登革熱診療方案（衛(wèi)健委2024年版）

近年來，衛(wèi)健委制訂印發(fā)了多種常見及新發(fā)、突發(fā)傳染病診療方案，對有效處置相關傳染病疫情發(fā)揮了重要作用。為進一步提高各類傳染病規(guī)范化、同質化診療水平，指導各級醫(yī)療機構規(guī)范做好傳染病醫(yī)療救治工作，衛(wèi)健委會同國家中醫(yī)藥局，組織多學科專家，結合國內外研究進展和診療經驗，組織制訂了麻疹診療方案，修訂了登革熱、人感染禽流感診療方案。診療方案主要內容包括相關傳染病的病原學、流行病學、發(fā)病機制、病理改變、臨床表現、并發(fā)癥、實驗室檢查、診斷、鑒別診斷、治療、預后、預防等，供各地參照執(zhí)行。登革熱診療方案（2024年版）登革熱（Denguefever，DF）是由登革病毒（Denguevirus，DENV）引起，經媒介伊蚊叮咬傳播的急性傳染病。其臨床特征為突起發(fā)熱、全身疼痛、皮疹、出血及白細胞減少等，嚴重者出現休克及重要器官衰竭，甚至死亡。近年來，我國輸入引發(fā)的本地傳播登革熱疫情累及地區(qū)呈擴大趨勢，有由南方亞熱帶地區(qū)向中、北部溫帶地區(qū)擴散傾向。為進一步規(guī)范登革熱臨床診療工作，在《登革熱診療指南（2014年第2版）》基礎上，結合國內外研究進展和診療經驗，制訂本診療方案。一、病原學登革病毒屬黃病毒科黃病毒屬，病毒顆粒呈球形，直徑45～55nm，共有4個血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4）均可導致人類感染，引發(fā)重癥，其中DENV-4型病毒傳播力較弱，累及范圍較小。我國本地傳播登革病毒流行株血清型與境外輸入病毒相關聯(lián)，以DENV-1型、DENV-2型多見?；蚪M為單股正鏈RNA，內含單一可讀框依次編碼3種結構蛋白和7種非結構蛋白。NS1抗原是非結構蛋白中的一種糖蛋白，在急性期血清中大量存在，可作為早期診斷指標。登革病毒對熱敏感，56℃30分鐘可滅活，在4℃條件下其感染性可保持數周，在-70℃或冷凍干燥狀態(tài)下可長期存活。超聲波、紫外線、0.05%甲醛溶液、乳酸、高錳酸鉀、龍膽紫均可滅活病毒。二、流行病學（一）傳染源。登革熱患者、隱性感染者和帶病毒的非人靈長類動物。（二）傳播途徑。主要通過伊蚊叮咬傳播。在我國傳播媒介主要為白紋伊蚊和埃及伊蚊。（三）易感人群。人群普遍易感，感染后部分人發(fā)病。登革病毒感染后，可對相同血清型病毒產生持久免疫力，但對不同血清型病毒感染不能形成有效保護。（四）流行特征。登革熱在全球存在媒介伊蚊分布的熱帶、亞熱帶地區(qū)廣泛流行，累及全球100多個國家和地區(qū)。拉丁美洲地區(qū)、西太平洋區(qū)、東南亞區(qū)、東地中海區(qū)等地區(qū)，登革熱傳播可常年發(fā)生。我國雖尚未形成穩(wěn)定的登革熱本地傳播疫源地，但輸入性病例常年可見。廣東、云南、福建、浙江、廣西、海南等多個省份曾多次發(fā)生輸入引發(fā)的本地傳播登革熱疫情，夏秋季高發(fā)，各年齡段人群均可發(fā)病，以青壯年為主。三、發(fā)病機制登革病毒經伊蚊叮咬侵入人體后，在單核-巨噬細胞系統(tǒng)增殖后進入血液循環(huán)，形成第一次病毒血癥，然后定位于網狀內皮系統(tǒng)和淋巴組織中，在外周血單核細胞、組織中的巨噬細胞和肝臟的Kupffer細胞內復制，再次進入血液循環(huán)，形成第二次病毒血癥，引起臨床癥狀。登革病毒與機體產生的特異性抗體結合形成免疫復合物，激活補體系統(tǒng)，導致血管擴張、充血，通透性增加，血漿蛋白及血液有形成分外滲，引起血液濃縮、出血和休克等病理生理改變。