號(hào)兒童rcc學(xué)習(xí)班課件

兒童難治性血細(xì)胞減少的診斷與鑒別診斷2024/8/1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院兒童血液病診療中心竺曉凡

成人MDS已有一整套得到國(guó)際血液學(xué)界認(rèn)同的診斷分型、預(yù)后和療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，但兒童與

MDS的生物學(xué)特點(diǎn)和分類不同，這些成人MDS標(biāo)準(zhǔn)并非適用于兒童MDS2024/8/1骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是一組起源于造血干細(xì)胞的獲得性克隆性疾患，其特征性病理生理改變是克隆性造血干、祖細(xì)胞發(fā)育異常，無效造血以及惡性轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)性增高根本臨床特征是骨髓中造血細(xì)胞有發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)和外周血中三系血細(xì)胞減少，以及轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运柘蛋籽?AML)的危險(xiǎn)性高M(jìn)DS的定義MDS/MPD特征2024/8/1MDS/MPD克隆性造血干、組細(xì)胞發(fā)育異常

無效造血

骨髓造血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)

外周血細(xì)胞減少轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML的危險(xiǎn)增高病理生理學(xué)改變臨床特征成人MDS的分類FAB亞型WHO亞型骨髓原始細(xì)%周血原始細(xì)胞%周血單核細(xì)胞>1000/mlRARA<5<1-RASRAS<5<1-RA伴多系病態(tài)造血<5<1-5q-綜合征<5<1-RAEBRAEB5~20<5-MDS不能分類<1~20<5-CMMLCMML<1~201~20+RAEB-TAML21~30+/-2024/8/1國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)〔IPSS〕積分值00.511.52骨髓原始細(xì)胞<5%5~10%-11~20%21~30%染色體核型好正常，-y，5q-，20q-中間其他異常預(yù)后不佳復(fù)雜染色體7細(xì)胞減少累及系列0/12/3

2024/8/1血細(xì)胞減少：Hb<100g/L，中性粒細(xì)胞<1500/ml，Pt<10萬/mlRCC名稱的由來

WHO2003MDS標(biāo)準(zhǔn)〔成人〕WHO2021MDS〔兒童〕兒童難治性血細(xì)胞減少〔refractorycytopeniaofchildhood，RCC〕，是MDS/MPD的最常見類型①M(fèi)DS在兒童及青少年發(fā)病率低，占14歲以下血液系統(tǒng)腫瘤的5%以下②約1/3的兒童MDS繼發(fā)于遺傳性/先天性疾病，如DS，NF1、Kostmann綜合征，Shwachman綜合征，血小板儲(chǔ)存池病，F(xiàn)A，Blooom綜合征等③盡管大多數(shù)成人MDS以單純貧血為主要表現(xiàn)，而在兒童更傾向于表現(xiàn)為粒細(xì)胞及血小板減少④難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞增高〔RARS〕和5q-綜合征極罕見⑤正常核型者占一半以上兒童MDS的診斷系統(tǒng)WHO〔兒童MDS/MPD〕分類系統(tǒng)CCC分類系統(tǒng)兒童MDS的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)2024/8/1

兒童MDS/MPD概述兒童MDS/MPD是一種少見性疾病，占兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤1-5.5%TuncerMA,etal.BrJHematol1992;82:347-353.流行病學(xué)特征：丹麥1980-1991及英國(guó)哥倫比亞1982-1996統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)說明：MDS年發(fā)病率1.8/106，JMML為1.2/106。Down-AML為0.9/106英國(guó)的發(fā)病率明顯減低，可能存在地域的差異HasleH,etal.Leukemia2003;17:277–282.PassmoreSJ,etal.BrJHaematol2003;121:758–767.

