第二節(jié) 藥物化學(xué)的歷史與現(xiàn)狀

（一）藥物化學(xué)的起源和發(fā)展

藥物化學(xué)的起源追溯于19世紀(jì)，作為一門學(xué)科，統(tǒng)稱為藥物學(xué)，隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步，藥物化學(xué)、天然藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥劑學(xué)從藥物學(xué)中獨(dú)立出來。因此可以說藥物化學(xué)的發(fā)展史就是藥物研究和開發(fā)的歷史。從粗、盲目、經(jīng)驗(yàn)性的實(shí)驗(yàn)到精、自覺、科學(xué)的合理藥物設(shè)計(jì)。藥物發(fā)展簡(jiǎn)史從植物提取物到基因技術(shù)的變遷。

一、發(fā)現(xiàn)階段（discovery）

公元前16世紀(jì)------埃伯斯伯比書又稱埃伯斯紙草文稿(Eberspapyrus)，該書里面記述許多用于幫助治療的咒文和禱文;包含眾多的處方和配制方法。其中包括多種植物藥:鴉片,大麻,肉桂,蘆薈,大蒜等植物藥。是最早記錄有關(guān)醫(yī)療實(shí)踐的書籍。下面這兩個(gè)就是改書的原稿。

至少在治療學(xué)及藥理學(xué)研究體系形成和發(fā)展的幾千年前，人類就開始使用藥物。人們品嘗存在于生活環(huán)境中的植物（例如中國(guó)古代的神農(nóng)嘗百草），其中產(chǎn)生令人有舒適感的植物或者有明確治療效果的植物，就被用于作為藥物使用。而產(chǎn)生毒性作用的植物則被用來打獵、戰(zhàn)爭(zhēng)或其他特別用途，但無論是藥物還是毒物，都豐富了人類的文化。

初期的藥物化學(xué)從天然藥物中提煉有效成分,為藥物化學(xué)的形成提供了基礎(chǔ)。

1856年，從古柯樹葉中得到古柯堿后，直到1865年，化學(xué)家洛遜(Lossen)將古柯堿完全水解，得到三種成分:愛康寧(托品環(huán))、苯甲酸和甲醇。1890年，化學(xué)家制得結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單的對(duì)－氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，發(fā)現(xiàn)也有局麻作用，此藥被稱作麻因。1897年，化學(xué)家哈里斯(Harris)合成了優(yōu)卡因，這是一種帶有托品環(huán)的芳香酸酯類衍生物，發(fā)現(xiàn)其麻醉作用優(yōu)于古柯堿?；瘜W(xué)家艾因霍恩在總結(jié)局麻藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)說:“所有的芳香酸酯都可能產(chǎn)生局麻作用”1904年，他在芳香酸酯基團(tuán)上引入二氨基，合成了優(yōu)良的局麻藥－普魯卡因。以上這一系列化學(xué)實(shí)驗(yàn)給化學(xué)家一種啟示:藥物分子中有一些特殊的結(jié)構(gòu)，包括特殊基團(tuán)，是發(fā)揮藥效必需的，具有相同結(jié)構(gòu)的物質(zhì)會(huì)產(chǎn)生相同的治療效應(yīng)。

1859年，化學(xué)家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水楊酸，1875年發(fā)現(xiàn)了它的解熱鎮(zhèn)痛作用，但由于它對(duì)胃有強(qiáng)烈的刺激作用，因此被擱置了近20年，直到1893年，化學(xué)家霍夫曼將其制成乙酰水楊酸—阿司匹林，經(jīng)過六年臨床試驗(yàn)后大量生產(chǎn)。目前發(fā)現(xiàn)其有治療心臟病的作用，并可以抗乳腺癌、腸癌。1884年，化學(xué)家克諾爾(L.Knorr)在研究奎寧時(shí)偶然合成了氨基比林，

1886年，發(fā)現(xiàn)其有退熱作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一個(gè)染料廠被合成出來。1886年，發(fā)現(xiàn)染料中間體苯胺及乙酰苯胺(退熱冰)有解熱鎮(zhèn)痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁.去痛片＝氨基比林＋非那西?。Х纫颍桨捅韧?。

二、發(fā)展階段（development）

19世紀(jì)，有機(jī)化學(xué)工業(yè)從無到有發(fā)展很快。人們?cè)诿航褂椭蟹蛛x出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化學(xué)家帕金(W.H.Parkin1838-1907，英)以苯胺為原料合成了苯胺紫—第一個(gè)人工合成的染料。以后化學(xué)家又合成了一系列染料，發(fā)現(xiàn)了藥物和香料。1932年法國(guó)的一家研究所在研究含有磺酰氨基團(tuán)的偶氮染料——百浪多息時(shí)