同時病毒可抑制骨髓中白細胞和血小板生成。出血機制可能與血小板減少及其功能障礙、凝血因子消耗有關。重癥登革熱發(fā)病機制至今尚未完全闡明，登革病毒二次感染所致的抗體依賴性增強作用（Antibody-DependentEnhancement，ADE）、細胞因子風暴、病毒毒力變異等因素發(fā)揮著重要作用。四、臨床表現潛伏期一般為1～14天，多為5～9天。登革熱是一種全身性疾病，臨床表現復雜多樣，病程可分為急性發(fā)熱期、極期和恢復期。多數病例病情較輕，僅有發(fā)熱期和恢復期表現，少數病例為重癥登革熱，表現為嚴重出血、休克及重要臟器損傷。（一）急性發(fā)熱期。常急性起病，發(fā)熱為首發(fā)癥狀，可伴畏寒，24小時內體溫可達39℃以上。部分病例發(fā)熱3～5 1天后體溫降至正常，～3天后再度上升，稱為“雙峰熱”（也稱“馬鞍熱”）。發(fā)熱時可伴頭痛，全身肌肉、骨骼和關節(jié)疼痛，明顯乏力，并可出現惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉等消化道癥狀。顏面四肢可見充血性皮疹或點狀出血疹。典型皮疹為見于四肢的針尖樣出血點及“皮島”樣表現（融合成片的紅色斑疹，其中可見散在小片正常皮膚）?？沙霈F皮下出血、注射部位瘀斑、牙齦出血、鼻衄等不同程度的出血現象，束臂試驗可陽性。此期一般持續(xù)3～7天。（二）極期。通常發(fā)生在病程4～8天。部分患者高熱持續(xù)不退，或熱退后病情加重，可出現腹部劇痛、持續(xù)嘔吐、明顯出血及血漿滲漏征等。少數無明顯皮膚黏膜水腫等表現的患者，仍可出現嚴重出血如皮下血腫、消化道出血、陰道出血、咯血、肉眼血尿、顱內出血等。嚴重者可發(fā)生休克、彌漫性血管內凝血（DIC）和重要臟器損傷等并發(fā)癥。少數患者可繼發(fā)細菌或真菌感染。（三）恢復期。發(fā)熱、胃腸道癥狀、出血等逐漸好轉，皮疹消退，可有皮膚瘙癢。少數患者乏力等癥狀可持續(xù)數周甚至數月。五、并發(fā)癥（一）休克。為重癥登革熱表現之一，發(fā)生原因多與血漿滲漏、大量出血有關。在持續(xù)發(fā)熱或退熱后病情突然惡化并出現休克表現，可出現寒戰(zhàn)、皮膚濕冷、煩躁不安、口唇紫紺、脈速、脈壓差小于20mmHg，血壓下降甚至不能測出等。（二）DIC。表現為廣泛嚴重的全身出血、栓塞、多器官功能衰竭和頑固性休克等。實驗室檢查有以下三項及以上異常者可考慮DIC：血小板低于100×109/L或進行性下降；纖維蛋白原（FIB）低于1.5g/L或進行性下降；D-二聚體升高；凝血酶原時間（PT）延長3秒以上或活化部分凝血活酶時間（APTT）延長10秒以上。（三）中樞神經系統(tǒng)受累。以腦病、腦炎為主，表現為嗜睡、煩躁、行為異常、譫妄、昏迷等不同程度意識障礙和腦膜刺激征。（四）急性肝損傷?？杀憩F為黃疸、肝腫大、明顯出血傾向、血清轉氨酶明顯增高、血氨增高、進行性血小板下降、PT、APTT時間延長等，個別病例進展為肝衰竭。（五）心臟受累。主要為急性心肌炎、心包炎，嚴重者可致急性心力衰竭、心源性休克、惡性心律失常等，臨床表現為胸悶、心悸、端坐呼吸等。（六）急性腎損傷。主要表現為少尿或無尿、腰痛，蛋白尿、血尿、血清肌酐及尿素氮顯著升高等。（七）呼吸系統(tǒng)受累?？沙霈F急性呼吸窘迫綜合征、肺出血和胸腔積液甚至血性胸水等，表現為咳嗽、胸痛、呼吸急促、鼻翼扇動、發(fā)紺。（八）其他?？沙霈F橫紋肌溶解、急性胰腺炎、急性血管內溶血等并發(fā)癥。