發(fā)病年齡：MDS中位發(fā)病年齡6.8歲，男女發(fā)病無差異；JMML中位發(fā)病年齡1.8歲，男性發(fā)病率明顯增高。HasleH,etal.BrJHaematol1999;106:1027–1032.常見發(fā)育畸形。2024/8/1與MDS及JMML相關(guān)的發(fā)育異常及獲得性疾病A.與JMML相關(guān)發(fā)育異常Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病〔NF1〕Noonan〔努南〕綜合征＋8異常B.與MDS相關(guān)發(fā)育異常先天性骨髓衰竭性疾病Fanconi貧血Kostmann綜合征Shwachman–Diamond綜合征Blackfan–Diamond貧血染色體＋8家族性MDS(至少還有1個(gè)直系親屬患MDS/AML)獲得性疾病化療/放療相關(guān)性AA治療后2024/8/1兒童MDS的特征伴單體7異常的兒童MDS可能存在中性粒細(xì)胞趨化功能缺陷，感染并發(fā)癥多大多數(shù)兒童MDS〔包括RA〕不像大多數(shù)成人MDS具有很長(zhǎng)的無病癥期，快速轉(zhuǎn)化為AML的特征掩蓋了骨髓增生不良期肝脾腫大和粒細(xì)胞肉瘤也遠(yuǎn)比成人MDS多見兒童MDS總體生存期短，轉(zhuǎn)化為白血病的比率高無論FAB分型中的那種類型都具有侵襲性的臨床過程，這種臨床特征和疾病本質(zhì)的別離是基于臨床和形態(tài)學(xué)的改變很輕微。因此，骨髓增生不良一旦確定，可以推測(cè)其預(yù)后不良和治療手段的有限性通過詳盡的檢查和病史的詢問排除那些易轉(zhuǎn)化為MDS先天性綜合征，已到達(dá)減少誤診的目的2024/8/1TilakV,etal.IndianJournalofPediatrics,2021,75〔7〕:729-732兒童與成人MDS的比較成人特征兒童特征發(fā)病年齡90%的患者年齡＞60歲中位年齡3.4歲（2月～15歲）發(fā)病率*≤49歲人群0.22／10550～69歲人群4.9／105

>70歲人群22.8／105德國(guó)0.5～4.0/107英格蘭北方0.53/106丹麥為4.0/106加拿大2.5/106

原因不祥1/3病例繼發(fā)于先天性/遺傳性疾病如Down綜合征，F(xiàn)anconi貧血、NF1、精神發(fā)育不全、指發(fā)育不全等分類系統(tǒng)相對(duì)完善尚不完善疾病譜5q-綜合征多見5q-綜合征少，RAS罕見半數(shù)為JMML預(yù)后與轉(zhuǎn)歸病程進(jìn)展相對(duì)緩慢RA、RAEB有更高的單體7的發(fā)生率個(gè)別自發(fā)緩解2024/8/1*：德國(guó)dtisseldorf城區(qū)的數(shù)據(jù)WHO-2003分型〔兒童MDS/MPD〕2024/8/1I.骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病幼年型粒單核細(xì)胞白血病(JMML)慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)〔僅有繼發(fā)性〕BCR-ABL(-)慢性髓系白血病〔Ph-CML〕II.Down綜合征〔DS〕疾病短暫性異常髓系生成〔TAM〕Down綜合征白血病III.骨髓增生異常綜合征難治性血細(xì)胞減少〔RC〕(PB原始粒細(xì)胞<2%,BM原始粒細(xì)胞<5%)難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)(PB原始粒細(xì)胞2%～19%或BM原始粒細(xì)胞5%～19%)轉(zhuǎn)化中RAEB(RAEB-T)(外周血或骨髓原始粒細(xì)胞20%～30%)WHO-2021分型〔兒童MDS/MPD〕2024/8/1I.骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病幼年型粒單核細(xì)胞白血病(JMML)慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)〔僅有繼發(fā)性〕BCR-ABL(-)慢性髓系白血病〔Ph-CML〕II.Down綜合征〔DS〕疾病短暫性異常髓系生成〔TAM〕Down綜合征白血病III.骨髓增生異常綜合征①提出了一個(gè)暫定的分類即兒童難治性血細(xì)胞減少〔RCC〕，診斷標(biāo)準(zhǔn)為持續(xù)血細(xì)胞減少，外周血原始細(xì)胞<2%，骨髓原始細(xì)胞<5%，且具有一系病態(tài)造血大于10%或兩系病態(tài)造血。并且對(duì)RCC而言，多系病態(tài)造血〔RCMD〕的重要性不明。②難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)(PB原始粒細(xì)胞2%～19%或BM原始粒細(xì)胞5%～19%)③轉(zhuǎn)化中RAEB(RAEB-T)(外周血或骨髓原始粒細(xì)胞20%～30%)WHO分型〔兒童MDS〕的點(diǎn)評(píng)優(yōu)點(diǎn)：1，包括MPD；2，包括治療相關(guān)性MDS〔繼發(fā)性CMML〕；3，有嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)；4，可確認(rèn)大局部病情演進(jìn)的患兒；5，將DS相關(guān)性MDS單列；6，除外了先天性骨髓衰竭綜合癥；7，明確了伴原始細(xì)胞增多的MDS如何同AML鑒別；8，有很好的療效判斷價(jià)值。缺點(diǎn)：1，過于嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能漏診；2，沒有將治療相關(guān)性MDS單列；3，忽略了除DS之外的其他綜合征；4，沒有考慮到發(fā)育異常和細(xì)胞遺傳學(xué)改變；5，仍采用難治性貧血而不是難治性血細(xì)胞減少；6，原始細(xì)胞>30%比例過高。2024/8/1CCC分類法

