登革熱診療方案（衛(wèi)健委2024年版）

近年來，衛(wèi)健委制訂印發(fā)了多種常見及新發(fā)、突發(fā)傳染病診療方案，對有效處置相關(guān)傳染病疫情發(fā)揮了重要作用。為進一步提高各類傳染病規(guī)范化、同質(zhì)化診療水平，指導(dǎo)各級醫(yī)療機構(gòu)規(guī)范做好傳染病醫(yī)療救治工作，衛(wèi)健委會同國家中醫(yī)藥局，組織多學(xué)科專家，結(jié)合國內(nèi)外研究進展和診療經(jīng)驗，組織制訂了麻疹診療方案，修訂了登革熱、人感染禽流感診療方案。診療方案主要內(nèi)容包括相關(guān)傳染病的病原學(xué)、流行病學(xué)、發(fā)病機制、病理改變、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、實驗室檢查、診斷、鑒別診斷、治療、預(yù)后、預(yù)防等，供各地參照執(zhí)行。登革熱診療方案（2024年版）登革熱（Denguefever，DF）是由登革病毒（Denguevirus，DENV）引起，經(jīng)媒介伊蚊叮咬傳播的急性傳染病。其臨床特征為突起發(fā)熱、全身疼痛、皮疹、出血及白細(xì)胞減少等，嚴(yán)重者出現(xiàn)休克及重要器官衰竭，甚至死亡。近年來，我國輸入引發(fā)的本地傳播登革熱疫情累及地區(qū)呈擴大趨勢，有由南方亞熱帶地區(qū)向中、北部溫帶地區(qū)擴散傾向。為進一步規(guī)范登革熱臨床診療工作，在《登革熱診療指南（2014年第2版）》基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)外研究進展和診療經(jīng)驗，制訂本診療方案。一、病原學(xué)登革病毒屬黃病毒科黃病毒屬，病毒顆粒呈球形，直徑45～55nm，共有4個血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4）均可導(dǎo)致人類感染，引發(fā)重癥，其中DENV-4型病毒傳播力較弱，累及范圍較小。我國本地傳播登革病毒流行株血清型與境外輸入病毒相關(guān)聯(lián)，以DENV-1型、DENV-2型多見。基因組為單股正鏈RNA，內(nèi)含單一可讀框依次編碼3種結(jié)構(gòu)蛋白和7種非結(jié)構(gòu)蛋白。NS1抗原是非結(jié)構(gòu)蛋白中的一種糖蛋白，在急性期血清中大量存在，可作為早期診斷指標(biāo)。登革病毒對熱敏感，56℃30分鐘可滅活，在4℃條件下其感染性可保持?jǐn)?shù)周，在-70℃或冷凍干燥狀態(tài)下可長期存活。超聲波、紫外線、0.05%甲醛溶液、乳酸、高錳酸鉀、龍膽紫均可滅活病毒。二、流行病學(xué)（一）傳染源。登革熱患者、隱性感染者和帶病毒的非人靈長類動物。（二）傳播途徑。主要通過伊蚊叮咬傳播。在我國傳播媒介主要為白紋伊蚊和埃及伊蚊。（三）易感人群。人群普遍易感，感染后部分人發(fā)病。登革病毒感染后，可對相同血清型病毒產(chǎn)生持久免疫力，但對不同血清型病毒感染不能形成有效保護。（四）流行特征。登革熱在全球存在媒介伊蚊分布的熱帶、亞熱帶地區(qū)廣泛流行，累及全球100多個國家和地區(qū)。拉丁美洲地區(qū)、西太平洋區(qū)、東南亞區(qū)、東地中海區(qū)等地區(qū)，登革熱傳播可常年發(fā)生。我國雖尚未形成穩(wěn)定的登革熱本地傳播疫源地，但輸入性病例常年可見。廣東、云南、福建、浙江、廣西、海南等多個省份曾多次發(fā)生輸入引發(fā)的本地傳播登革熱疫情，夏秋季高發(fā)，各年齡段人群均可發(fā)病，以青壯年為主。