六、實驗室檢查（一）一般檢查。1.血常規(guī)：白細胞計數早期開始下降，病程第4～5天降至最低，以中性粒細胞下降為主；血小板計數減少，下降幅度與病情嚴重程度成正比；血漿滲漏明顯時，紅細胞壓積可升高；有活動性出血時血紅蛋白下降。2.尿常規(guī)：可見蛋白、紅細胞、管型等。3.生化檢查：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBil）乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）腦鈉肽（BNP）、肌鈣蛋白（TNI）、尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）等可升高。重癥患者血清白蛋白明顯降低。4.凝血功能檢查：可見FIB減少，PT和APTT延長，纖維蛋白降解產物（FDP）、D-二聚體升高，重癥患者凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ減少。（二）病原學和血清學檢查。1.抗原檢測：急性發(fā)熱期血液中采用膠體金法或酶聯(lián)免疫法檢測登革病毒NS1抗原陽性。2.核酸檢測：血液、腦脊液等標本中登革病毒核酸檢測陽性。3.病毒培養(yǎng)分離：從血液等標本中培養(yǎng)分離到登革病毒。4.血清抗體檢測：初次感染患者，發(fā)病后3～5天可檢出IgM抗體，發(fā)病2周后達到高峰，可維持2～3月。IgM抗體檢測陽性提示新近感染登革病毒，適用于登革熱早期診斷，但與其他黃病毒屬存在交叉反應。發(fā)病1周后可檢出IgG抗體，IgG抗體可維持數年甚至終生。發(fā)病1周內檢出高水平IgG抗體，提示二次感染。（三）影像學及心電圖檢查。1.超聲檢查：腹部超聲可見肝脾腫大，膽囊壁增厚、腹腔積液、盆腔積液。心臟超聲可見心臟博動減弱，嚴重者心臟擴大，左心室射血分數降低。2.X線、CT和核磁共振檢查：可見胸腔積液、腹腔積液、心包積液、心臟擴大等。神經系統(tǒng)受累時可見腦水腫、顱內出血等。3.心電圖檢查：可見心律失常、傳導阻滯、非特異性ST段抬高及T波倒置等。七、診斷根據流行病學史、臨床表現及實驗室檢查結果，綜合分析作出登革熱診斷。（一）疑似病例。發(fā)病前14天內曾到過登革熱流行區(qū)，或居住地或工作場所周圍1月內出現過登革熱病例，符合登革熱臨床表現。（二）臨床診斷病例。疑似病例血清標本登革病毒IgM抗體檢測陽性或NS1抗原檢測陽性。（三）確診病例。疑似病例或臨床診斷病例符合以下之一者：1.登革病毒核酸檢測陽性；2.培養(yǎng)分離到登革病毒；3.血清登革病毒IgG抗體陽轉或恢復期較急性期滴度呈4倍及以上升高。八、重癥登革熱有下列情況之一者：1.嚴重出血：如皮下血腫、嘔血、黑便、陰道出血、肉眼血尿、顱內出血等。2.休克：心動過速、肢端濕冷、毛細血管充盈時間延長大于3秒、脈搏細弱或測不到、脈壓差減小或血壓低于90/60mmHg或較基礎血壓下降20%以上。3.嚴重器官損害，符合以下任一項指標：（1）肝損傷：血清ALT和/或AST＞1000IU/L或總膽紅素＞85.5μmol/L；（2）腎損傷：血清肌酐＞176.8μmol/L或高于正常值上限且超出基線值2倍，或尿量少于0.5ml/（kg·h）持續(xù)至少24h；（3）心臟受累：心功能衰竭、心源性休克、惡性心律失常等；（4）神經系統(tǒng)受累：腦病、腦炎、脊髓炎、吉蘭-巴雷綜合征等；（5）其他：橫紋肌溶解、急性胰腺炎等。九、重癥登革熱高危人群和早期預警指標（一）重癥高危人群。1.年齡＞65歲；2.晚期妊娠女性；3.