2012CB619100 新型醫(yī)用材料的功能化設(shè)計及生物適配基礎(chǔ)科學(xué)問題研究

項目名稱：新型醫(yī)用材料的功能化設(shè)計及生物適配基礎(chǔ)科學(xué)問題研究首席科學(xué)家：王迎軍華南理工大學(xué)起止年限：2012.1-2016.8依托部門：教育部

一、關(guān)鍵科學(xué)問題及研究內(nèi)容生物適配是各種生物醫(yī)用材料在人體環(huán)境服役并與機體相互作用的關(guān)鍵所在。植入體內(nèi)的醫(yī)用材料在滿足生物安全性前提下，應(yīng)能夠主動適應(yīng)人體不同組織、不同器官、不同部位的生理環(huán)境（組織學(xué)、力學(xué)、化學(xué)等環(huán)境）要求，從而達(dá)到對病損組織與器官的有效修復(fù)，或恢復(fù)、重建其生理功能。目前臨床應(yīng)用量大面廣的各種生物醫(yī)用材料由于生物不適配而出現(xiàn)各種問題，是服役壽命短、臨床療效不夠理想的主要瓶頸。從根本上解決這些問題的關(guān)鍵是對材料與機體的生物適配機制進行深入系統(tǒng)的研究并在此基礎(chǔ)上建立材料的功能化設(shè)計準(zhǔn)則和發(fā)展功能化制備技術(shù)。多年來國內(nèi)外對相關(guān)材料的研究主要集中在對不適配現(xiàn)象的揭示，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有材料的物理、化學(xué)、力學(xué)等性能上的缺陷，如金屬植入材料的腐蝕離子和有害粒子在機體內(nèi)引起組織不適配的問題，材料與機體組織力學(xué)不適配導(dǎo)致周圍組織吸收的問題以及材料不具備降解性或降解不可控而導(dǎo)致的與組織再生修復(fù)不匹配的問題等。近幾年的研究對解決特定問題也已經(jīng)提出了一些思路，其中基于仿生的理念對材料本體或表面進行功能化的設(shè)計甚至構(gòu)建全新的材料更是當(dāng)前的研究前沿和熱點?？傮w而言，目前對實現(xiàn)生物適配所涉及的材料學(xué)和生物學(xué)因素仍缺乏系統(tǒng)的研究和揭示，導(dǎo)致新型功能化生物醫(yī)用材料的研究與發(fā)展缺乏理論依據(jù)和設(shè)計依據(jù)。因此，對量大面廣生物醫(yī)用材料的生物適配機制進行系統(tǒng)研究對于解決臨床問題具有現(xiàn)實的迫切性和長遠(yuǎn)的科學(xué)意義。

有鑒于此，本項目主要面向骨（軟骨）修復(fù)、齒科植入、心血管介入治療這三大類臨床病患眾多、對生物醫(yī)用材料需求巨大的領(lǐng)域，針對目前廣泛應(yīng)用的生物醫(yī)用材料（包括金屬類、非金屬類及復(fù)合材料）在臨床實踐中迫切需要解決的科學(xué)問題，并基于國內(nèi)外研究前沿及前瞻性布局的考慮，開展新型醫(yī)用材料的功能化設(shè)計及生物適配基礎(chǔ)科學(xué)問題研究。擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題可歸結(jié)為：

(1)材料的組織適配機制，醫(yī)用材料功能化設(shè)計及其性能優(yōu)化，材料本體和表面在生理微環(huán)境中的物理、化學(xué)等性能的演變規(guī)律，材料因素與蛋白吸附、細(xì)胞粘附、細(xì)胞分化、組織生長等方面相互作用的內(nèi)在關(guān)系；

(2)材料在生理環(huán)境中的可控降解適配機制，材料的化學(xué)、生物學(xué)降解途徑和機理，材料降解與組織修復(fù)相匹配的機制及降解產(chǎn)物的安全代謝機制；

(3)材料的力學(xué)適配機制，材料在服役期間的力學(xué)性能變化規(guī)律，與其周圍生物體組織/細(xì)胞之間的生物力學(xué)相互作用，以及材料/細(xì)胞間力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制。

(4)基于生物適配理論的生物醫(yī)用材料功能化設(shè)計及構(gòu)建原理，即對材料的成分、結(jié)構(gòu)、表面修飾等材料學(xué)因素精確調(diào)控的理論基礎(chǔ)。圍繞擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題，本項目主要研究內(nèi)容如下：圍繞生物醫(yī)用材料的組織適配機制，根據(jù)臨床應(yīng)用中不同組織對材料的特異性要求，針對材料的成分、結(jié)構(gòu)設(shè)計，研究植入材料組成、結(jié)構(gòu)、表面形貌及化學(xué)官能團對新生組織形成、材料與組織的結(jié)合界面以及對周圍組織的影響。針對新型醫(yī)用金屬材料的特點，進行多孔結(jié)構(gòu)、成分調(diào)控、本體合金化等多種形式的生物適配設(shè)計和生物醫(yī)學(xué)功能設(shè)計，并研究金屬植入材料的生物安全性、殺菌/抑菌及修復(fù)骨缺損、抑制局部骨質(zhì)疏松等功能。以組織適配為切入點，系統(tǒng)研究金屬表面功能化類骨結(jié)構(gòu)特征及組織適配機制，提出并發(fā)展新型金屬植入器件表面功能化類骨結(jié)構(gòu)的設(shè)計理論與構(gòu)建方法。從新型類骨修復(fù)材料的多級仿生設(shè)計出發(fā)，研究類骨材料的分子組裝、形態(tài)與結(jié)構(gòu)的精確控制機理，研究類細(xì)胞外基質(zhì)生物活性分子、功能基團等對骨修復(fù)的生物適配分子調(diào)控作用，研究材料組成、多級結(jié)構(gòu)、表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與化學(xué)特性等對成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的選擇性吸附、選擇性分化、增殖、表型維持間的信號聯(lián)系及相關(guān)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用規(guī)律。圍繞生物醫(yī)用材料的可控降解機制，從提高可降解鎂合金臨床應(yīng)用的安全性出發(fā)，研究新型可降解鎂合金材料的成分設(shè)計和先進制備技術(shù)，探討其在生理環(huán)境中的降解方式、降解速率調(diào)控及材料力學(xué)強度衰變規(guī)律，提出鎂合金血管支架的結(jié)構(gòu)設(shè)計準(zhǔn)則并評價其降解產(chǎn)物對心肌組織和神經(jīng)系統(tǒng)的影響，定性和定量測定降解產(chǎn)物和離子的釋放動力學(xué)特征，研究體內(nèi)降解產(chǎn)物的組成、主要代謝途徑和動力學(xué)規(guī)律，系統(tǒng)研究不同幾何結(jié)構(gòu)、材料屬性在動物體內(nèi)降解過程中的結(jié)構(gòu)完整性、力學(xué)支撐強度等性能隨服役時間的退化規(guī)律，構(gòu)建可降解材料的結(jié)構(gòu)連續(xù)損傷模型。