病因?qū)W分型特發(fā)性；綜合征相關(guān)性；治療相關(guān)性；細(xì)胞學(xué)分型難治性血細(xì)胞減少不伴明顯增生異常〔RC〕；難治性血細(xì)胞減少伴增生異?！睷CD〕：一系或多系增生異常；難治性血細(xì)胞減少伴環(huán)狀鐵幼粒細(xì)胞增多〔RCRS〕：1.外周血中一系或多系血細(xì)胞減少，無原粒細(xì)胞2.骨髓中原粒細(xì)胞＜5%3.環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞≥15%〔上述三型中任何一型伴原始細(xì)胞增多〔5-30%〕，即RCEB；RCDEB；RCRSEB〕細(xì)胞遺傳學(xué)分型細(xì)胞遺傳學(xué)異常；細(xì)胞遺傳學(xué)正常；細(xì)胞遺傳學(xué)不清；細(xì)胞遺傳學(xué)待定；JPediatricHematology/Oncology,2002,24:596.2024/8/1CCC分類法的點(diǎn)評(píng)優(yōu)點(diǎn)：1.幾乎所有可疑MDS均可用此分型；2.描述性；3.用“血細(xì)胞減少〞取代“貧血〞這一名詞；4.將治療相關(guān)性和綜合征相關(guān)性單列；5.診斷時(shí)考慮到了發(fā)育異常和細(xì)胞遺傳學(xué)改變?nèi)秉c(diǎn)：1.診斷標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格，容易誤診；2.對(duì)MDS與再障、AML無鑒別診斷價(jià)值；3.白血病診斷需原始細(xì)胞>30%，比例過高；4.未包括MPD。2024/8/1兒童MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)〔WHO2003〕至少滿足以下2點(diǎn)：持續(xù)不能解釋的血細(xì)胞減少〔中性粒細(xì)胞減少、血小板減少或貧血〕形態(tài)學(xué)上至少存在2系骨髓增生異常造血細(xì)胞存在獲得性克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常幼稚細(xì)胞增高≥5%2024/8/1(Hasleetal.Leukemia.2003;17,277–282)兒童MDS診斷病史?白血病或遺傳性疾病家族史。?細(xì)胞毒性藥物用藥史。體格檢查?是否存在先天性發(fā)育異常，如Fanconi貧血,Shwachman綜合征,Down綜合征,神經(jīng)纖維瘤病。實(shí)驗(yàn)室檢查?血片?血常規(guī)及分類，注意單核細(xì)胞絕對(duì)值?HbF(輸血前〕?病毒學(xué)檢查尤其CMV和EBV?骨髓形態(tài)學(xué)(包括鐵染色),細(xì)胞遺傳學(xué),細(xì)胞培養(yǎng).幼稚細(xì)胞異常定位(ALIPs)和網(wǎng)硬蛋白。*體外培養(yǎng)對(duì)GM-CSF高度敏感的提示JMML。

2024/8/1RCC外周血涂片特征AA與RCC相比血小板計(jì)數(shù)較少，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)較少，淋巴細(xì)胞比例增高，而原始細(xì)胞、低色素紅細(xì)胞、過分葉及長(zhǎng)的連絲、少顆粒、環(huán)狀核及假P-H、Dohlex小體、小巨核及巨核細(xì)胞碎片只見于RCCMCV和血紅蛋白F增高，典型的表現(xiàn)為巨紅細(xì)胞，在一些先天骨髓衰竭性疾病及獲得性AA的早期及免疫抑制治療反響時(shí)也可見到外周血涂片見到幼稚細(xì)胞即可被認(rèn)為是RCC或AMLRCC骨髓涂片特征紅系病態(tài)造血：巨幼樣變，多核，核出芽，核間橋，核碎裂，異常分裂像，胞漿顆粒(或空泡)，巨紅細(xì)胞巨核系病態(tài)造血：常減少或缺如，淋巴樣小巨核，單元核小巨核，多元核巨核細(xì)胞。未見巨核細(xì)胞并不能除外RCC粒系病態(tài)造血：胞漿少顆粒或無顆粒，假P-H畸形，胞漿空泡，粒細(xì)胞核異?！驳头秩~〕，巨桿狀核，核漿發(fā)育不平衡強(qiáng)調(diào)一系病態(tài)造血需大于10%，或有兩系有病態(tài)造血即可診斷