三、發(fā)病機制登革病毒經(jīng)伊蚊叮咬侵入人體后，在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)增殖后進入血液循環(huán)，形成第一次病毒血癥，然后定位于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和淋巴組織中，在外周血單核細(xì)胞、組織中的巨噬細(xì)胞和肝臟的Kupffer細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，再次進入血液循環(huán)，形成第二次病毒血癥，引起臨床癥狀。登革病毒與機體產(chǎn)生的特異性抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，激活補體系統(tǒng)，導(dǎo)致血管擴張、充血，通透性增加，血漿蛋白及血液有形成分外滲，引起血液濃縮、出血和休克等病理生理改變。同時病毒可抑制骨髓中白細(xì)胞和血小板生成。出血機制可能與血小板減少及其功能障礙、凝血因子消耗有關(guān)。重癥登革熱發(fā)病機制至今尚未完全闡明，登革病毒二次感染所致的抗體依賴性增強作用（Antibody-DependentEnhancement，ADE）、細(xì)胞因子風(fēng)暴、病毒毒力變異等因素發(fā)揮著重要作用。四、臨床表現(xiàn)潛伏期一般為1～14天，多為5～9天。登革熱是一種全身性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，病程可分為急性發(fā)熱期、極期和恢復(fù)期。多數(shù)病例病情較輕，僅有發(fā)熱期和恢復(fù)期表現(xiàn)，少數(shù)病例為重癥登革熱，表現(xiàn)為嚴(yán)重出血、休克及重要臟器損傷。（一）急性發(fā)熱期。常急性起病，發(fā)熱為首發(fā)癥狀，可伴畏寒，24小時內(nèi)體溫可達39℃以上。部分病例發(fā)熱3～5 1天后體溫降至正常，～3天后再度上升，稱為“雙峰熱”（也稱“馬鞍熱”）。發(fā)熱時可伴頭痛，全身肌肉、骨骼和關(guān)節(jié)疼痛，明顯乏力，并可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉等消化道癥狀。顏面四肢可見充血性皮疹或點狀出血疹。典型皮疹為見于四肢的針尖樣出血點及“皮島”樣表現(xiàn)（融合成片的紅色斑疹，其中可見散在小片正常皮膚）?？沙霈F(xiàn)皮下出血、注射部位瘀斑、牙齦出血、鼻衄等不同程度的出血現(xiàn)象，束臂試驗可陽性。此期一般持續(xù)3～7天。（二）極期。通常發(fā)生在病程4～8天。部分患者高熱持續(xù)不退，或熱退后病情加重，可出現(xiàn)腹部劇痛、持續(xù)嘔吐、明顯出血及血漿滲漏征等。少數(shù)無明顯皮膚黏膜水腫等表現(xiàn)的患者，仍可出現(xiàn)嚴(yán)重出血如皮下血腫、消化道出血、陰道出血、咯血、肉眼血尿、顱內(nèi)出血等。嚴(yán)重者可發(fā)生休克、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）和重要臟器損傷等并發(fā)癥。少數(shù)患者可繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染。（三）恢復(fù)期。發(fā)熱、胃腸道癥狀、出血等逐漸好轉(zhuǎn)，皮疹消退，可有皮膚瘙癢。