圍繞生物醫(yī)用材料的力學(xué)適配，研究材料力學(xué)性質(zhì)對材料/組織結(jié)合特性的影響規(guī)律，界面應(yīng)力屏蔽的形成和解決原理，植入材料在體內(nèi)服役狀態(tài)下的應(yīng)力分布；通過有限元模擬及相關(guān)實驗，研究材料與其周圍生體組織之間的生物力學(xué)行為，包括植入體周圍的應(yīng)力狀態(tài)對骨整合、骨愈合形成的影響規(guī)律；探討植入器件的生物力學(xué)適配性與材料自身力學(xué)性能之間的關(guān)系規(guī)律，研究材料/細(xì)胞間力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。基于多級結(jié)構(gòu)一體化軟骨修復(fù)體的研究策略，研究多級結(jié)構(gòu)一體化新型軟骨修復(fù)材料構(gòu)建科學(xué)方法，研究具有良好成軟骨/軟骨下骨性能的新型多級結(jié)構(gòu)關(guān)節(jié)軟骨/軟骨下骨復(fù)合修復(fù)體的層區(qū)設(shè)計方案，通過體內(nèi)和體外研究方法深入研究該新型軟骨修復(fù)體的組織適配、降解適配及力學(xué)適配的基礎(chǔ)科學(xué)問題，揭示層區(qū)功能化新型軟骨軟骨/軟骨下骨一體化修復(fù)體的組織修復(fù)機理?；诓牧辖M織適配、可控降解機制、力學(xué)適配的理論研究，構(gòu)建新型生物醫(yī)用材料設(shè)計原理。研究對材料的成分（包括本體和表面區(qū)域的微量元素添加及多組分的復(fù)合等）、結(jié)構(gòu)（包括多級仿生結(jié)構(gòu)及表面幾何構(gòu)型與特定拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的構(gòu)建等）、基團修飾和化學(xué)小分子/信號分子修飾等材料學(xué)因素精確調(diào)控的理論與技術(shù)。

二、預(yù)期目標(biāo)3.1總體目標(biāo)：從目前臨床廣泛使用的量大面廣生物醫(yī)用材料在實踐中迫切需要解決的問題入手，系統(tǒng)研究并建立新型生物醫(yī)用材料生物適配基礎(chǔ)理論，結(jié)合生物醫(yī)用材料功能化仿生研究的前沿進展，建立基于生物適配理論的新型生物醫(yī)用材料功能化設(shè)計原理與先進技術(shù)體系。具體以骨（包括軟骨）修復(fù)、齒科植入、心血管介入治療等臨床最迫切需要的領(lǐng)域為應(yīng)用對象，在新型生物醫(yī)用材料的設(shè)計理論、制備技術(shù)、表征方法以及生物適配機制前沿基礎(chǔ)理論和高水平技術(shù)基礎(chǔ)方面取得重要突破和研究成果。研發(fā)具有優(yōu)異生物適配性能的新型生物醫(yī)用材料，用十年左右的時間改變我國目前量大面廣高端生物醫(yī)用材料受制于進口產(chǎn)品的不利局面，并逐步占領(lǐng)國際市場。通過項目實施與合作研究，在生物醫(yī)用材料科學(xué)與工程領(lǐng)域培養(yǎng)一批有國際影響力的領(lǐng)軍人才和中青年學(xué)術(shù)骨干，形成一支學(xué)科交叉、緊密合作的高水平研究隊伍，為我國生物醫(yī)用材料科學(xué)與產(chǎn)業(yè)化的持續(xù)發(fā)展，奠定人才和隊伍基礎(chǔ)。在現(xiàn)有12個國家級研究機構(gòu)、9個省部級重點實驗室的基礎(chǔ)上，建成世界一流水平的生物醫(yī)用材料研究及產(chǎn)業(yè)化國際化平臺，推動我國生物醫(yī)用材料研究進入世界領(lǐng)先行列。3．2五年預(yù)期目標(biāo)通過系統(tǒng)研究研究對材料的成分（包括本體和表面區(qū)域的微量元素添加及多組分的復(fù)合等）、結(jié)構(gòu)（包括多級仿生結(jié)構(gòu)及表面幾何構(gòu)型與特定拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的構(gòu)建等）、基團修飾和化學(xué)小分子/信號分子修飾等材料學(xué)因素精確調(diào)控機理、生物醫(yī)用材料與組織細(xì)胞相互作用機制、材料在生理環(huán)境中的可控降解及降解產(chǎn)物的代謝機制、材料在服役期間的力學(xué)性能變化機制及材料/細(xì)胞間力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制、材料功能化設(shè)計及構(gòu)建原理等關(guān)鍵科學(xué)問題,建立生物醫(yī)用材料的生物適配理論，并且在臨床量大面廣使用的新型生物醫(yī)用材料的功能化設(shè)計與制備方面取得重要突破，研發(fā)出一批新型骨齒科修復(fù)材料及器件。具體研究成果：闡明植入材料功能性成分、結(jié)構(gòu)和生物適配的關(guān)系及其調(diào)控機制；材料多級結(jié)構(gòu)促進復(fù)合組織協(xié)同修復(fù)中涉及到的材料與組織，組織與組織間的相互依存關(guān)系，揭示類骨結(jié)構(gòu)材料的化學(xué)組成、表/界面特征等與成骨的內(nèi)在本質(zhì)和規(guī)律,為新型生物醫(yī)用材料的功能化設(shè)計提供理論依據(jù);探明植入器件的生物力學(xué)適配性與材料自身力學(xué)性能之間的相互關(guān)系及人體組織對材料力學(xué)行為的作用規(guī)律，揭示特定生理環(huán)境中材料與細(xì)胞間力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制和生物醫(yī)用材料的力學(xué)適配調(diào)控機制；揭示植入材料的微納結(jié)構(gòu)、表面物化特性對促進新骨生成的作用機制，包括材料表面官能團及表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對細(xì)胞特異性粘附、增殖和分化的影響，與細(xì)胞及各種生物物質(zhì)的相互作用規(guī)律；材料組成和結(jié)構(gòu)隨反應(yīng)時間的變化規(guī)律等，在解決骨修復(fù)材料自主修復(fù)的基礎(chǔ)科學(xué)問題上取得突破性進展;研究不同幾何結(jié)構(gòu)、不同材料屬性降解過程中在動物體內(nèi)的結(jié)構(gòu)完整性、力學(xué)強度等性能隨服役時間的退變規(guī)律；在新型可降解材料的生物安全性評價的基礎(chǔ)上探明材料的降解行為，揭示材料在特定生理環(huán)境中的降解可控機制和離子的釋放動力學(xué)特征；通過本項目研究，建立臨床量大面廣生物醫(yī)用材料的生物適配機制理論體系，促進3-5種新型生物適配型生物醫(yī)用材料及植入器件的研究開發(fā)，完成臨床前研究，包括低模量鈦合金植入體、多孔鈦合金骨修復(fù)材料、無鎳不銹鋼植入體、可降解吸收人工骨、高活性即刻種植牙等生物醫(yī)用材料及植入器件;預(yù)計五年期間，申請發(fā)明專利50項以上，出版專著2-4本，發(fā)表SCI收錄論文350篇以上，研究成果爭取獲得省部級一等獎以上獎勵2-5項，包括國家級獎1-3項。