2024支持兒科用藥開發(fā)的非臨床安全性評價指導(dǎo)原則解讀

PAGEPAGE1ICHS11NonclinicalSafetyTestinginSupportofDevelopmentofPaediatricMedicines支持兒科用藥開發(fā)的非臨床安全性評價指導(dǎo)原則介紹2024.3.1一、背景二、起草進(jìn)程三、主要內(nèi)容一、背景兒科用藥的臨床需求，各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)鼓勵兒科用藥開發(fā)美國兒科藥品管理?xiàng)l例BestPharmaceuticalsforChildrenAct兒童最佳藥品法案（2003；自愿：“書面申請”）PediatricResearchEquityAct兒科研究平等法（2007；強(qiáng)制性）永久有效（2012年起）歐盟兒科藥品管理?xiàng)l例兒科用藥品第1901/2006號條例（2006；強(qiáng)制性和自愿性）均要求有兒科研究計(jì)劃EU：PediatricInvestigationPlan(PIP)USA：PediatricStudyPlan(PSP)中國2011年《中國兒童發(fā)展綱要（2011-2020年）》首次從國家層面提出兒童用藥短缺問題2012年起，一系列促進(jìn)行兒科用藥研發(fā)的審評審批政策國外相關(guān)指導(dǎo)原則ICHM3(R2),NonclinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrialsandMarketingAuthorizationorPharmaceuticals（支持），2009.6M3（R2）Q&A（R2），2011.6ICHS6(R1),PreclinicalSafetyEvaluationofBiotechnology-DerivedPharmaceuticals（生物制品的臨床前安全性評價指導(dǎo)原則），2011.6ICHS9NonclinicalEvaluationforAnticancerPharmaceuticals（抗腫瘤藥物的非臨床評價指導(dǎo)原則），2009.11ICHS9Q&A，2018.6ICHE11，Clinicalinvestigationofmedicinalproductsinthepediatricpopulation（兒科用藥臨床試驗(yàn)），2000ICHE11（R1），AddendumtoICHE11，2017.8區(qū)域性指導(dǎo)原則美國：USFDA,GuidelineonNonclinicalSafetyEvaluationofPediatricDrugProducts兒科用藥的非臨床安全性評價指導(dǎo)原則，2006年)歐盟：EMEA/CHMP/SWP/169215,GuidelineontheNeedforNon-clinicalTestinginJuvenileAnimalsofPharmaceuticalsforPaediatricIndications兒科適應(yīng)癥用藥幼齡動物非臨床試驗(yàn)必要性指導(dǎo)原則，2005年)日本：MHLW,GuidelineontheNonclinicalSafetyStudyinJuvenileAnimalsforPediatricDrug(兒科用藥幼齡動物非臨床安全性研究指導(dǎo)原則，2009年)區(qū)域性指導(dǎo)原則涵蓋的主要內(nèi)容何時需要開展研究（包括進(jìn)行時間）設(shè)計(jì)動物種屬、性別、年齡、給藥期、給藥途徑、劑量選擇、終點(diǎn)（包括、恢復(fù)期在確定現(xiàn)有動物數(shù)據(jù)和人類安究時，缺少協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)。將討論如何采用現(xiàn)有動物數(shù)據(jù)（包括藥效學(xué)數(shù)據(jù)）在確定現(xiàn)有動物數(shù)據(jù)和人類安究時，缺少協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)。將討論如何采用現(xiàn)有動物數(shù)據(jù)（包括藥效學(xué)數(shù)據(jù)）和人體安全性數(shù)據(jù)確定是否需要額外的動物數(shù)據(jù)來支持兒科臨床試驗(yàn)。舉例說明需要提供額外的幼年動物數(shù)據(jù)以支持兒科臨床試驗(yàn)的情況，或者不需要提供額外動物數(shù)據(jù)的情況。各國協(xié)調(diào)的需求 有待通過各國協(xié)調(diào)的需求有待通過ICH指導(dǎo)原則解決的問題容缺少協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)。容缺少協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)。將討論幼齡動物研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)（例如開物使用的相關(guān)方法，如微量采樣）。兒科專用藥物的開發(fā)建議不用于成人的兒科專用藥開發(fā)所需要開展的研究二、起草進(jìn)程時間內(nèi)容2014.9.3時間內(nèi)容2014.9.3ICH發(fā)布Conceptpaper(概念性文件)2014.9.22ICH發(fā)布BusinessPlan2014.11.10議題通過2017.6CFDA加入2015.6~2017.65次EWGF2F會議ICH2017.11日內(nèi)瓦EWGF2F會議(會前形成初稿，全面討論)CFDA參會2018.1~5會后5次TC2018.6神戶EWGF2F會議全文梳理+1次TC（7月），形成Step1document2018.6CFDA成為ICH管委會成員2018.7EWG專家組簽字Step1Technicaldocument2018.8ICH大會成員簽字，Step2aTechnicaldocument2018.9.18ICH的監(jiān)管機(jī)構(gòu)簽字，達(dá)到Step2b（Draftguideline）2018.9~2019.4各監(jiān)管方國內(nèi)征求意見2019.4~63次TC2019.6阿姆斯特丹EWGF2F會議，結(jié)合公開征求意見全文進(jìn)行討論2019.7~2020.320次TC2020.3EWG監(jiān)管機(jī)構(gòu)專家簽字Step3ExpertsDraftGuideline2020.4.14ICH的監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)通過，達(dá)到第4階段（HarmonisedGuideline），ICH網(wǎng)站發(fā)布2020.3~6培訓(xùn)材料撰寫和討論2021.1.23ICHS11在中國實(shí)施2018.10.31~2019.3.15Draftguideline中國（英、中文）2021.1.23ICHS11在中國實(shí)施2018.10.31~2019.3.15Draftguideline中國（英、中文）上網(wǎng)公開征求意見