少數(shù)患者乏力等癥狀可持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月。五、并發(fā)癥（一）休克。為重癥登革熱表現(xiàn)之一，發(fā)生原因多與血漿滲漏、大量出血有關(guān)。在持續(xù)發(fā)熱或退熱后病情突然惡化并出現(xiàn)休克表現(xiàn)，可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、皮膚濕冷、煩躁不安、口唇紫紺、脈速、脈壓差小于20mmHg，血壓下降甚至不能測出等。（二）DIC。表現(xiàn)為廣泛嚴(yán)重的全身出血、栓塞、多器官功能衰竭和頑固性休克等。實驗室檢查有以下三項及以上異常者可考慮DIC：血小板低于100×109/L或進行性下降；纖維蛋白原（FIB）低于1.5g/L或進行性下降；D-二聚體升高；凝血酶原時間（PT）延長3秒以上或活化部分凝血活酶時間（APTT）延長10秒以上。（三）中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。以腦病、腦炎為主，表現(xiàn)為嗜睡、煩躁、行為異常、譫妄、昏迷等不同程度意識障礙和腦膜刺激征。（四）急性肝損傷?？杀憩F(xiàn)為黃疸、肝腫大、明顯出血傾向、血清轉(zhuǎn)氨酶明顯增高、血氨增高、進行性血小板下降、PT、APTT時間延長等，個別病例進展為肝衰竭。（五）心臟受累。主要為急性心肌炎、心包炎，嚴(yán)重者可致急性心力衰竭、心源性休克、惡性心律失常等，臨床表現(xiàn)為胸悶、心悸、端坐呼吸等。（六）急性腎損傷。主要表現(xiàn)為少尿或無尿、腰痛，蛋白尿、血尿、血清肌酐及尿素氮顯著升高等。（七）呼吸系統(tǒng)受累?？沙霈F(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、肺出血和胸腔積液甚至血性胸水等，表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、呼吸急促、鼻翼扇動、發(fā)紺。（八）其他?？沙霈F(xiàn)橫紋肌溶解、急性胰腺炎、急性血管內(nèi)溶血等并發(fā)癥。六、實驗室檢查（一）一般檢查。1.血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)早期開始下降，病程第4～5天降至最低，以中性粒細(xì)胞下降為主；血小板計數(shù)減少，下降幅度與病情嚴(yán)重程度成正比；血漿滲漏明顯時，紅細(xì)胞壓積可升高；有活動性出血時血紅蛋白下降。2.尿常規(guī)：可見蛋白、紅細(xì)胞、管型等。3.生化檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）腦鈉肽（BNP）、肌鈣蛋白（TNI）、尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）等可升高。重癥患者血清白蛋白明顯降低。4.凝血功能檢查：可見FIB減少，PT和APTT延長，纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）、D-二聚體升高，重癥患者凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ減少。（二）病原學(xué)和血清學(xué)檢查。1.抗原檢測：急性發(fā)熱期血液中采用膠體金法或酶聯(lián)免疫法檢測登革病毒NS1抗原陽性。2.核酸檢測：血液、腦脊液等標(biāo)本中登革病毒核酸檢測陽性。3.病毒培養(yǎng)分離：從血液等標(biāo)本中培養(yǎng)分離到登革病毒。