開始申請了。第二，謀劃全，ESK-001的原權(quán)利人F在一年時(shí)間內(nèi)，用持續(xù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支撐了10個(gè)美國臨時(shí)申請，涵蓋了足夠多的分子結(jié)構(gòu)以及藥物中間體，為之后的全球布局和美國續(xù)案奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。除了藥物管線專利的質(zhì)量問題，另外一個(gè)需要重視的問題是管線的分拆是否會(huì)影響藥物設(shè)計(jì)平臺的穩(wěn)定性，以及分拆出的管線是否還會(huì)受到平臺專利的掣肘。ESK-001對于這個(gè)問題的處理也相當(dāng)出色，堪為典范。首先，ESK-001原權(quán)利人F完全徹底地把所有的專利（兩個(gè)專利族）轉(zhuǎn)讓出來，并沒有保留任何專利在手里。在原始架構(gòu)設(shè)計(jì)的時(shí)候，F(xiàn)就是一個(gè)純粹的只持有ESK-001的主體，不參與集團(tuán)平臺其他藥物的IP工作。同時(shí)，ESK-001也沒有引用家族之外的專利作為優(yōu)先權(quán)，專利行權(quán)對平臺基礎(chǔ)專利的依賴非常低。其次，ESK-001的設(shè)計(jì)是基于對Janus激酶\信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路的研究，F(xiàn)的母公司研究了通路中的關(guān)鍵成員JAK1、JAK2、JAK