國內(nèi)工作前期：對國外指導(dǎo)原則的調(diào)研2014.9.19：CDE組織召開了“兒科用藥非臨床安全性評價”專題會2016：啟動《兒科用藥非臨床草工作2016.11：初稿專家會? 2017.3.3上網(wǎng)征求意見 合并至ICH指導(dǎo)原則起草中8PAGEPAGE12三、主要內(nèi)容前言指導(dǎo)原則目的背景適用范圍一般原則

指導(dǎo)原則框架終點(diǎn)指標(biāo)（核心終點(diǎn)指標(biāo)、為闡述已確定擔(dān)憂的附加終點(diǎn)指標(biāo)）試驗(yàn)組和終點(diǎn)指標(biāo)亞組的動物分配動物數(shù)量和性別附加的非臨床安全性評價的考慮臨床背景證據(jù)權(quán)重法證據(jù)權(quán)重評價的考慮因素證據(jù)權(quán)重評價的應(yīng)用和結(jié)果非臨床幼齡動物試驗(yàn)的設(shè)計(jì)一般考慮/試驗(yàn)?zāi)康膭┝糠秶剿髟囼?yàn)動物試驗(yàn)系統(tǒng)選擇動物年齡、給藥期和給藥方案停藥后時期評估給藥途徑劑量選擇