4.血清抗體檢測：初次感染患者，發(fā)病后3～5天可檢出IgM抗體，發(fā)病2周后達到高峰，可維持2～3月。IgM抗體檢測陽性提示新近感染登革病毒，適用于登革熱早期診斷，但與其他黃病毒屬存在交叉反應(yīng)。發(fā)病1周后可檢出IgG抗體，IgG抗體可維持?jǐn)?shù)年甚至終生。發(fā)病1周內(nèi)檢出高水平IgG抗體，提示二次感染。（三）影像學(xué)及心電圖檢查。1.超聲檢查：腹部超聲可見肝脾腫大，膽囊壁增厚、腹腔積液、盆腔積液。心臟超聲可見心臟博動減弱，嚴(yán)重者心臟擴大，左心室射血分?jǐn)?shù)降低。2.X線、CT和核磁共振檢查：可見胸腔積液、腹腔積液、心包積液、心臟擴大等。神經(jīng)系統(tǒng)受累時可見腦水腫、顱內(nèi)出血等。3.心電圖檢查：可見心律失常、傳導(dǎo)阻滯、非特異性ST段抬高及T波倒置等。七、診斷根據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果，綜合分析作出登革熱診斷。（一）疑似病例。發(fā)病前14天內(nèi)曾到過登革熱流行區(qū)，或居住地或工作場所周圍1月內(nèi)出現(xiàn)過登革熱病例，符合登革熱臨床表現(xiàn)。（二）臨床診斷病例。疑似病例血清標(biāo)本登革病毒IgM抗體檢測陽性或NS1抗原檢測陽性。（三）確診病例。疑似病例或臨床診斷病例符合以下之一者：1.登革病毒核酸檢測陽性；2.培養(yǎng)分離到登革病毒；3.血清登革病毒IgG抗體陽轉(zhuǎn)或恢復(fù)期較急性期滴度呈4倍及以上升高。八、重癥登革熱有下列情況之一者：1.嚴(yán)重出血：如皮下血腫、嘔血、黑便、陰道出血、肉眼血尿、顱內(nèi)出血等。2.休克：心動過速、肢端濕冷、毛細(xì)血管充盈時間延長大于3秒、脈搏細(xì)弱或測不到、脈壓差減小或血壓低于90/60mmHg或較基礎(chǔ)血壓下降20%以上。3.嚴(yán)重器官損害，符合以下任一項指標(biāo)：（1）肝損傷：血清ALT和/或AST＞1000IU/L或總膽紅素＞85.5μmol/L；（2）腎損傷：血清肌酐＞176.8μmol/L或高于正常值上限且超出基線值2倍，或尿量少于0.5ml/（kg·h）持續(xù)至少24h；（3）心臟受累：心功能衰竭、心源性休克、惡性心律失常等；（4）神經(jīng)系統(tǒng)受累：腦病、腦炎、脊髓炎、吉蘭-巴雷綜合征等；（5）其他：橫紋肌溶解、急性胰腺炎等。九、重癥登革熱高危人群和早期預(yù)警指標(biāo)（一）重癥高危人群。1.年齡＞65歲；2.晚期妊娠女性；3.有糖尿病、高血壓、冠心病、消化性潰瘍、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、慢性腎病、慢性肝病和地中海貧血等基礎(chǔ)疾病者；4.肥胖或嚴(yán)重營養(yǎng)不良者；5.二次感染者。（二）重癥早期預(yù)警指標(biāo)。1.臨床預(yù)警指標(biāo)：高熱時間＞1周或熱退后病情加重，劇烈腹痛，頻繁嘔吐，鼻衄、牙齦出血、皮膚瘀斑等出血傾向，胸悶、心悸，呼吸困難，嗜睡、煩躁，皮膚鞏膜黃染，尿量少于0.5ml/（kg·h）。2.實驗室預(yù)警指標(biāo)：發(fā)病早期血小板快速下降（＜50×109/L），低白蛋白血癥（＜30g/L），肝酶、膽紅素、心肌酶、腦鈉肽、D-二聚體、乳酸等明顯升高。3.影像學(xué)及心電圖等預(yù)警指標(biāo)：漿膜腔積液、心律失常等。十、鑒別診斷登革熱臨床表現(xiàn)多樣，應(yīng)注意與下列疾病相鑒別。