靜注人免疫球蛋白在臨床的應(yīng)用

IVIG靜注人免疫球蛋白在臨床的應(yīng)用1.早在2500年前，我們的祖先就利用豆腐上的“霉”來治療瘡癰等疾病的記載抗生素、益生菌、免疫治療2.葛洪(公元284～364年)為東晉道教學者、著名煉丹家、醫(yī)藥學家。3.4.第一時間我們應(yīng)該做什么？吸氧、←血氣（動脈采血）POCT→呼吸支持？監(jiān)護生命體征、↓建立靜脈通道靜脈用藥？送檢非POCT（血培養(yǎng)等）氣道管理（吸痰、痰培養(yǎng)）、霧化床邊胸片5.進一步醫(yī)生能做的是什么？呼吸循環(huán)支持（給氧方式？改善循環(huán)）心衰存在嗎？（強心、利尿、擴血管）適當鎮(zhèn)靜液體管理（尤其膠體液速度）、抗感染？6.7.8.9.1歲，社區(qū)獲得性重癥肺炎血常規(guī)、PCT未見明顯異常情況下如何用藥？10.在病原學不明確、血培養(yǎng)痰培養(yǎng)未回報前對危重兒如何有效抗感染？丙種球蛋白血漿11.12.13.IVIG臨床作用14.靜注免疫球蛋白及其作用機制簡介01靜注免疫球蛋白在各疾病中的應(yīng)用02目錄CONTENTE15.靜注免疫球蛋白簡介IVIG發(fā)現(xiàn)

1890年德國學者VonBehring用白喉桿菌外毒素免疫動物，在免疫動物血清中發(fā)現(xiàn)能中和白喉外毒素的成分，并稱之為抗毒素。1938年Tiselius和Kabat通過電泳技術(shù)研究免疫血清，證明抗體活性與血清丙種（γ）球蛋白組分有關(guān)。統(tǒng)一命名

1964年WHO組織專門國際會議，將具有抗體活性的球蛋白或化學機構(gòu)上與抗體相似的球蛋白統(tǒng)一命名為免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）16.基本概念I(lǐng)VIG抗體（Antibody,Ab)是由B細胞識別抗原后增殖分化為漿細胞所產(chǎn)生的一類能與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合，具有免疫功能的球蛋白。免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig)：具有抗體活性或化學結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白。

分泌型：存在于體液中，具有抗體的各種功能膜型：B細胞膜上的抗原受體

Ab=Ig,Ig≠Ab；Ab是功能描述，Ig是化學結(jié)構(gòu)描述；17.靜注免疫球蛋白簡介IVIG免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)是由二硫鍵連接的四條肽鏈組成的對稱結(jié)構(gòu)。重鏈（Heavychain）輕鏈（Lightchain）18.靜注免疫球蛋白簡介IVIG19.V區(qū)C區(qū)VL+VH區(qū)：抗原結(jié)合部位（2個）CH3區(qū)：是Ig與多種細胞Fc受體結(jié)合的部位CL和CH區(qū)：具有同種異型抗體的遺傳標（2個）ICH2區(qū)：IgG的補體結(jié)合點和通過胎盤的部位鉸鏈區(qū)：賦予彈性和伸展性.靜注免疫球蛋白功能區(qū)的作用IVIG20.Ig的兩條長鏈稱為重鏈（Heavychain,H鏈）,

含450-550aa，分子量為50-75kD。

重鏈可分為μ、γ、α、δ、ε鏈

Ig的兩條短鏈稱為輕鏈（Lightchain,L鏈）含214aa，分子量為25kD。可分為κ和λ型。

IgMIgGIgAIgDIgE靜注免疫球蛋白重鏈和輕鏈IVIG21.1.特異性結(jié)合抗原，清除病原微生物2.激活補體（IgG、IgM）；FCR結(jié)合免疫球蛋白的生物學活性IVIG22.IgG特性