先用于兒科/兒科專用藥物的考慮數(shù)據(jù)闡釋其他考慮輔料聯(lián)合用藥術(shù)語參考文獻(xiàn)附錄A：不同種屬的器官系統(tǒng)的年齡依賴性發(fā)育概況附錄B:應(yīng)用證據(jù)權(quán)重法的案例研究附錄C：嚙齒類動物離乳前窩分配的方法1.1.前言指導(dǎo)原則目的協(xié)調(diào)一致有助于兒科臨床試驗(yàn)的及時開展減少動物使用（3R原則）適用范圍擬開發(fā)用于兒科人群的藥物，包括已在成人中使用的藥物、考慮首次用于兒科人群的藥物適用于：各種情況下的試驗(yàn)設(shè)計(jì)：小分子產(chǎn)品、S6范圍內(nèi)的生物制品抗腫瘤藥：S9確定JAS必要性，S11提供試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮不適用：通常不需要專門的JAS組織工程產(chǎn)品通常不需要專門的JAS基因和細(xì)胞治療疫苗但是，本指導(dǎo)原則中所述的關(guān)于利用現(xiàn)有信息評估安全性的一些思路可以采用。一般原則兒科患者與成人比，代表著一種獨(dú)特的人群，因快速生長和一些器官系統(tǒng)的出生后發(fā)育、和/或脫靶效應(yīng)，導(dǎo)致不同年齡組之間和或與成人相比，安全性和有效性的差異需了解整個臨床開發(fā)計(jì)劃，以設(shè)計(jì)一個適當(dāng)?shù)摹⒂行У姆桥R床計(jì)劃在（每個）兒科使用前，基于WoE（證據(jù)權(quán)重）確定是否需要附加JAS一般原則盡早考慮對兒科開發(fā)的非臨床計(jì)劃考慮改變傳統(tǒng)非臨床程序的設(shè)計(jì)和/或時間安排，如：—重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)采用更低年齡動物—比常規(guī)藥物開發(fā)模式更早進(jìn)行圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)并改良（PK研究和納入附加的終點(diǎn)指標(biāo)）隨著臨床開發(fā)進(jìn)程，基于當(dāng)時可獲得的資料WoE可能需要調(diào)整? 附加的非臨床安全性評價：幼齡動物毒理學(xué)試驗(yàn)（JAS） JAS：主要目的為提供藥物在幼齡動物上的毒性特征評估的非臨床安全性試驗(yàn)?zāi)康模褐荚陉U述在其他非臨床試驗(yàn)或兒科臨床試驗(yàn)中無法得到充分闡述的安全性擔(dān)憂，包括潛在的長期安全性影響2、附加的非臨床安全性研究的考慮必要性（Determiningtheneedforadditionalnonclinicalsafety2、附加的非臨床安全性研究的考慮ICHM3（R2）：只有在已有的動物和人體安全性資料（包括來自于該藥理學(xué)分類的其他藥物的作用）被認(rèn)為不足以支持兒科試驗(yàn)時，才應(yīng)考慮進(jìn)行JASS11：只有在以往的動物和人類數(shù)據(jù)被認(rèn)為不足以支持兒科研究時，才應(yīng)進(jìn)行一般毒理學(xué)試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn)一般毒理學(xué)試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn)證據(jù)權(quán)重法證據(jù)權(quán)重法Weightofevidence(WoE)approach臨床背景：兒科臨床開發(fā)計(jì)劃適應(yīng)癥/病癥、擬用兒科人群年齡組、給藥方案（特別是發(fā)育階段的給藥期限）證據(jù)權(quán)重法（WoE法）：全部證據(jù)的綜合評估臨床背景，藥理學(xué)，藥代動力學(xué)（ADME），非臨床體外和體內(nèi)動物和臨床安全性數(shù)據(jù)（成人和/或兒科）；還應(yīng)考慮JAS數(shù)據(jù)對于人類的可轉(zhuǎn)化性和生物學(xué)相關(guān)性WOE在開發(fā)進(jìn)程可能需重新評估出現(xiàn)新的安全性信號；年齡、給藥途徑、給藥期限、劑型、適應(yīng)癥等發(fā)生變化證據(jù)權(quán)重評價的考慮因素臨床信息（擬用患者的最小年齡適應(yīng)癥，臨床給藥期限，已有的安全性資料，已確定的安全性擔(dān)憂的臨床監(jiān)測和或管控的能力）藥理學(xué)特性（對發(fā)育中的器官系統(tǒng)的影響；藥理學(xué)靶點(diǎn)對器官發(fā)育的作用；藥物的選擇性和特異性）藥代動力學(xué)資料（如暴露的年齡相關(guān)性改變）非臨床安全性資料可行性案例1：

WoE案例（附錄B）小分子，藥理學(xué)已知，已有成人/成年動物臨床/非臨床安全性資料（包括重復(fù)給藥毒性資料），這些資料未提示對于擬用人群（12歲以上）臨床療程（1個月）對發(fā)育中的器官具有安全性擔(dān)憂——無需JASWoE案例（附錄B）案例2：小分子，新作用機(jī)制，擬從新生兒或嬰兒開始長期使用，僅有有限的I期臨床和非臨床安全性資料（未確定明顯安全性擔(dān)憂），基于藥理學(xué)作用對發(fā)育中的器官有潛在的影響——進(jìn)一步的非臨床試驗(yàn)有價值（JAS試驗(yàn)，包含基于靶向發(fā)育中器官的附加指標(biāo)）案例3：

WoE案例（附錄B）小分子，藥理學(xué)靶點(diǎn)對CNS發(fā)育具有確定的關(guān)鍵作用，擬6歲及以上兒童長期用藥，有非臨床和成人臨床數(shù)據(jù)，對發(fā)育中的CNS的潛在影響的擔(dān)憂無法通過臨床上的監(jiān)測和管理來解決，已有的資料充分闡述了對其他發(fā)育中系統(tǒng)的影響——離乳后的JAS試驗(yàn)，包括核心指標(biāo)和闡述特定擔(dān)憂的附加的CNS指標(biāo)案例4：