發(fā)熱伴皮疹疾病如寨卡病毒病、基孔肯雅熱、麻疹、風(fēng)疹、蕁麻疹、猩紅熱、流腦、斑疹傷寒、恙蟲病等。發(fā)熱伴出血疾病如腎綜合征出血熱、發(fā)熱伴血小板減少綜合征等。重癥登革熱還應(yīng)與其它感染性休克、鉤端螺旋體病、黃熱病、流行性乙型腦炎等疾病鑒別。十一、治療治療原則是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。重癥病例的早期識別和及時救治是降低病死率的關(guān)鍵。以對癥支持治療為主，目前尚無有效抗病毒治療藥物。病例應(yīng)采取防蚊隔離治療，病程超過5天，且體溫自然下降至正常超過24小時及以上可解除隔離。（一）一般治療。1.臥床休息，避免過早下地活動，防止病情加重。2.清淡飲食。3.監(jiān)測神志、生命體征、液體入量、尿量、血小板、紅細(xì)胞壓積、電解質(zhì)等，極期患者密切監(jiān)測重癥早期預(yù)警指標(biāo)。4.對血小板明顯下降者，慎用有創(chuàng)檢查，進行動靜脈穿刺時要防止出血、血腫發(fā)生。5.避免盲目使用抗菌藥物。繼發(fā)細(xì)菌、真菌感染者，根據(jù)感染部位及可能的病原菌，經(jīng)驗性抗菌治療，并根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整用藥。（二）對癥治療。1.退熱：以物理降溫為主。高熱不退者可使用對乙酰氨基酚等退熱藥物，避免使用阿司匹林。紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥者應(yīng)避免使用解熱鎮(zhèn)痛類藥物，防止出現(xiàn)溶血。2.補液：輕癥患者口服補液為主。適當(dāng)進流質(zhì)食物，對頻繁嘔吐、進食困難或血壓低的患者，應(yīng)及時靜脈輸液。3.鎮(zhèn)靜止痛：予對癥處理。（三）重癥登革熱的治療。1.容量管理。應(yīng)根據(jù)患者紅細(xì)胞壓積、血小板、電解質(zhì)、尿量及血流動力學(xué)等隨時調(diào)整補液的種類和量，在尿量達約0.5ml/（kg·h）時，應(yīng)控制靜脈補液量和速度，避免輸液過量、過快。當(dāng)血漿滲漏較少且病情改善時，應(yīng)逐步減少靜脈補液。2.抗休克治療。出現(xiàn)休克時應(yīng)盡快進行液體復(fù)蘇，初始液體復(fù)蘇以等滲晶體液為主（如生理鹽水等），在擬診為休克起3h內(nèi)輸注至少30ml/kg的晶體溶液進行初始復(fù)蘇；完成初始復(fù)蘇后，評估血流動力學(xué)調(diào)整下一步液體使用。液體復(fù)蘇治療無法維持有效灌注時，應(yīng)積極使用血管活性藥物。對發(fā)生嚴(yán)重血漿外滲尤其是伴有低蛋白血癥者可給予人血白蛋白輸注。若有條件，動態(tài)監(jiān)測乳酸。3.DIC的治療。包括抗凝治療、改善微循環(huán)、糾正酸中毒、補充凝血因子和血小板。4.出血的治療。（1）出血部位明確者，如嚴(yán)重鼻衄給予局部止血。胃腸道出血者給予抑酸藥、生長抑素等藥物治療。（2）嚴(yán)重出血者伴血紅蛋白低于70g/L，根據(jù)病情輸注濃縮紅細(xì)胞。（3）嚴(yán)重出血伴血小板計數(shù)低于30×109/L，應(yīng)及時輸注新鮮血小板。5.重要臟器支持治療。（1）心臟損傷。應(yīng)臥床休息，保持大便通暢。存在嚴(yán)重心律失常時，可給予抗心律失常藥物治療。發(fā)生心衰時，限制液體入量，給予利尿、擴血管等治療。并發(fā)急性心肌炎時，可給予糖皮質(zhì)激素（如甲潑尼龍1mg/kg/d～2mg/kg/d，或氫化可的松3mg/kg/d～5mg/kg/d，或地塞米松0.2mg/kg/d～0.5mg/kg/d），或丙種球蛋白治療。