1、存在形式：單體，占血清Ig總量的3/4。

2、合成時期：嬰兒出生后三個月開始合成。

3、半衰期：23天，是所有抗體中半衰期最長的IgG生物活性1、主要的抗感染抗體2、補體經(jīng)典激活途徑參與者3、唯一可以穿過胎盤的抗體4、具有調(diào)理作用和介導ADCC效應(yīng)的功能?？贵w依賴的細胞介導的細胞毒作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)免疫球蛋白的特性與生物學活性IVIG23.使用過程中的注意事項IVIG研究表明免疫球蛋白與血栓形成之間具有一定風險。FDA黑框警告給出如下信息：無論何種給藥途徑，都可能形成血栓危險因素包括：高齡、長期臥床、高凝狀態(tài)等具有血栓形成風險患者，應(yīng)給予最低有效濃度和最低的給藥速度給藥前應(yīng)充分補液24.使用過程中的注意事項IVIG01020304需緩慢靜脈注射，開始為1ml/min，最快不得超過3ml/min。應(yīng)單獨使用，不應(yīng)和其他藥品混合滴注。副作用：頭痛、流感樣癥狀、無菌性腦膜炎和腎功能損害。藥品開啟后，應(yīng)一次輸注完畢，不得分次或第二人輸注05給藥前30min給予對乙酰氨基酚（500mg）和苯海拉明有助減少副作用的發(fā)生[1]。1.MyastheniaGravis[J].CurrentTreatmentOptionsinNeurology.2010;12:231-24.25.初次應(yīng)用，總劑量為2g/kg體重，在2～5天或2周內(nèi)分次給予。多數(shù)采用400mg/kg體重/天，連用5天為一個療程。若疾病復發(fā)，可重復療程。法國一項多中心研究，發(fā)現(xiàn)IVIg治療病情嚴重、需呼吸支持的GBS患者時，采用上述每日劑量，連用6天的效果優(yōu)于3天。對于慢性進行性疾病，應(yīng)根據(jù)個體反應(yīng)，每間隔2～4周重復一療程治療，或在出現(xiàn)疾病復發(fā)的最早征象時立即給予總劑量2g/kg體重的重復治療，一部分患者經(jīng)幾次重復治療后癥狀穩(wěn)定，可適當延長其治療間隔。

IVIg治療劑量與療程IVIG26.IVIg是一種相對安全的治療方法，副作用發(fā)生率約1%～81%。最常見的副反應(yīng)有頭痛、脊背疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉、面部潮紅、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸急促、胸悶、低血壓、高血壓及皮疹。這些反應(yīng)為暫時性，通常發(fā)生在第一次或第二次輸注時，且與靜滴速度過快、使用不同廠家的制劑有關(guān)。減慢輸注速度反應(yīng)可減輕，極少情況下需在輸注前30分鐘給予小量激素或抗組胺藥。

IVIg的耐受性和安全性IVIG27.IVIg過敏反應(yīng)很少出現(xiàn)在免疫能力正常的人。由于IVIg中含少量IgA，先天性IgA缺乏癥患者輸注Ig后產(chǎn)生抗IgA抗體，其中有IgG和IgE抗體，而且約40%的IgA缺乏癥患者本身即有抗IgA抗體，因此，IgA缺乏癥患者行IVIg治療會發(fā)生過敏反應(yīng)。

IVIg的耐受性和安全性IVIG28.IVIg治療可引起頭痛，但未見顱內(nèi)出血發(fā)生，減慢靜滴速度或給予小劑量β受體阻滯劑可緩解。無菌性腦膜炎發(fā)生率達11%，有偏頭痛史者易發(fā)生，其機制不清，推測與IgG引起組胺、血清素、前列腺素的釋放，刺激腦膜微血管結(jié)構(gòu)，引起血管舒縮有關(guān)。該病為自限性，數(shù)天之內(nèi)可自行緩解，也可給予非甾體類抗炎藥物口服。IVIg可造成腦脊液中IgG濃度達正常值上限的1.5～7倍。IVIg輸注后引起的暫時性腦病與血管痙攣有關(guān)，TCD可發(fā)現(xiàn)大腦中動脈的痙攣。IVIg使血液凝固性增高，對老年人、既往有高血壓、心腦血管病以及長期臥床的患者易引起腦梗塞、心肌梗塞和深靜脈血栓形成等血栓栓塞性并發(fā)癥。