WoE案例（附錄B）單克隆抗體，靶向于可溶性細(xì)胞因子，擬用于風(fēng)濕和過敏性疾病的長期兒科治療（>2歲）；唯一發(fā)現(xiàn)為可逆的血清Ig減少和偶見注射部位反應(yīng)（動物和成人患者中）；猴ePPND試驗(yàn)中，在PND28子代暴露與母體相當(dāng)，之后降低；T細(xì)胞依賴性抗體應(yīng)答（TDAR）結(jié)果與對照相似（出生后3-6個月）——無需JAS3.3.非臨床幼齡動物試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般考慮/試驗(yàn)?zāi)康膭┝糠秶剿髟囼?yàn)動物試驗(yàn)系統(tǒng)選擇動物年齡、給藥期、給藥方案停藥后時期評估給藥途徑劑量選擇終點(diǎn)指標(biāo)核心終點(diǎn)指標(biāo)為闡述已確定擔(dān)憂的附加終點(diǎn)指標(biāo)試驗(yàn)組和終點(diǎn)指標(biāo)亞組的動物分配離乳前分配離乳后分配動物數(shù)量和性別一般考慮/試驗(yàn)?zāi)康乃_定的安全性擔(dān)憂的具體內(nèi)容將確定非臨床研究的目的JAS試驗(yàn)?zāi)康膽?yīng)與WoE結(jié)果所確定的目標(biāo)一致本指導(dǎo)原則推薦了定制（customised）的JASJAS：GLP了解人與動物器官發(fā)育比較器官系統(tǒng)的成熟階段會影響對毒性的敏感性了解不同種屬之間發(fā)育過程中成熟度和功能的相對水平不同種屬不同器官系統(tǒng)的發(fā)育不一致（附錄A）附錄A：不同種屬的器官系統(tǒng)的年齡依賴性發(fā)育概況表A.1：人類器官系統(tǒng)的年齡依賴性發(fā)育大鼠和人類器官系統(tǒng)發(fā)育的比較JAS試驗(yàn)設(shè)計(jì)（1）1、劑量范圍探索（DRF）試驗(yàn)推薦進(jìn)行試驗(yàn)，尤其是嚙齒類動物離乳前給藥可以提示兒科發(fā)育的重要信息，如正式JAS需要調(diào)整給藥方案可非GLP2、動物試驗(yàn)系統(tǒng)大多數(shù)情況下，一種種屬采用成年動物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)所用種屬，首選嚙齒類應(yīng)提供種屬選擇合理性依據(jù)NHP進(jìn)行離乳前JAS具有挑戰(zhàn)性，僅極少數(shù)情況下使用特殊情況：兩個種屬（先用于兒科藥物，對出生后發(fā)育有多種特殊擔(dān)憂而一個種屬不足以闡述時）3、給藥年齡

JAS試驗(yàn)設(shè)計(jì)（2）應(yīng)在發(fā)育上對應(yīng)于臨床擬用最小年齡；并取決于人和動物的毒理學(xué)擔(dān)憂器官系統(tǒng)發(fā)育的比較；優(yōu)先考慮潛在擔(dān)憂的靶器官或系統(tǒng)，或擬用患者中特別脆弱的正在發(fā)育中的系統(tǒng)應(yīng)提供相關(guān)資料以說明年齡選擇合理性4、給藥期限不同于ICHM3，不總是與臨床給藥期限直接相關(guān)考察安全性擔(dān)憂和器官發(fā)育的相關(guān)時期：在生長/藥5、給藥方案目標(biāo)：在所擔(dān)憂的發(fā)育期間達(dá)到和維持相關(guān)暴露可能不同于臨床方案，或不同于成年動物毒理試驗(yàn)中方案JAS試驗(yàn)設(shè)計(jì)（3）6、停藥后時期（Post-TreatmentPeriod）評估闡述兩方面問題：給藥期間的影響是否可逆、持續(xù)或進(jìn)展；生命早期的暴露是否導(dǎo)致發(fā)育后期出現(xiàn)影響（即延遲性變化）7、給藥途徑可行時，臨床擬用途徑，但最重要的是獲得足夠的全身暴露8、劑量選擇類似常規(guī)毒理學(xué)試驗(yàn)希望建立不良影響的劑量-反應(yīng)關(guān)系，并確定NOAEL與成年動物暴露有一些重疊，以便比較幼齡和成年動物的差異高劑量不應(yīng)導(dǎo)致顯著毒性，混淆生長和發(fā)育終點(diǎn)并影響評估9、終點(diǎn)指標(biāo)