人才培養(yǎng)計劃：培養(yǎng)3-5名具有國際影響力的生物醫(yī)用材料科學(xué)與工程的領(lǐng)軍人才，造就一批中青年學(xué)術(shù)帶頭人和學(xué)術(shù)骨干，爭取培育國家自然科學(xué)杰出青年基金獲得者、教育部“長江學(xué)者”或中科院“百人計劃”學(xué)者3-5名、教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才計劃”2-3名，培養(yǎng)研究生180名左右?？蒲袆?chuàng)新基地建設(shè)：在本項目的實施推動下，以現(xiàn)有國家重點實驗室、國家工程技術(shù)研究中心等為基礎(chǔ)，建成面向海內(nèi)外開放的、國際一流水平的、新型生物醫(yī)用材料與技術(shù)創(chuàng)新基地和國際化研究平臺。

三、研究方案4.1學(xué)術(shù)思路：本項目以推動用于骨（軟骨）修復(fù)、齒科植入、心血管介入治療等量大面廣生物材料的研究發(fā)展及臨床應(yīng)用為背景，圍繞該類材料的生物適配關(guān)鍵科學(xué)問題，進行材料本體及表面的組成、結(jié)構(gòu)與功能化設(shè)計，建立以組織適配、降解適配、力學(xué)適配為目標(biāo)的新型醫(yī)用材料功能化設(shè)計與制備技術(shù)體系，通過材料學(xué)測試與生物學(xué)評價，結(jié)合計算機模擬及理論分析，探討材料學(xué)因素（如植入材料組成、結(jié)構(gòu)、表面幾何構(gòu)型與拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、表面化學(xué)特性等）與生物學(xué)因素（如蛋白吸附、細(xì)胞粘附、細(xì)胞分化、表型維持與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、組織形成與界面結(jié)合等）之間的依存關(guān)系，在材料學(xué)和生物學(xué)兩個方面構(gòu)建生物適配機制的核心內(nèi)容，并為材料性能的進一步設(shè)計與優(yōu)化提供反饋和理論指導(dǎo)。由于不同材料的特性及不同組織的局部生理微環(huán)境存在差異，同一種材料學(xué)因素在不同材料體系和生理環(huán)境下的作用機制既有共性也有其特異性，如具有殺菌作用的銀離子既可以通過金屬本體合金化也可以通過表面功能化摻雜的形式起作用，還可以作為微量元素添加在仿生型無機/有機復(fù)合材料中。因而在不同材料體系和生物微環(huán)境中獲得的機理和認(rèn)識可以互相支撐和互為補充。經(jīng)過反復(fù)實驗驗證和理論研究，形成較為完善的生物適配理論體系，并用于指導(dǎo)新型生物醫(yī)用材料的功能化設(shè)計和制備。這一學(xué)術(shù)思路可以用下列簡圖加以概括。學(xué)術(shù)思路示意圖無機非金屬無機非金屬基材料（軟骨及骨修復(fù)）醫(yī)用高分子及復(fù)合材料（軟骨及骨修復(fù)）生物學(xué)評價材料的元素成分、組成、多級結(jié)構(gòu)調(diào)控及表面功能化材料的物理、化學(xué)、力學(xué)性能的優(yōu)化目標(biāo)材料學(xué)測試計算機模擬組織適配機制可控降解機制力學(xué)適配機制生物適配理論金屬基材料（骨/齒植入、血管支架）鈦合金、鎂合金等新型生物醫(yī)用材料功能化設(shè)計天然高分子及類細(xì)胞外基質(zhì)新型骨、齒、軟骨、血管支架材料設(shè)計理論體系建立4.2總體技術(shù)路線材料組成、多級結(jié)構(gòu)設(shè)計與制備：根據(jù)組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)、生理學(xué)、生物力學(xué)、仿生學(xué)及材料學(xué)有關(guān)理論設(shè)計依據(jù)，通過對材料的成分優(yōu)化設(shè)計，添加有利于新生組織形成的合金化元素，去除或控制材料中對生物安全性有顯著危害作用金屬元素，在此基礎(chǔ)上通過材料的化學(xué)、晶相組成及多級結(jié)構(gòu)進行仿生學(xué)設(shè)計，實現(xiàn)材料功能化。采用各種先進的測試與分析技術(shù)，如SEM/EDAX、場發(fā)射及環(huán)境SEM、TEM、XRD、FTIR、AFM、ICP、BET等技術(shù)對材料的組成、顯微結(jié)構(gòu)和性能進行系統(tǒng)研究，并分析各種因素對材料組成、結(jié)構(gòu)和性能的影響，用于指導(dǎo)生物適配材料的制備；材料本體功能化構(gòu)建：在材料基相組成設(shè)計中采用多種具有良好生物相容性和介導(dǎo)細(xì)胞分化功能的類細(xì)胞外基質(zhì)生物活性高分子物質(zhì)，添加具有良好促進新骨形成的類骨鈣磷材料組分，構(gòu)建具有功能仿生特性的新型類骨生物醫(yī)用材料組成體系。通過體外細(xì)胞學(xué)研究、動物體內(nèi)植入實驗及先進的材料研究表征技術(shù)，深入研究材料中類細(xì)胞外基質(zhì)生物活性分子以及類骨鈣磷礦物對骨修復(fù)過程中的材料組織適配影響機制。材料表面功能化構(gòu)建：根據(jù)臨床上不同組織對材料生物適配的要求，在材料表面構(gòu)建功能化類骨層，研究該表面在體內(nèi)及體外模擬環(huán)境下的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和組織間相互作用機制；通過體外試驗及動物植入實驗從分子生物學(xué)層面，探索功能化類骨層與細(xì)胞組織相互作用及其對新生組織的影響機制；系統(tǒng)研究功能化表面/組織界面相互作用的力學(xué)-生物學(xué)耦合作用及其機制，分析不同功能化表面/組織界面細(xì)胞生長、增殖和功能蛋白分泌以及相應(yīng)受體蛋白表達(dá)和分布的影響及其作用機理。