（2）腦病和腦炎。根據(jù)腦水腫程度給予甘露醇或利尿劑，也可給予糖皮質(zhì)激素（如甲潑尼龍1mg/kg/d～2mg/kg/d，或氫化可的松3mg/kg/d～5mg/kg/d，或地塞米松0.2mg/kg/d～0.5mg/kg/d）減輕腦組織炎癥和水腫。出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭應(yīng)及時給予輔助通氣支持治療。（3）嚴(yán)重腎損傷?？山o予血液凈化等治療，避免使用腎損害藥物。（4）嚴(yán)重肝損傷?？捎杩寡鬃o肝藥物治療，肝衰竭可給予人工肝等治療，避免使用肝損害藥物。（四）中醫(yī)治療。登革熱病屬于中醫(yī)學(xué)的“疫病”范疇，病因為感受疫毒之邪，核心病機是熱毒夾濕，擾營動血，耗氣傷陰。臨床可根據(jù)疾病的不同階段和分期，參照下列方案進行辨證論治。1.發(fā)熱期：濕熱郁遏，衛(wèi)氣同病。臨床表現(xiàn)：發(fā)病初期，發(fā)熱，惡寒，無汗，乏力，倦怠，頭痛，腰痛，肌肉疼痛，口渴，可見出血性皮疹，多伴惡心、干嘔、納差、腹瀉，舌紅，苔膩或厚，脈濡滑數(shù)。治法：清暑化濕，解毒透邪。推薦方劑：甘露消毒丹合達原飲加減。常用藥物與參考劑量：香薷15g、廣藿香15g、葛根15g、青蒿（后下）10g、羌活15g、白蔻仁10g、法半夏10g、滑石30g（包煎）、赤芍15g、茵陳15g、草果10g、生甘草5g。煎服法：每日1～2劑，水煎服，每次100ml～200ml，每日2～4次，口服。以下處方服法相同(如有特殊，遵醫(yī)囑)。加減：初起邪在衛(wèi)分為主，伴頭痛身痛甚者，可加荊芥15g，薄荷10g（后下）；邪入氣分，高熱明顯者，加生石膏30g，知母10g；腹痛腹瀉、口苦便溏者，加薏苡仁30g，黃芩15g，厚樸15g。推薦中成藥：藿香正氣系列制劑，熱毒寧、喜炎平、痰熱清注射液等。2.極期：毒瘀交結(jié)，擾營動血。臨床表現(xiàn)：高熱遷延，或熱退病進，煩躁不寐，口渴，多見惡心、嘔吐，或可見鮮紅色或紫紅色出血樣皮疹，多伴鼻衄，或牙齦出血，咯血、便血、尿血、陰道出血，舌紅，苔黃少津，脈洪大或沉細(xì)而數(shù)。治法：解毒化瘀，清營涼血。推薦方劑：清瘟敗毒飲加減。常用藥物與參考劑量：生石膏30g、生地黃15g、水牛角30g（先煎）、金銀花15g、黃連10g、黃芩15g、玄參15g、茜草10g、丹皮15g、淡竹葉10g、大青葉10g、生甘草5g。加減：熱盛動風(fēng)，出現(xiàn)驚厥或抽搐者，加鉤藤15g，僵蠶10g。推薦中成藥：熱毒寧、喜炎平、痰熱清、醒腦靜、血必凈注射液等。3.恢復(fù)期：余邪未盡，氣陰兩傷。臨床表現(xiàn)：發(fā)病后期，多見乏力倦怠，惡心，納差，口渴，大便不調(diào)，多見皮疹瘙癢，舌淡紅，苔白膩，脈虛數(shù)。治法：清熱化濕，健脾和胃。推薦方劑：竹葉石膏湯合生脈散加減。常用藥物與參考劑量：竹葉15g、沙參15g、薏苡仁30g、山藥20g、法半夏10g、蘆根10g、麥冬15g、炒稻芽20g、炒麥芽20g、砂仁10g（后下）、西洋參15g、生甘草5g。加減：低熱遷延者，加入生石膏20g、青蒿15g；大便爛、納差乏力者，加茯苓20g、廣藿香15g。推薦中成藥：參麥注射液、生脈注射液。4.變證。（1）疫毒傷陽，氣不攝血。臨床表現(xiàn)：熱退或低熱遷延，乏力倦怠，皮疹隱隱，或見暗色瘀斑，或無皮疹，多伴鼻衄，或牙齦出血，咯血、便血、尿血、陰道出血，舌暗苔膩，脈細(xì)弱無力。治法：溫陽益氣攝血。推薦方劑：附子理中湯合歸脾湯加減。常用