IVIg的耐受性和安全性IVIG

29.IVIg引起腎功能衰竭，輸注Ig后發(fā)現(xiàn)血肌酐水平升高，在伴糖尿病的老年患者更明顯。由于IVIg中含蔗糖等穩(wěn)定劑，可引起腎小管壞死，造成腎功能衰竭。因此IVIg治療后應(yīng)觀察隨訪腎功能。IVIg后亦見少數(shù)溶血性貧血、白細胞和中性粒細胞減少的報告。

IVIg的耐受性和安全性IVIG30.

IVIg的耐受性和安全性IVIG

輸注血液制品有傳播病毒的危險，包括HAV、HBV、HCV、HIV、HTLV、皰疹病毒等。近年來，其它感染因子如導致變異型Creuzfeldt-Jakob病的朊蛋白的傳播也引起人們的重視。嚴格的標準和質(zhì)量控制措施，包括對獻血員的醫(yī)學體檢、生活史分析和病毒學檢測更加嚴格，并在IVIg生產(chǎn)過程中采用高水平的病毒分離和滅活手段來保證其產(chǎn)品安全可靠。31.多數(shù)經(jīng)過FDA批準的藥物的不良反應(yīng)多是偶然事件提起不良反應(yīng)不等于喊狼來了！32.IVIg制劑由完整的IgG分子組成，其亞成分與正常人體血清一致，還包含微量的IgA、可溶性CD4、CD8、HLA分子和某些細胞因子。免疫功能正常的人靜脈輸入Ig的半衰期為3周。IgG的FC區(qū)可保證其與吞噬細胞、B細胞和其它細胞上的FCγ受體，以及與FC結(jié)合的血漿蛋白成分如補體相互作用。因此，

IVIg治療機理是復雜的，同一種疾病中可能有多種機制共同起作用，達到免疫替代與調(diào)節(jié)的效果。IVIg治療機理IVIG33.Figure1.ImmunomodulatoryEffectsofImmuneGlobulinonBCellsandTCells.Arrowsindicatethesitestargetedfortheeffectofimmuneglobulin.ImmuneglobulininterfereswiththeselectionofB-cellrepertoires,down-regulatesorup-regulatesantibodyproduction,neutralizespathogenicautoantibodiesandT-cellsuperantigens,modulatestheactivationandfunctionofeffectorTcellsandtheproductionbyCD4Tcellsofcytokinesmediatedbytype1andtype2helper-T-cells,andcontrolscellgrowth.IVIg治療機理IVIG34.（一）抑制致病性自身抗體的產(chǎn)生正常人血清中含自身抗體的抗獨特型，由于一種IVIg制劑來自數(shù)千至上萬人的血漿，因此含有大量的抗獨特型。在高分辨率電子顯微鏡下可見IVIg中有IgG二聚體，這種獨特型與抗獨特型之間的相互作用可能與某些疾病的治療有關(guān)。