Bonemarrowslides2024/8/1

Bonemarrowslides2024/8/1雙核粒顆粒減少或消失

Bonemarrowslides

2024/8/1Bonemarrowslides2024/8/1Bonemarrowslides2024/8/1RCC病理學(xué)特征〔1〕75%的患者表現(xiàn)為低增生，其程度低于年齡相應(yīng)值的5%~10%紅系≥20個(gè)幼紅細(xì)胞組成造血島，原紅細(xì)胞數(shù)量增加伴成熟障礙，分裂像增加粒系沒有最低診斷標(biāo)準(zhǔn)。粒系細(xì)胞散分布，粒系主要表現(xiàn)為幼稚細(xì)胞成熟減少，AILPs

巨核系可見小巨核細(xì)胞，免疫組化CD41，CD61染色具有鑒別意義，其他的病態(tài)造血包括巨核細(xì)胞大小不一，核呈分散狀或低分葉未見巨核細(xì)胞并不能除外RCC，多張切片及結(jié)合免疫組化可提高對(duì)淋巴樣小巨核的識(shí)別。如診斷困難，推薦至少間隔兩周后再行活檢。RCC病理學(xué)特征〔2〕網(wǎng)狀纖維染色陽(yáng)性，紅系前體細(xì)胞PAS〔+〕或POX缺陷，單核細(xì)胞比例增高〔通過NSE及SE染色〕往往提示MDSCD34、117、68、MPO及溶菌酶免疫組化有助于鑒別原始細(xì)胞的比例。CD34+細(xì)胞在AA數(shù)量很少，但在低增生MDS往往正常或增高骨髓切片如同時(shí)具有以下表現(xiàn)考慮MDS：水腫、微血管形成，肥大細(xì)胞增加，巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞碎片增加，淋巴細(xì)胞增多及淋巴濾泡RCC的分子生物學(xué)特征目前認(rèn)為-7，7q-，復(fù)雜核型是能夠確診RCC的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，但對(duì)于+8有爭(zhēng)議既往報(bào)道30%的RCC存在-7，可能因?yàn)樾螒B(tài)難以診斷MDS，以遺傳學(xué)異常為主要標(biāo)準(zhǔn)，造成比例增高偏倚歐洲兒童MDS協(xié)作組前瞻性研究結(jié)果半數(shù)RCC為正常核型，其他按出現(xiàn)的頻率依次為-7，+8，及其他異常。5q-罕見TET2體細(xì)胞突變?cè)?0~25%MDS中存在，能使突變的干細(xì)胞獲得克隆優(yōu)勢(shì)。+8，MLL擴(kuò)增，基因易位產(chǎn)生的融合蛋白MLL-CBP,AML-FOG2，NUP98-TOP1，EV1等異常在兒童均罕見。RAS突變?cè)谏倭縍CC中發(fā)現(xiàn)利用骨髓切片免疫組化染色的方法檢測(cè)到P53在RCC的顯著過表達(dá)，而在AA無此種改變免疫組化染色發(fā)現(xiàn)RCC幼紅細(xì)胞所含HbF量顯著增加，而成熟紅細(xì)胞所含的HbF量無增高，提示存在著紅細(xì)胞的成熟障礙凋亡增加MDS鑒別診斷HHV-6感染：可能引起兒童可逆的骨髓增生異常低原始細(xì)胞AML〔AML-LBC〕先天性造血衰竭：局部疾病能在分子生物學(xué)水平確診，如FA通過檢測(cè)染色體斷裂試驗(yàn)、G2細(xì)胞周期阻滯，Westernblot及突變分析對(duì)于初治的RCC是必須的。無克隆性標(biāo)記的已診斷RCC一局部可能是一種目前尚未診斷的先天性骨髓衰竭性疾病，例如組成性TERC及TERT基因突變?cè)谏贁?shù)成人骨髓衰竭疾病中檢測(cè)到，并且這局部患者沒有DC的體征。兒童的FA往往具有骨髓低增生及病態(tài)造血等特征應(yīng)予以鑒別PNH：不伴溶血和血栓表現(xiàn)的PNH克隆，但PNH在兒童罕見。在兒童及成人均應(yīng)檢測(cè)GPI錨蛋白以除外AA-PNH

2024/8/1MDS的治療策略支持治療刺激正常殘留的造血祖細(xì)胞消除異常克隆，恢復(fù)正常造血2024/8/1兒童MDS治療〔1〕2024/8/1支持治療MDS-RC患兒無單體7及復(fù)雜核型，不依賴輸血，無嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少，應(yīng)持觀望態(tài)度。每年需行骨髓檢查，以確定是否進(jìn)展。強(qiáng)烈化療用于進(jìn)展的MDSCR<60%，OS<30%免疫抑制治療12例MDS-RC兒童應(yīng)用ATG，5例有局部反響，