材料的組織適配生物學(xué)評價研究：將體外和體內(nèi)實驗技術(shù)相結(jié)合，深入研究材料的組織適配理論機制。采用體外循環(huán)模擬生物礦化裝置及生物反應(yīng)器等對材料的生物礦化性能、降解特性和材料與細(xì)胞間的相互作用等進行定性定量研究；通過動物體內(nèi)植入實驗和組織學(xué)分析考察材料在生物體內(nèi)的組織適配性及組織修復(fù)效果。材料的降解行為及其可調(diào)控機制：分別通過體外模擬和動物體內(nèi)植入（骨和心血管）兩種途徑研究材料的降解行為及其對生物體組織的影響,確定實現(xiàn)“可控降解特性”；在體外模擬環(huán)境下，研究可降解生物醫(yī)用材料的疲勞、彎曲等力學(xué)性能的變化規(guī)律；通過動物體內(nèi)植入實驗測定不同時間內(nèi)可降解生物醫(yī)用材料的殘留強度、界面及周圍生物體組織的影響規(guī)律。材料的生物力學(xué)適配性：基于CT和MicroCT掃描圖象數(shù)據(jù)，建立考慮宏觀和微結(jié)構(gòu)尺度的具有真實幾何構(gòu)型的三維有限元模型，分析生物醫(yī)用材料植入體及周圍組織的應(yīng)力、應(yīng)變分布規(guī)律，確定基于微結(jié)構(gòu)調(diào)整的材料周圍組織重建準(zhǔn)則和相應(yīng)的預(yù)測方法；結(jié)合有限元計算結(jié)果和動物實驗結(jié)果，研究應(yīng)力/應(yīng)變對組織的生物力學(xué)適配性影響規(guī)律。4.3創(chuàng)新點本項目的特色是緊密貼近臨床量大面廣的需求，從材料學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、生物力學(xué)多學(xué)科角度系統(tǒng)研究材料生物適配原理，推動新型生物醫(yī)用材料的研發(fā)與臨床應(yīng)用。創(chuàng)新點如下：(1)提出并建立生物醫(yī)用材料的生物適配理論；(2)闡明并揭示材料的組成、結(jié)構(gòu)和表面特性與機體組織的生物適配機制及它們之間的協(xié)同作用；(3)建立基于這一理論的材料功能化設(shè)計準(zhǔn)則與構(gòu)建方法4.4取得重大突破的可行性分析關(guān)于量大面廣生物醫(yī)用材料生物不適配的現(xiàn)象與相關(guān)機制，國內(nèi)外已有較多的報道，本項目經(jīng)過承擔(dān)單位的反復(fù)科研論證和分析研討，綜合分析了大量國內(nèi)外研究和臨床應(yīng)用的前沿性報道。項目承擔(dān)單位在這一領(lǐng)域也具有長期的研究基礎(chǔ)，特別是在通過仿生功能化方法構(gòu)建新型生物醫(yī)用材料方面已經(jīng)開始了大量的、有針對性的研究，并取得階段性的成果和進展。如研究醫(yī)用無鎳奧氏體不銹鋼、抗菌不銹鋼、醫(yī)用低模量鈦合金和多孔鈦合金等新型鈦合金材料、鎂鈣體系可生物吸收金屬，以及基于天然組織生物礦化機理的類骨礦物與多極結(jié)構(gòu)骨與軟骨修復(fù)材料體系的研究等，這些工作為本項研究的順利實施提供了高水平研究起點，也為系統(tǒng)闡明生物適配理論并指導(dǎo)新型醫(yī)用材料功能化設(shè)計積累了大量數(shù)據(jù)和經(jīng)驗。本項目組在前期研究中已經(jīng)運用的仿生技術(shù)、納米技術(shù)、多級結(jié)構(gòu)構(gòu)建技術(shù)、表面功能化技術(shù)、計算機模擬方法以及現(xiàn)代生物學(xué)檢測技術(shù)與方法為本項目的研究提供了堅實的技術(shù)保障。

本項目集中了國內(nèi)最有實力的生物醫(yī)用材料研究單位以及多學(xué)科交叉的科研團隊，這些研究團隊無論在材料研究、組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)研究、生物力學(xué)研究、臨床應(yīng)用研究等方面都開展了大量高水平的研究，并取得一系列重要研究和應(yīng)用成果。在現(xiàn)有的國家重點實驗室、國家工程技術(shù)研究中心和省部級重點實驗室基礎(chǔ)上，項目組在研發(fā)設(shè)施、人才配置、外部環(huán)境支持等方面都有充分保障，可確保項目的順利實施。通過本項目實施，在生物醫(yī)用材料的生物適配機制以及新型生物醫(yī)用材料的功能化設(shè)計原理方面完全有可能取得重大突破。4.5課題設(shè)置為了實現(xiàn)項目總目標(biāo)及解決項目中的共性關(guān)鍵科學(xué)問題，本項目共設(shè)置六個相互有機聯(lián)系的課題進行研究。為解決骨、齒科等承力硬組織植入體的力學(xué)適配和組織適配問題，設(shè)立課題一：金屬植入材料功能化設(shè)計及生物適配機制研究，其主要任務(wù)是，揭示新型醫(yī)用金屬材料成分、結(jié)構(gòu)和力學(xué)行為與生物適配的關(guān)系及其調(diào)控機制。課題二：醫(yī)用鎂合金材料的生物適配設(shè)計與降解調(diào)控機制研究的設(shè)立，將致力于發(fā)展新型可降解醫(yī)用鎂合金，揭示其降解行為與調(diào)控機制，以及力學(xué)與組織適配機制，為可降解鎂合金血管支架的設(shè)計提供理論基礎(chǔ)。課題三：醫(yī)用金屬材料類骨表面功能化構(gòu)建及生物適配機制研究，將以課題一和二發(fā)展的新型醫(yī)用金屬材料為基體，研究其表面生物功能化構(gòu)建機制及力學(xué)與組織適配調(diào)控機理，賦予新型醫(yī)用金屬材料植入體生物功能。課題四：骨修復(fù)材料的多級仿生與生物適配分子機制研究，將重點研究材料中多組分、多級結(jié)構(gòu)仿生促進新骨形成機制，以及對材料組織適配、可控降解和力學(xué)適配的影響機制，為仿生功能化人工骨的構(gòu)建提供理論依據(jù)。課題五：關(guān)節(jié)軟骨材料層區(qū)功能化設(shè)計與生物適配機制研究，將闡明新型關(guān)節(jié)軟骨/骨修復(fù)材料促進組織共同再生修復(fù)的生物適配機制，揭示層區(qū)功能材料綜合分子設(shè)計原理。課題六；類骨礦物的精確仿生及其生物調(diào)控機制研究，將揭示類骨生物材料分子組裝、形態(tài)精確控制機理和納米結(jié)構(gòu)材料對生理環(huán)境的適配性，所研究內(nèi)容對課題3、4、5都有理論指導(dǎo)作用。