如LEMS患者經(jīng)IVIg治療后血清自身抗體滴度下降，且與臨床癥狀改善一致。巨噬細胞上的FCRB受體可避免IgG的分解，輸注IVIg使FCRB受體飽和，整體IgG分解代謝加快；IgG結(jié)合在B細胞受體上通過負性信號使骨髓B淋巴細胞總數(shù)下降，從而使自身抗體產(chǎn)生減少。IVIg治療機理IVIG35.（二）抑制補體產(chǎn)生，阻止膜攻擊復合物形成體外和體內(nèi)試驗均證實IVIg可使補體失活，阻止膜攻擊復合物（C5b-9）的形成以及在肌肉毛細血管上的沉積。皮肌炎在IVIg治療后可見肌內(nèi)衣毛細血管上C3b和C5b-9數(shù)量減少。IVIg治療機理IVIG36.Figure.MembersoftheFamilyofHumanFcReceptors.Listedbeloweachreceptorarethecellsonwhicheachreceptorisexpressed.Semicircularstructuresintheextracytoplasmicregionrepresentimmunoglobulin-likedomains.IndividualsubunitsofFcreceptorsintheintracytoplasmicregionarelabeledandtheimmunoreceptortyrosine-basedactivationmotifsaredepictedasbluebands,andtheimmunoreceptortyrosine-basedinhibitionmotifofFcreceptorRIIBisdepictedbythepinkcircle.FcRIIIreceptorsonnaturalkillercellsbearachainratherthananchain.IVIg治療機理IVIG（三）FC受體抑制與激活的調(diào)節(jié)原發(fā)性血小板減少性紫癜用IVIg治療有效與FC受體的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。神經(jīng)和肌肉等組織上巨噬細胞FC受體抑制后，導致抗體依賴、細胞介導的細胞毒性反應(yīng)受抑制，從而阻止炎癥性神經(jīng)疾病的脫髓鞘改變。37.（四）致病性細胞因子和粘附分子的下調(diào)作用IVIg在多個系統(tǒng)中影響細胞因子的產(chǎn)生。調(diào)節(jié)細胞因子和細胞因子拮抗劑的生成是IVIg產(chǎn)生抗炎效果的主要機制。IVIg治療后，GBS患者循環(huán)水平的IL-1、TNF-α顯著下降，皮肌炎患者血清IL-2水平下降。（五）其它機制包括抑制毒素反應(yīng)、抑制T細胞功能、通過Fas受體和其它可溶性物的輸入阻止細胞凋亡、以及促進髓鞘再生等作用。IVIg治療機理IVIG38.靜注免疫球蛋白及其作用機制簡介01靜注免疫球蛋白在各疾病中的應(yīng)用02目錄CONTENTE39.一、原發(fā)性免疫缺陷疾?。≒ID）二、繼發(fā)性免疫缺陷疾病(SID)三、急性炎癥/自身免疫性疾病四、抗體介導的慢性自身免疫性疾病五、伴發(fā)炎癥反應(yīng)的慢性疾病六、具有臨床意義的中和獲得性抗體（需要移植患者的凝血因子抑制劑、患者具有抗HLA抗體）IVIg治療的主要疾病IVIG40.IVIg在兒科的臨床運用IVIG一、川崎病嬰兒急性全身性疾病，伴發(fā)累及小、中、大動脈的血管炎臨床特征:發(fā)熱（通常≥40oC）；結(jié)膜炎、嘴唇干裂、足和手硬腫、皮疹和粘膜紅斑、淋巴結(jié)腫大（粘膜皮膚淋巴結(jié)綜合征）

導致兒童發(fā)生獲得性心臟疾病可導致患兒死于冠狀動脈瘤41.IVIg在兒科的臨床運用IVIG意外發(fā)現(xiàn)IVIG對川崎病冠狀動脈瘤的影響IVIG2g／kg×1次聯(lián)合阿司匹林口服成為急性期KD的標準治療方法，研究資料顯示，該方法使冠狀動脈病變發(fā)生率由10％～25％下降到5％，巨大冠狀動脈瘤發(fā)生率由4．7％下降至1．2％。42.43.川崎病治療中有關(guān)IVIG抵抗Ho-ChangKuoetal.Intravenousimmunoglobulin,pharmacogenomics,andKawasakidisease.JournalofMicrobiology,ImmunologyandInfection(2016)49,1e744.IVIg在兒科的臨床運用IVIG二、血友病甲，接受IVIG治療IVIG400mg/kgAnti-FactorVIIIActivity抗因子VIII活性Sultan,Kazatchkineetal.1984周45.IVIg在兒科的臨床運用IVIG46.IVIg在兒科的臨床運用IVIG三、Theimmunethrombocytopenicpurpura(ITP)

HerethemechanismofactionisbasedmainlyonFcphagocytereceptorsaturationandneutralizationofanti-plateletantibodiesbyanti-idiotypicantibodies.