有糖尿病、高血壓、冠心病、消化性潰瘍、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、慢性腎病、慢性肝病和地中海貧血等基礎疾病者；4.肥胖或嚴重營養(yǎng)不良者；5.二次感染者。（二）重癥早期預警指標。1.臨床預警指標：高熱時間＞1周或熱退后病情加重，劇烈腹痛，頻繁嘔吐，鼻衄、牙齦出血、皮膚瘀斑等出血傾向，胸悶、心悸，呼吸困難，嗜睡、煩躁，皮膚鞏膜黃染，尿量少于0.5ml/（kg·h）。2.實驗室預警指標：發(fā)病早期血小板快速下降（＜50×109/L），低白蛋白血癥（＜30g/L），肝酶、膽紅素、心肌酶、腦鈉肽、D-二聚體、乳酸等明顯升高。3.影像學及心電圖等預警指標：漿膜腔積液、心律失常等。十、鑒別診斷登革熱臨床表現多樣，應注意與下列疾病相鑒別。發(fā)熱伴皮疹疾病如寨卡病毒病、基孔肯雅熱、麻疹、風疹、蕁麻疹、猩紅熱、流腦、斑疹傷寒、恙蟲病等。發(fā)熱伴出血疾病如腎綜合征出血熱、發(fā)熱伴血小板減少綜合征等。重癥登革熱還應與其它感染性休克、鉤端螺旋體病、黃熱病、流行性乙型腦炎等疾病鑒別。十一、治療治療原則是早發(fā)現、早診斷、早治療。重癥病例的早期識別和及時救治是降低病死率的關鍵。以對癥支持治療為主，目前尚無有效抗病毒治療藥物。病例應采取防蚊隔離治療，病程超過5天，且體溫自然下降至正常超過24小時及以上可解除隔離。（一）一般治療。1.臥床休息，避免過早下地活動，防止病情加重。2.清淡飲食。3.監(jiān)測神志、生命體征、液體入量、尿量、血小板、紅細胞壓積、電解質等，極期患者密切監(jiān)測重癥早期預警指標。4.對血小板明顯下降者，慎用有創(chuàng)檢查，進行動靜脈穿刺時要防止出血、血腫發(fā)生。5.避免盲目使用抗菌藥物。繼發(fā)細菌、真菌感染者，根據感染部位及可能的病原菌，經驗性抗菌治療，并根據微生物培養(yǎng)結果調整用藥。（二）對癥治療。1.退熱：以物理降溫為主。高熱不退者可使用對乙酰氨基酚等退熱藥物，避免使用阿司匹林。紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥者應避免使用解熱鎮(zhèn)痛類藥物，防止出現溶血。2.補液：輕癥患者口服補液為主。適當進流質食物，對頻繁嘔吐、進食困難或血壓低的患者，應及時靜脈輸液。3.鎮(zhèn)靜止痛：予對癥處理。（三）重癥登革熱的治療。1.容量管理。應根據患者紅細胞壓積、血小板、電解質、尿量及血流動力學等隨時調整補液的種類和量，在尿量達約0.5ml/（kg·h）時，應控制靜脈補液量和速度，避免輸液過量、過快。當血漿滲漏較少且病情改善時，應逐步減少靜脈補液。2.抗休克治療。出現休克時應盡快進行液體復蘇，初始液體復蘇以等滲晶體液為主（如生理鹽水等），在擬診為休克起3h內輸注至少30ml/kg的晶體溶液進行初始復蘇；完成初始復蘇后，評估血流動力學調整下一步液體使用。液體復蘇治療無法維持有效灌注時，應積極使用血管活性藥物。對發(fā)生嚴重血漿外滲尤其是伴有低蛋白血癥者可給予人血白蛋白輸注。若有條件，動態(tài)監(jiān)測乳酸。3.DIC的治療。包括抗凝治療、改善微循環(huán)、糾正酸中毒、補充凝血因子和血小板。4.出血的治療。（1）出血部位明確者，如嚴重鼻衄給予局部止血。胃腸道出血者給予抑酸藥、生長抑素等藥物治療。（2）嚴重出血者伴血紅蛋白低于70g/L，根據病情輸注濃縮紅細胞。（3）嚴重出血伴血小板計數低于30×109/L，應及時輸注新鮮血小板。5.重要臟器支持治療。（1）心臟損傷。應臥床休息，保持大便通暢。