所設(shè)立的六個課題，相互之間有機關(guān)聯(lián)，相互支撐，各有其研究的重點和側(cè)重，特別是針對所共有的共性關(guān)鍵科學(xué)問題，形成了一個整體(如下圖所示)。每個課題的具體研究內(nèi)容、目標(biāo)、承擔(dān)單位和主要人員及經(jīng)費比例如下所示。六個課題同科學(xué)問題之間的聯(lián)系示意圖科學(xué)問題1科學(xué)問題1組織適配機制科學(xué)問題2可控降解適配機制科學(xué)問題3力學(xué)適配機制科學(xué)問題4醫(yī)用植入材料生物適配的功能化設(shè)計原理課題4骨修復(fù)材料的多級仿生與生物適配分子機制課題5關(guān)節(jié)軟骨材料層區(qū)功能化設(shè)計與生物適配機制課題6類骨礦物的精確仿生及其生物調(diào)控機制課題1金屬植入材料功能化設(shè)計及生物適配機制課題2醫(yī)用鎂合金材料的生物適配設(shè)計與降解調(diào)控機制課題3醫(yī)用金屬材料表面功能化構(gòu)建及組織適配機制課題一：金屬植入材料功能化設(shè)計與生物適配機制研究研究目標(biāo)：建立多孔化、無鎳化、銅/銀合金化、鎂促進骨礦化、原位補鎂等多種形式的新型金屬植入材料功能化設(shè)計準(zhǔn)則，賦予其彈性模量調(diào)控、抗菌、骨缺損修復(fù)、抑制骨質(zhì)疏松等功能；闡明新型金屬植入材料與骨組織之間的力學(xué)適配機制、溶出金屬離子與組織及細(xì)菌的相互作用規(guī)律、鎂促進骨組織重建的作用機理，為新型金屬植入材料的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。研究內(nèi)容：（1）多孔鈦合金植入材料及其生物力學(xué)適配機制研究探索在相同孔隙參量（孔隙率和孔隙尺度）條件下提高多孔鈦力學(xué)強度（包括抗拉、壓強度和疲勞強度）的多孔金屬制備新技術(shù)，研究相應(yīng)技術(shù)所制備多孔鈦合金的力學(xué)行為特征及其彈性模量的物相調(diào)控機制，揭示多孔鈦合金彈性模量和強度與孔隙參量之間的定量關(guān)系，探索具有高孔隙參量、低彈性模量和高力學(xué)強度的多孔鈦合金的構(gòu)建原理，闡明多孔鈦合金與骨組織之間的力學(xué)適配調(diào)控機制，研究多孔鈦合金多級結(jié)構(gòu)對細(xì)胞附著、遷移、增殖及功能表達(dá)的作用效應(yīng)與機理。（2）醫(yī)用不銹鋼植入材料的無鎳化設(shè)計及其生物適配機制研究構(gòu)建具有更優(yōu)生物安全性和高強韌特征的新型高氮無鎳不銹鋼植入材料，研究高氮無鎳不銹鋼在骨、血液等環(huán)境中的生物適配機制，探索生物力學(xué)適配的高氮無鎳不銹鋼植入器件結(jié)構(gòu)設(shè)計原則，為其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。（3）金屬植入材料的抗菌功能設(shè)計及其抗感染作用機制研究設(shè)計并構(gòu)建具有抗菌功能的含銅/銀抗菌金屬植入材料，研究抗菌元素含量與材料抗菌性能之間的關(guān)系及其材料學(xué)機制，闡明抗菌金屬植入材料中銅/銀離子溶出的生物安全性及組織適配機制；建立動物體內(nèi)感染模型，研究抗菌金屬植入材料對細(xì)菌的殺滅和抑制作用及相關(guān)機制。（4）多孔鎂合金骨內(nèi)填充支架的構(gòu)建及其促進骨重建機制研究設(shè)計和構(gòu)建具有骨組織工程支架結(jié)構(gòu)特征的多孔鎂合金，研究多孔鎂合金在動物骨內(nèi)的降解行為、骨重建過程以及相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，探索多孔鎂合金孔隙參量與其降解速率、骨組織重建之間的關(guān)系，研究成骨相關(guān)細(xì)胞在多孔鎂合金表面上的粘附、增殖和分化規(guī)律，闡明鎂合金降解產(chǎn)物對骨質(zhì)疏松的抑制效應(yīng)及機制，為多孔鎂合金作為骨填充材料的臨床應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)。承擔(dān)單位：中國科學(xué)院金屬研究所,上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院,西北工業(yè)大學(xué)課題負(fù)責(zé)人：楊柯經(jīng)費比例：16％課題二：醫(yī)用鎂合金材料的生物適配設(shè)計與降解調(diào)控機制研究研究目標(biāo)：建立新型高強韌鎂合金的成分設(shè)計準(zhǔn)則和制備原理，闡明其在血液環(huán)境中的降解行為與鎂合金結(jié)構(gòu)組態(tài)之間的關(guān)系，揭示抑制新型鎂合金力學(xué)強度退化的機制、鎂合金力學(xué)完整性與血管組織重建愈合適配的調(diào)控機制，闡明新型鎂合金降解產(chǎn)物對細(xì)胞和血管組織的作用效應(yīng)與機理，特別是對人體器官作用的長期生物學(xué)效應(yīng)，為鎂合金可降解血管支架的臨床應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)。主要研究內(nèi)容：（1）血管支架用新型鎂合金的設(shè)計及毛細(xì)管成形技術(shù)利用第一性原理和分子動力學(xué)計算方法，設(shè)計血管支架用新型鎂合金，探索其高強韌化的組織調(diào)控機制，揭示合金化元素的作用機理。研究新型鎂合金毛細(xì)管成型過程中形變控制-熱處理控制-尺寸公差控制之間的關(guān)系，建立變形組織與再結(jié)晶結(jié)構(gòu)形成和演化的物理模型、血管支架精密管材的制備技術(shù)方法。（2）新型鎂合金的降解行為及其調(diào)控機制研究新型鎂合金在體外/血液環(huán)境下的降解行為，表征氫氣析出量、酸堿度與降解速率之間的定量關(guān)系，闡明鎂離子的釋放動力學(xué)特征，探索新型鎂合金均勻腐蝕的材料結(jié)構(gòu)調(diào)控機理及其對局部腐蝕的抑制效應(yīng)。（3）鎂合金血管支架的力學(xué)適配機制研究鎂合金在體外模擬環(huán)境下的疲勞、彎曲等力學(xué)性能的變化規(guī)律，揭示不同幾何結(jié)構(gòu)、材料屬性的鎂合金血管支架在動物體內(nèi)的結(jié)構(gòu)完整性、支撐強度隨服役時間的演化規(guī)律，構(gòu)建鎂合金血管支架的結(jié)構(gòu)連續(xù)損傷模型，探索鎂合金力學(xué)完整性與血管組織重建愈合適配的調(diào)控機制。