SomedatasuggeststhatTGFβpresentinthehumanIVIGsolutionsaffectstheauto-aggressionprocess,andthatthereareanti-cytokineantibodiesagainstinterleukin-1(IL-1)andinterleukin-6(IL-6)(essentialfortheproductionof

anti-plateletantibodies).

免疫性血小板減少性紫癜47.48.IVIg在兒科的臨床運用IVIG四、新生兒與胎兒同種免疫性血小板減少49.IVIg在兒科的臨床運用IVIG五、自身免疫性溶血性貧血新生兒溶血性疾病50.IVIg在兒科的臨床運用IVIG六、純紅再障Pawe??aguna,SydoniaGo??biowska

Staroszczyk1etal.ImmunoglobulinsandTheirUseinChildren.AdvClinExpMed2015,24,1,153–159

51.IVIg在兒科的臨床運用IVIG格林巴利、過敏性紫癜多發(fā)性硬化、SLE合并感染病毒性腦炎、化腦、自身免疫性腦炎傳染性單核細胞增多癥、病毒性心肌炎、手足口病等重癥肺炎、新生兒敗血癥膿毒癥難以控制的感染性疾病其它兒科疾病52.IVIg在兒科的臨床運用IVIGPawe??aguna,SydoniaGo??biowska

Staroszczyk1etal.ImmunoglobulinsandTheirUseinChildren.AdvClinExpMed2015,24,1,153–159

53.相關(guān)指南IVIGIVIg在神經(jīng)內(nèi)科的臨床運用54.二十世紀八十年代，人們首先應(yīng)用IVIg(intravenousimmuneglobulin）治療原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷病，由于其沒有長期的副作用，現(xiàn)已被廣泛用于自身免疫病的治療。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，GBS、CIDP、MMN、MG、MS及DM/PM等的發(fā)病均涉及免疫機制。各國科學家進行了IVIg治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的觀察，特別是多項隨機、對照的臨床實驗，證明其對上述病種的有效性，為臨床應(yīng)用提供了循證醫(yī)學的依據(jù)。相關(guān)指南IVIG55.指南對IVIG在疾病治療中的推薦級別IVIG疾病美國過敏，免疫和哮喘協(xié)會加拿大血液和血液制品咨詢委員會（NAC）澳大利亞國家血液管理局推薦級別推薦級別推薦級別可獲益或可能獲益的疾病吉蘭-巴雷綜合征（GBS）Ia1a1慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）Ia1a1多灶性運動神經(jīng)?。∕MN）Ia1a1Lambert-Eaton綜合征（LEMS）Ib1b2a重癥肌無力（MG）Ib1b1僵人綜合征（SMS）Ib1b2a多發(fā)性硬化（MS）Ia1a2a56.IVIG疾病美國過敏，免疫和哮喘協(xié)會加拿大血液和血液制品咨詢委員會（NAC）澳大利亞國家血液管理局推薦級別推薦級別推薦級別急性散播性腦脊髓炎III1b2a斜視性陣攣-肌陣攣III44a兒童難治性癲癇（ICE）Ia2a多發(fā)性肌炎和皮肌炎1b2a不可獲益的疾病IgM單克隆丙種球蛋白相關(guān)神經(jīng)病Ib2c腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良Ib2b4b萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥III44bPOEMS綜合征III4續(xù)上表指南對IVIG在疾病治療中的推薦級別IVIG57.IVIg在其他領(lǐng)域的臨床應(yīng)用IVIG一、重癥感染免疫球蛋白替代可降低感染率SkullS,KempA.ArchDisChild.1996;74:527-530.嚴重感染患者百分比/年58.IVIg在其他領(lǐng)域的臨床應(yīng)用IVIG一、重癥感染Intravenousimmunoglobulinforseveresepsisandsepticshock:clinicaleffectiveness