JAS試驗(yàn)設(shè)計(jì)（4）定制試驗(yàn)包括核心終點(diǎn)指標(biāo)和由特定擔(dān)憂驅(qū)動的附加終點(diǎn)指標(biāo)核心終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)在所有試驗(yàn)中進(jìn)行評價附加終點(diǎn)指標(biāo)當(dāng)在闡述已確定的安全性擔(dān)憂具有合理性時進(jìn)行增加3.8.1核心終點(diǎn)指標(biāo)3.8.2為闡述已確定擔(dān)憂的附加終點(diǎn)指標(biāo)死亡率和臨床觀察生長（如體重和長骨長度）攝食量性發(fā)育臨床病理學(xué)解剖病理學(xué)毒代其他生長指標(biāo)骨骼評估臨床病理學(xué)解剖病理學(xué)眼科檢查CNS評估生殖評估免疫評估10、動物分組

JAS試驗(yàn)設(shè)計(jì)（5）減少潛在混雜因素，母體護(hù)理、窩仔數(shù)、遺傳通過構(gòu)建和標(biāo)準(zhǔn)化窩的方式，并結(jié)合如何將窩分配至劑量組和個體幼仔如何分配至終點(diǎn)指標(biāo)來實(shí)現(xiàn)離乳后分配，盡可能考慮潛在的混雜因素。11、動物數(shù)量和性別基于終點(diǎn)指標(biāo)確定合適的動物數(shù)兩種性別案例：確定性的大鼠JAS設(shè)計(jì)PND14至PND63給藥包括核心終點(diǎn)指標(biāo)（以及PND14、22、63時的TK評估）和試驗(yàn)特異性附加終點(diǎn)指標(biāo)（停藥后剖檢和CNS評估）4 4 先用于兒科/兒科專用藥的考慮首次人體試驗(yàn)策略決定了非臨床研究策略一般先進(jìn)行成人FIH試驗(yàn)，再開展兒科臨床試驗(yàn)成人FIH前：M3、S6安全藥理學(xué)、遺傳毒性試驗(yàn)，重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（兩種策略：兩種成年動物試驗(yàn)；一種或兩種JAS試驗(yàn)）兒科臨床試驗(yàn)前：可能需要JAS兒科人群進(jìn)行FIH試驗(yàn)安全藥理學(xué)、遺傳毒性試驗(yàn)，兩種動物（嚙齒類、非嚙齒類）JAS后續(xù)根據(jù)開發(fā)進(jìn)程，進(jìn)行支持相應(yīng)階段的毒理學(xué)試驗(yàn)更長給藥期限毒性試驗(yàn)生殖毒性、致癌性潛力評估5 5 數(shù)據(jù)闡釋（DataInterpretation）終點(diǎn)指標(biāo)闡釋年齡相匹配的平行對照數(shù)據(jù)的重要性母體護(hù)理和幼仔窩的健康狀態(tài)的重要性生長：體重和攝食量參數(shù)有助于區(qū)分對骨骼發(fā)育的直接間接作用還是對長骨長度的間接作用器官重量和性發(fā)育的開始時間應(yīng)結(jié)合生長背景進(jìn)行闡釋總體闡釋應(yīng)進(jìn)行綜合評估，比較幼齡動物和成年動物中的現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)（新的影響，敏感性差異，恢復(fù)性，觀察到影響的動物年齡和暴露量），并將這些與擬定兒科使用聯(lián)系起來66其他考慮 輔料應(yīng)評估輔料的已有毒性信息并遵循WoE方法若沒有足夠資料支持在擬用人群中的安全性，需進(jìn)一步的安全性評價（JAS中增加一個輔料組）聯(lián)合用藥符合ICHM3原則，以及本指導(dǎo)原則的WoE原則JAS僅在以往的信息不充足且JAS將闡述擔(dān)憂時才考慮JAS：僅研究聯(lián)合用藥；或在單藥JAS試驗(yàn)中增加一聯(lián)合用藥組附錄附錄附錄A：不同種屬的器官系