發(fā)現(xiàn)其對(duì)感染了鏈球菌的小白鼠有保護(hù)作用，由此合成了一系列的磺胺藥物。先以為是偶氮（－N＝N－）部分起作用，后發(fā)現(xiàn)是苯磺酰氨基的作用。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑等磺胺類藥物。之后，有人提出化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理的相互關(guān)系，該設(shè)想是藥化發(fā)展史上的一大進(jìn)步;但是藥物有效基團(tuán)論也阻礙了新藥創(chuàng)制。分離提純方法及鑒定手段的進(jìn)展，使人們認(rèn)識(shí)到藥物與機(jī)體代謝的關(guān)系如體內(nèi)代謝物（雌、雄激素等）擴(kuò)展了尋求新藥的途徑;分離提純方法及鑒定手段的進(jìn)展，使人們認(rèn)識(shí)到藥物與機(jī)體代謝的關(guān)系如體內(nèi)代謝物（雌、雄激素等）擴(kuò)展了尋求新藥的途徑;

抗生素的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展，半合成抗生素的興起，抗癌藥物的發(fā)展等都給藥物化學(xué)開拓了新的領(lǐng)域;化學(xué)合成和生產(chǎn)技術(shù)上帶來的新方法、新技術(shù)、新原料和新試劑，為藥化的進(jìn)一步發(fā)展打下了更為豐富的物質(zhì)基礎(chǔ);近代藥物化學(xué)以受體、酶等為作用靶點(diǎn)（鎖匙關(guān)系）開發(fā)新藥，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)。

1924年硝酸甘油治療心絞痛；

1953年利血平降壓藥上市；老齡化及心腦血管疾病，成為人類第一死亡因素。

1964年β受體阻斷劑；

1979年鈣通道阻滯劑硝苯地平；

1981年血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑卡托普利，溶栓藥物及小劑量阿司匹林；

90年代心腦血管疾病新藥的研究占全世界新藥研制的30%以上。

三、設(shè)計(jì)階段（design）

20世紀(jì)60年代至今在這期間，惡性腫瘤、心腦血管疾病和免疫性等疾病的藥物研究與開發(fā)遇到了困難，按以前的方法與途徑研究開發(fā),成效并不令人滿意。

物理化學(xué)和物理有機(jī)化學(xué),生物化學(xué)和分子生物化學(xué)的發(fā)展,精密的分析測(cè)試技術(shù)如色譜法、放射免疫測(cè)定、質(zhì)譜、核磁共振和X-線結(jié)晶學(xué)的進(jìn)步,以及電子計(jì)算機(jī)的廣泛應(yīng)用,為闡明作用機(jī)理和深入解析構(gòu)效關(guān)系準(zhǔn)備了堅(jiān)實(shí)的理論和強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)技術(shù),使藥物化學(xué)的理論與藥物設(shè)計(jì)的方法和技術(shù)不斷地升華和完善。

1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同時(shí)提出了定量構(gòu)效關(guān)系的研究方法,成為藥物化學(xué)發(fā)展的新的里程碑.

此外,用計(jì)算機(jī)輔助研究藥物在體內(nèi)的過程,從整體水平上為研究設(shè)計(jì)新藥提供了新的方法和參數(shù),體內(nèi)微量?jī)?nèi)源性物質(zhì)如花生四烯酸及其代謝物,以及受體激動(dòng)劑和拮抗劑的設(shè)計(jì)與合成,離子通道的激動(dòng)劑和阻滯劑的發(fā)現(xiàn),前藥原理和軟藥原理的廣泛應(yīng)用等,都在一定程度上把藥物化學(xué)提到了新的水平?，F(xiàn)代藥物化學(xué)以分子生物學(xué)及計(jì)算機(jī)科學(xué)為支撐，表現(xiàn)出以下特點(diǎn)：以受體、酶、核酸、離子通道為藥物作用的靶點(diǎn)。

藥物化學(xué)及新藥研究中的也遭受了挫折，給予我們慘痛的教訓(xùn)。

二十世紀(jì)六十年代，鎮(zhèn)靜藥沙利度胺（Thalidomide,反應(yīng)停）事件，孕婦服用后，可減輕妊娠嘔吐反應(yīng)。服用后發(fā)現(xiàn)，所生嬰兒為缺乏上肢，手掌直接連在肩上的畸胎（海豹兒）。

S-(-)-沙利度胺的二酰亞胺進(jìn)行酶促水解，生成鄰苯二甲酰谷氨酸，后者可滲入胎盤，干擾胎兒的谷氨酸類藥物轉(zhuǎn)變?yōu)槿~酸的生化反應(yīng)，從而干擾胎兒的發(fā)育，造成畸胎。而R-(+)-異構(gòu)體不易與代謝水解的酶結(jié)合，不會(huì)產(chǎn)生相同的代謝產(chǎn)物，因而并不致畸。兩對(duì)對(duì)映體都有鎮(zhèn)痛作用，若當(dāng)初生產(chǎn)該藥時(shí)將旋光異構(gòu)體分開，去除S-(-)-異構(gòu)體，單用R-(+)-異構(gòu)體用以治療嘔吐，就可以避免畸胎慘禍。

現(xiàn)代藥物化學(xué)以分子生物學(xué)及計(jì)算機(jī)科學(xué)為支撐，表現(xiàn)出以下特點(diǎn)：

1、以受體作為藥物的作用靶點(diǎn)