（4）鎂合金血管支架的生物適配機制研究鎂合金對血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附和分化的作用效應(yīng)及機理，探索鎂合金體內(nèi)降解產(chǎn)物的代謝機理和排泄機制，揭示鎂合金體內(nèi)降解產(chǎn)物對血腦屏障、腦神經(jīng)元和體內(nèi)末梢神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、心肌的長期效應(yīng)及生物安全性，闡明鎂合金對人體器官生物適配的調(diào)控機制。承擔(dān)單位：北京大學(xué)，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院，西北有色院課題負(fù)責(zé)人：鄭玉峰經(jīng)費比例：16％課題三：醫(yī)用金屬材料類骨表面功能化構(gòu)建及生物適配機制研究研究目標(biāo)：揭示鈦合金表面類骨結(jié)構(gòu)層與基體之間界面結(jié)合強化的機制，闡明蛋白、細(xì)胞和骨組織對類骨結(jié)構(gòu)層成份和微納構(gòu)形的適配效應(yīng)與調(diào)控機制，揭示“類骨結(jié)構(gòu)化多孔金屬/鈦合金”植入體與骨組織的力學(xué)適配調(diào)控機理，提出增進牙及關(guān)節(jié)植入體骨整合及其長效性的表面功能化設(shè)計理論與構(gòu)建方法；建立抑制鎂合金力學(xué)強度退化、增進其骨整合的表面功能化結(jié)構(gòu)設(shè)計與構(gòu)建方法，闡明表面功能化鎂合金骨內(nèi)植入體的力學(xué)與生物組織適配機制。研究內(nèi)容：（1）鈦合金表面類骨結(jié)構(gòu)層的構(gòu)建及其界面結(jié)合強化調(diào)控機制探索多種幾何構(gòu)形（如納米晶粒、納米管、納米棒、納米纖維網(wǎng)）羥基磷灰石、鈦酸鈣、氧化鈦、氧化鋯等多相類骨結(jié)構(gòu)層的構(gòu)建方法，研究其相關(guān)界面結(jié)合強化調(diào)控機制，探索抗菌組分摻雜對類骨結(jié)構(gòu)層組態(tài)（化學(xué)組成和幾何構(gòu)形）及結(jié)合強度的影響規(guī)律，揭示在力-化學(xué)環(huán)境下類骨結(jié)構(gòu)層及抗菌組分摻雜類骨結(jié)構(gòu)層降解、離子釋放、結(jié)構(gòu)和結(jié)合強度的演化行為。（2）鈦合金表面類骨結(jié)構(gòu)層的組織適配機制研究類骨結(jié)構(gòu)層、抗菌組分摻雜類骨結(jié)構(gòu)層、活性和抗菌元素?fù)诫s納米結(jié)晶鈦合金層組態(tài)對骨磷灰石誘導(dǎo)能力的影響效應(yīng)和作用機制，揭示上述生物功能化表層及其接枝基質(zhì)（如載銀聚合物、纖連蛋白和RGD肽）與細(xì)胞（如干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）、細(xì)菌和骨組織適配效應(yīng)的關(guān)系及調(diào)控機制，探索增進牙植入體骨整合及其長效性的表面功能化設(shè)計理論與構(gòu)建方法。（3）類骨結(jié)構(gòu)化多孔金屬/鈦合金的力學(xué)適配效應(yīng)與調(diào)控機制研究鈦合金表面牢固復(fù)合具有高孔隙參量、低彈性模量和高力學(xué)強度的多孔鈦合金涂層的機制，探索多孔鈦合金涂層表面及其內(nèi)孔表面類骨結(jié)構(gòu)化的方法；研究類骨結(jié)構(gòu)化多孔鈦合金涂層的多級結(jié)構(gòu)與細(xì)胞和骨組織的適配效應(yīng)及其對細(xì)菌附著和功能表達(dá)的抑制機制；建立“類骨結(jié)構(gòu)化多孔鈦合金涂層/鈦合金”植入體與骨之間應(yīng)力傳遞的有限元模型，闡明其與骨組織的力學(xué)適配機制與調(diào)控機理，為關(guān)節(jié)及承力骨修復(fù)用植入體的構(gòu)建奠定理論基礎(chǔ)。（4）可降解鎂合金的表面改性及其降解可控性研究研究鎂合金血管支架用“體液浸滲阻擋”梯度涂層、骨內(nèi)植入體用“體液浸滲阻擋層/類骨結(jié)構(gòu)層”梯度涂層的形成機制及相關(guān)界面結(jié)合的強化機制；揭示涂層結(jié)構(gòu)對基體降解行為和力學(xué)強度退化的抑制效應(yīng)與作用機理，涂層降解速率與血管組織/骨組織重建愈合速率之間的關(guān)系，涂層與血管組織/骨組織的界面行為及其對周圍生物組織的作用機制。建立多孔鎂合金表面及其內(nèi)孔表面的類骨結(jié)構(gòu)化技術(shù)，研究類骨結(jié)構(gòu)層組態(tài)對骨磷灰石誘導(dǎo)能力、細(xì)胞和細(xì)菌附著與功能表達(dá)的作用效應(yīng)，揭示類骨結(jié)構(gòu)化多孔鎂合金激發(fā)新骨形成的機理。承擔(dān)單位：西安交通大學(xué),中國科學(xué)院金屬研究所,四川大學(xué)課題負(fù)責(zé)人：憨勇經(jīng)費比例：16％課題四：骨修復(fù)材料的多級仿生與生物適配分子機制研究研究目標(biāo)：基于多組分和多級結(jié)構(gòu)仿生實現(xiàn)骨修復(fù)材料功能仿生的研究策略，建立功能化骨修復(fù)材料的設(shè)計原理與技術(shù)體系。闡明材料中類細(xì)胞外基質(zhì)生物活性分子、元素、功能性基團等對骨修復(fù)過程中的組織適配分子調(diào)控機理；材料組成和結(jié)構(gòu)與材料可控降解機制、力學(xué)適配機制的內(nèi)在關(guān)系以及對新骨形成的影響機理。制備出具有多組分、多級結(jié)構(gòu)的新型仿生骨修復(fù)材料。研究內(nèi)容：（1）類細(xì)胞外基質(zhì)生物活性分子及類骨鈣磷礦物對骨修復(fù)材料的組織適配分子機制研究在材料基相組成設(shè)計中采用多種具有良好生物相容性和細(xì)胞介導(dǎo)分化功能的類細(xì)胞外基質(zhì)生物活性高分子物質(zhì)，添加具有良好促進新骨形成的納米類骨鈣磷材料組分，構(gòu)建具有功能仿生特性的新型類骨生物醫(yī)用材料組成體系。研究材料中類細(xì)胞外基質(zhì)生物活性分子以及類骨鈣磷礦物對骨修復(fù)過程中的材料組織適配影響機制。（2）骨修復(fù)材料表面功能化及特異性細(xì)胞識別位點的構(gòu)建機制研究通過化學(xué)接枝、生物固定、覆膜、沉積等表面修飾方法將蛋白、多糖、磷脂等生物活性分子、短肽及各種功能基團組裝、接枝到材料表面，分析生物分子及功能基團與細(xì)胞表面受體蛋白相互作用的機理以及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控下游轉(zhuǎn)錄因子及成骨相關(guān)基因表達(dá)的機制，研究生物活性分子、短肽及各種功能基團對骨修復(fù)材料的組織適配影響的分子機制。