存在嚴重心律失常時，可給予抗心律失常藥物治療。發(fā)生心衰時，限制液體入量，給予利尿、擴血管等治療。并發(fā)急性心肌炎時，可給予糖皮質激素（如甲潑尼龍1mg/kg/d～2mg/kg/d，或氫化可的松3mg/kg/d～5mg/kg/d，或地塞米松0.2mg/kg/d～0.5mg/kg/d），或丙種球蛋白治療。（2）腦病和腦炎。根據腦水腫程度給予甘露醇或利尿劑，也可給予糖皮質激素（如甲潑尼龍1mg/kg/d～2mg/kg/d，或氫化可的松3mg/kg/d～5mg/kg/d，或地塞米松0.2mg/kg/d～0.5mg/kg/d）減輕腦組織炎癥和水腫。出現中樞性呼吸衰竭應及時給予輔助通氣支持治療。（3）嚴重腎損傷?？山o予血液凈化等治療，避免使用腎損害藥物。（4）嚴重肝損傷?？捎杩寡鬃o肝藥物治療，肝衰竭可給予人工肝等治療，避免使用肝損害藥物。（四）中醫(yī)治療。登革熱病屬于中醫(yī)學的“疫病”范疇，病因為感受疫毒之邪，核心病機是熱毒夾濕，擾營動血，耗氣傷陰。臨床可根據疾病的不同階段和分期，參照下列方案進行辨證論治。1.發(fā)熱期：濕熱郁遏，衛(wèi)氣同病。臨床表現：發(fā)病初期，發(fā)熱，惡寒，無汗，乏力，倦怠，頭痛，腰痛，肌肉疼痛，口渴，可見出血性皮疹，多伴惡心、干嘔、納差、腹瀉，舌紅，苔膩或厚，脈濡滑數。治法：清暑化濕，解毒透邪。推薦方劑：甘露消毒丹合達原飲加減。常用藥物與參考劑量：香薷15g、廣藿香15g、葛根15g、青蒿（后下）10g、羌活15g、白蔻仁10g、法半夏10g、滑石30g（包煎）、赤芍15g、茵陳15g、草果10g、生甘草5g。煎服法：每日1～2劑，水煎服，每次100ml～200ml，每日2～4次，口服。以下處方服法相同(如有特殊，遵醫(yī)囑)。加減：初起邪在衛(wèi)分為主，伴頭痛身痛甚者，可加荊芥15g，薄荷10g（后下）；邪入氣分，高熱明顯者，加生石膏30g，知母10g；腹痛腹瀉、口苦便溏者，加薏苡仁30g，黃芩15g，厚樸15g。推薦中成藥：藿香正氣系列制劑，熱毒寧、喜炎平、痰熱清注射液等。2.極期：毒瘀交結，擾營動血。臨床表現：高熱遷延，或熱退病進，煩躁不寐，口渴，多見惡心、嘔吐，或可見鮮紅色或紫紅色出血樣皮疹，多伴鼻衄，或牙齦出血，咯血、便血、尿血、陰道出血，舌紅，苔黃少津，脈洪大或沉細而數。治法：解毒化瘀，清營涼血。推薦方劑：清瘟敗毒飲加減。常用藥物與參考劑量：生石膏30g、生地黃15g、水牛角30g（先煎）、金銀花15g、黃連10g、黃芩15g、玄參15g、茜草10g、丹皮15g、淡竹葉10g、大青葉10g、生甘草5g。加減：熱盛動風，出現驚厥或抽搐者，加鉤藤15g，僵蠶10g。推薦中成藥：熱毒寧、喜炎平、痰熱清、醒腦靜、血必凈注射液等。3.恢復期：余邪未盡，氣陰兩傷。臨床表現：發(fā)病后期，多見乏力倦怠，惡心，納差，口渴，大便不調，多見皮疹瘙癢，舌淡紅，苔白膩，脈虛數。治法：清熱化濕，健脾和胃。推薦方劑：竹葉石膏湯合生脈散加減。常用藥物與參考劑量：竹葉15g、沙參15g、薏苡仁30g、山藥20g、法半夏10g、蘆根10g、麥冬15g、炒稻芽20g、炒麥芽20g、砂仁10g（后下）、西洋參15g、生甘草5g。加減：低熱遷延者，加入生石膏20g、青蒿15g；大便爛、納差乏力者，加茯苓20g、廣藿香15g。推薦中成藥：參麥注射液、生脈注射液。4.變證。（1）疫毒傷陽，氣不攝血。臨床表現：熱退或低熱遷延，乏力倦怠，皮疹隱隱，或見暗色瘀斑，或無皮疹，多伴鼻衄，或牙齦出血，咯血、便血、尿血、陰道出血，舌暗苔膩，脈細弱無力。治法：溫陽益氣攝血。推薦方劑：附子理中湯合歸脾湯加減。常用