（3）特定元素?fù)诫s對骨修復(fù)材料的組織適配影響的分子機制研究通過摻雜具有顯著促進成骨作用的的微量元素進一步提高材料的骨修復(fù)功能。采用多種合成技術(shù)調(diào)控骨修復(fù)材料中微量元素的物理和化學(xué)存在形式、含量、分布、尺寸、結(jié)構(gòu)，并研究在體內(nèi)生理環(huán)境中材料降解和離子釋放動力學(xué)等材料學(xué)因素對微量元素與成骨和血管新生之間的關(guān)系，運用分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)方法，分析局部化學(xué)微環(huán)境對離子通道、基因激活、細(xì)胞分化、增殖、細(xì)胞外基質(zhì)分泌和膠原自組裝礦化形成新骨等的影響，研究微量元素對骨修復(fù)材料的組織適配分子機制。（4）骨修復(fù)材料的多級結(jié)構(gòu)的仿生構(gòu)建及其組織適配、可控降解和力學(xué)適配分子機制研究在課題六的研究基礎(chǔ)上，以礦化的膠原纖維為微納米尺度的基本構(gòu)建單元，結(jié)合其他可生物降解的天然或合成高分子材料，采用Bottom-up方法，首先通過溶液自組裝及原位生物礦化獲得有序取向、并含有微量元素的礦化膠原纖維束，利用靜電紡絲技術(shù)、快速原型技術(shù)等分級組裝并構(gòu)建多級結(jié)構(gòu)的宏觀骨修復(fù)材料，最后通過化學(xué)接枝、生物組裝等多種表面處理技術(shù)，在生物材料表面引入細(xì)胞外基質(zhì)生物活性分子，形成細(xì)胞膜表面受體的特異性識別位點或誘導(dǎo)新骨形成的界面，亦即構(gòu)建裝載信號分子的功能性表面。深入研究不同尺度下骨修復(fù)材料的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞粘附、遷移、分化及增殖的關(guān)系，探討材料微結(jié)構(gòu)對細(xì)胞分化途徑的調(diào)控、基因的表達(dá)、蛋白的粘附、生長因子的富集、新生組織的形成以及營養(yǎng)物質(zhì)輸送、代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)移的影響規(guī)律及機理，探討多級結(jié)構(gòu)對骨修復(fù)材料的組織適配、可控降解及力學(xué)適配的影響分子機制，并用于指導(dǎo)材料設(shè)計。承擔(dān)單位：華南理工大學(xué),南方醫(yī)科大學(xué)課題負(fù)責(zé)人：王迎軍經(jīng)費比例：20％課題五關(guān)節(jié)軟骨材料層區(qū)功能化設(shè)計及其生物適配機制研究研究目標(biāo)：獲得關(guān)節(jié)軟骨材料層區(qū)功能化的綜合設(shè)計原理，實現(xiàn)病理抑制、生物學(xué)信號調(diào)控、力學(xué)信號調(diào)控、降解產(chǎn)物性能調(diào)控等各種不同相互關(guān)聯(lián)、相互制約的組成部分的材料分子綜合設(shè)計；闡明層區(qū)材料促進不同組織共同再生修復(fù)的生物適配機理；掌握連續(xù)關(guān)節(jié)軟骨層區(qū)材料制備的關(guān)鍵技術(shù)；獲得功能化層區(qū)力學(xué)性能、生物學(xué)性能可控的新型關(guān)節(jié)軟骨再生修復(fù)材料；評價該新型材料臨床應(yīng)用的生物安全性和有效性，為新型關(guān)節(jié)軟骨材料的研發(fā)和臨床應(yīng)用提供實驗數(shù)據(jù)和理論依據(jù)。主要研究內(nèi)容：（1）材料層區(qū)生物功能分子設(shè)計及其組織適配機理研究探索類細(xì)胞外基質(zhì)材料、特定信號分子（如RGD肽、IL-10、生長因子BMP-2,7、Wnt信號等）、化學(xué)小分子（大黃素類衍生物、青藤堿、銀杏內(nèi)酯B等）分子活性保持及調(diào)控的分子設(shè)計原理；研究上述活性分子在特定層區(qū)中實現(xiàn)病理抑制、炎癥控制與消除、調(diào)控干細(xì)胞粘附、生長、歸巢、分化、促進血管新生的層區(qū)功能調(diào)節(jié)的分子機制；探索能實現(xiàn)組織適配的關(guān)節(jié)軟骨再生修復(fù)材料的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計方法。（2）層區(qū)三維結(jié)構(gòu)設(shè)計及力學(xué)生物調(diào)控機制研究研究層區(qū)材料軟段分子結(jié)構(gòu)設(shè)計、軟段硬段配比、擴鏈劑等影響材料力學(xué)模量性能的分子設(shè)計規(guī)律；探討層區(qū)材料骨架三維結(jié)構(gòu)設(shè)計對力學(xué)模量的影響規(guī)律；探索與材料力學(xué)模量控制相關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化以及填充材料結(jié)構(gòu)與性能對細(xì)胞粘附、生長、歸巢、分化的影響規(guī)律；研究干細(xì)胞向透明關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞誘導(dǎo)分化的力學(xué)生物學(xué)適配原理。（3）關(guān)節(jié)軟骨層區(qū)功能化材料的界面融合控制機理研究探討層區(qū)功能調(diào)控與界面融合控制的規(guī)律；研究材料性質(zhì)-工藝實施-顯微結(jié)構(gòu)-性能調(diào)控的聯(lián)系規(guī)律；探討不同類型、濃度的類細(xì)胞外基質(zhì)填充材料、生物活性納米鈣磷粉體在層區(qū)中的填充工藝控制方式、分布規(guī)律；探索不同的工藝實施路線對層區(qū)結(jié)合界面以及材料整體性能的影響規(guī)律。（4）關(guān)節(jié)軟骨層區(qū)功能化材料的生物適配機制研究研究在體內(nèi)病理環(huán)境與材料環(huán)境的共同作用下，不同功能層區(qū)的抗炎、抑制軟骨再血管化、促進下骨形成與血運重建、調(diào)控干細(xì)胞在材料不同層區(qū)的的遷移、生長與分化控制規(guī)律，以及新生組織同周圍宿主組織的界面整合與適配規(guī)律；探討在材料層區(qū)功能適配下，關(guān)節(jié)軟骨材料促進再生并抑制再退化的生物適配機制。承擔(dān)單位：中山大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)、華南理工大學(xué)課題負(fù)責(zé)人：鄒學(xué)農(nóng)經(jīng)費比例：16％課題六：類骨礦物的精確仿生及其生物調(diào)控機制研究研究目標(biāo)：闡明有機分子模板和生物大分子基質(zhì)對類骨無機礦物晶型、取向、尺寸、形態(tài)、結(jié)構(gòu)等的精確控制機理，為在分子水平上設(shè)計和構(gòu)建仿生類骨材料提供理論依據(jù)；闡明生物場作用下類骨無機礦物降解規(guī)律，材料與信號分子、細(xì)胞膜表面受體及細(xì)胞識別的機理，為新型骨與軟骨材料的多級仿生構(gòu)建及表面功能化提供理論依據(jù)和科學(xué)方法，為類骨生物材料的開發(fā)和臨床骨修復(fù)提供科學(xué)基礎(chǔ)。研究內(nèi)容（1）受限反應(yīng)空間中類骨無機礦物形成的分子調(diào)控機理：通過分子自組裝模板構(gòu)建受限反應(yīng)空間，研究類骨鈣磷材料的形成、長大及結(jié)構(gòu)演變過程及其與模板分子種類、分子量、電荷屬性、溫度等的關(guān)系；研究模板誘導(dǎo)形成不同尺寸、形態(tài)、結(jié)晶度、取向的類骨材料的成核動力學(xué)，確定臨界形核數(shù)目、臨界晶核尺寸及臨界晶核自由能等參數(shù)；分析不同形態(tài)、組成和結(jié)晶程度的類骨無機礦物的基團振動群論學(xué)和電子結(jié)構(gòu)，解析其結(jié)構(gòu)模型；研究類骨無機礦物功能化修飾及與細(xì)胞生長因子等的包封或組裝技術(shù)。（2）基質(zhì)蛋白超分子聚集體與類骨無機礦物界面上的分子識別研究骨、牙齒中典型基質(zhì)蛋白（如膠原、釉原蛋白等）生物大分子的超分子自組裝機制及其與類骨鈣磷材料在界面處的相互作用；結(jié)合生物化學(xué)、免疫組織化學(xué)、色譜、質(zhì)譜、光散射技術(shù)等研究基質(zhì)蛋白協(xié)同組裝的過程，探索分級組裝過程中的驅(qū)動力、分子內(nèi)和分子間相互作用及其影響因素，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)與無機相特異性作用機制。（3）生物微環(huán)境作用下類骨無機礦物精確調(diào)控和適配機制：考察不同組成、不同結(jié)構(gòu)、不同電荷和表面修飾的類骨無機礦物對細(xì)胞內(nèi)外基質(zhì)的pH值、離子濃度、細(xì)胞膜離子通道構(gòu)象和活性的影響，研究其對細(xì)胞通透性和細(xì)胞興奮性的改變規(guī)律，探討仿生結(jié)構(gòu)便于被機體組織、細(xì)胞識別和利用的原因；研究不同類骨無機礦物材料對細(xì)胞膜上離子通道型受體、蛋白耦聯(lián)型受體和酶耦聯(lián)型受體的結(jié)構(gòu)和功能的影響，從分子水平弄清無機礦物在生物環(huán)境下的適配機制。（4）生物微環(huán)境作用下類骨無機礦物促進成骨機制：研究不同類骨無機礦物材料對脂溶性和水溶性信號分子以及第二信使分子作用機制，了解成骨細(xì)胞的分化、增殖、粘附、成熟,生成類骨質(zhì)進而礦化,加快骨創(chuàng)愈合的規(guī)律;探討不同類骨結(jié)構(gòu)材料對質(zhì)膜下微絲網(wǎng)和跨膜蛋白網(wǎng)的相互作用，研究其對細(xì)胞間通訊的影響，從分子水平闡明類骨無機礦物在生理環(huán)境調(diào)控下的降解、成骨等特性的本質(zhì)和規(guī)律。承擔(dān)單位：華南理工大學(xué),廣州軍區(qū)陸軍總院課題負(fù)責(zé)人：寧成云經(jīng)費比例：16％

四、年度計劃研究內(nèi)容預(yù)期目標(biāo)第一年（1）根據(jù)臨床應(yīng)用中不同組織對材料的特異性要求，對材料的成分、結(jié)構(gòu)設(shè)計，系統(tǒng)研究植入材料組成、結(jié)構(gòu)、表面特性對新生組織形成、材料與組織的結(jié)合界面以及對周圍組織的影響規(guī)律；（2）針對新型醫(yī)用金屬材料的特點，進行多孔結(jié)構(gòu)、成分調(diào)控、本體合金化等多種形式的生物適配設(shè)計和生物醫(yī)學(xué)功能設(shè)計，深入研究合金化元素對新生組織形成的、生物安全性影響機制；（3）篩選天然生物活性大分子或合成類細(xì)胞外基質(zhì)高分子材料及類骨鈣磷礦物的仿生合成與精確調(diào)控，并構(gòu)建多級結(jié)構(gòu)類骨、類軟骨生物醫(yī)用材料體系（4）從新型類骨修復(fù)材料的多級仿生設(shè)計出發(fā)，研究類骨材料的分子組裝、形態(tài)與結(jié)構(gòu)的精確控制機理。（1）闡明植入材料功能性成分、結(jié)構(gòu)和生物適配性的相互關(guān)系及其調(diào)控機制；材料多級結(jié)構(gòu)促進復(fù)合組織協(xié)同修復(fù)中涉及到的材料與組織，組織與組織間的相互依存關(guān)系；（2）揭示材料中類細(xì)胞外基質(zhì)生物活性分子以及類骨鈣磷礦物對骨修復(fù)過程中的材料組織適配影響機制；（3）發(fā)表SCI收錄文章56篇以上；申報專利10項，培養(yǎng)博士、碩士研究生30人。第二年（1）構(gòu)建具有定向多級孔和不同層區(qū)結(jié)構(gòu)的新型生物材料，研究多級結(jié)構(gòu)與蛋白、細(xì)胞、組織的相互作用規(guī)律及生物力學(xué)適配機制；（2）深入研究多級孔生物材料的力學(xué)適配性與材料自身力學(xué)性能之間的相互關(guān)系及生體組織對材料力學(xué)行為的作用規(guī)律;（3）系統(tǒng)研究不同幾何結(jié)構(gòu)、不同材料屬性降解過程中在動物體內(nèi)的結(jié)構(gòu)完整性、力學(xué)支撐強度等性能隨服役時間的退化規(guī)律；（4）利用化學(xué)接枝、生物固定以及自組裝等方法將蛋白、多糖、磷脂等生物活性分子和短肽等功能基團接枝、組裝到材料表面，研究生物分子及功能基團與細(xì)胞表面受體蛋白相互作用的機理以及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控下游轉(zhuǎn)錄因子及成骨相關(guān)基因表達(dá)的機制；（1）揭示特定生理環(huán)境中材料與細(xì)胞間力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制和生物醫(yī)用材料的力學(xué)適配調(diào)控機制，建立植入材料力學(xué)行為的有限元模擬方法