以受體作為靶點(diǎn)進(jìn)行新藥研究

2、以酶作為藥物的作用靶點(diǎn)

以酶的活性部位作為藥物作用靶點(diǎn)

3、以離子通道作為藥物作用的靶點(diǎn)

鈣離子通道，鉀離子通道，鈉離子通道，氯離子通道等作為藥物的作用靶點(diǎn)。

4、以核酸作為藥物作用的靶點(diǎn)

以核酸為靶點(diǎn)的新藥研究主要是尋找新的抗腫瘤及抗病毒藥。

S-(-)-沙利度胺的二酰亞胺進(jìn)行酶促水解，生成鄰苯二甲酰谷氨酸，后者可滲入胎盤，干擾胎兒的谷氨酸類藥物轉(zhuǎn)變?yōu)槿~酸的生化反應(yīng)，從而干擾胎兒的發(fā)育，造成畸胎。而R-(+)-異構(gòu)體不易與代謝水解的酶結(jié)合，不會(huì)產(chǎn)生相同的代謝產(chǎn)物，因而并不致畸。兩對(duì)對(duì)映體都有鎮(zhèn)痛作用，若當(dāng)初生產(chǎn)該藥時(shí)將旋光異構(gòu)體分開，去除S-(-)-異構(gòu)體，單用R-(+)-異構(gòu)體用以治療嘔吐，就可以避免畸胎慘禍。

現(xiàn)代藥物化學(xué)以分子生物學(xué)及計(jì)算機(jī)科學(xué)為支撐，表現(xiàn)出以下特點(diǎn)：

1、以受體作為藥物的作用靶點(diǎn)

以受體作為靶點(diǎn)進(jìn)行新藥研究

2、以酶作為藥物的作用靶點(diǎn)

以酶的活性部位作為藥物作用靶點(diǎn)

3、以離子通道作為藥物作用的靶點(diǎn)

鈣離子通道，鉀離子通道，鈉離子通道，氯離子通道等作為藥物的作用靶點(diǎn)。

4、以核酸作為藥物作用的靶點(diǎn)

以核酸為靶點(diǎn)的新藥研究主要是尋找新的抗腫瘤及抗病毒藥。

（二）藥物化學(xué)的現(xiàn)狀

先導(dǎo)化合物：指最初發(fā)現(xiàn)的具有特定生理活性和全新結(jié)構(gòu)的化合物，可作為進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的模板，通過構(gòu)效關(guān)系、定量構(gòu)效關(guān)系和三維定量構(gòu)效關(guān)系研究，以獲得預(yù)期藥理作用的理想藥物。

新藥先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)主要有4種方法：

第一、既存生理活性物質(zhì)的修飾和改良；

第二、利用某些特定的生物學(xué)評(píng)價(jià)方法對(duì)任意

選定的化合物進(jìn)篩選。

第三、充分利用生物學(xué)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)城的新發(fā)現(xiàn)及

偶然發(fā)現(xiàn)的各種生物信息；

第四、以與病理學(xué)異常有關(guān)的分子知識(shí)為基礎(chǔ)。

對(duì)新的生理活性物質(zhì)進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)

既存藥的改良是以市售藥物為先導(dǎo)化合物，通過結(jié)構(gòu)修飾，物理和化學(xué)性質(zhì)的改良，保持或提高藥物的治療效果。實(shí)際上就是既存藥的模仿品，被稱為“模仿新藥”（me-too）。

me-too藥因?yàn)槿狈?chuàng)造性經(jīng)常受到譴責(zé)。對(duì)于制藥企業(yè)來所，由于不斷激烈的競(jìng)爭(zhēng)和經(jīng)濟(jì)上的原因，采用這種方法探索新藥也是不得已的。對(duì)銷售額高又有專利和商標(biāo)保護(hù)的獨(dú)占藥品，其他制藥企業(yè)也只能改良既存藥。

新藥創(chuàng)新在發(fā)展中國(guó)家一般要經(jīng)過仿制、仿制創(chuàng)新、參與新藥研發(fā)的外包、最終自主創(chuàng)新等幾個(gè)階段。目前，我國(guó)制藥業(yè)正積極參與到新藥研發(fā)的外包之中。

2007年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局針對(duì)2005年版《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施兩年多來存在的突出問題，正式頒布了新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》，簡(jiǎn)稱新《辦法》）。新《辦法》對(duì)創(chuàng)新新藥，以及治療疑難危重疾病的新藥給出了明確的鼓勵(lì)政策，對(duì)符合規(guī)定的創(chuàng)新藥還將實(shí)行“特殊審批”，而對(duì)簡(jiǎn)單改劑型和仿制藥品的申報(bào)則出臺(tái)了較嚴(yán)厲的措施予以遏止。

新《辦法》對(duì)不具有新藥研發(fā)實(shí)力的醫(yī)藥企業(yè)帶來沖擊，簡(jiǎn)單仿改藥申報(bào)的技術(shù)服務(wù)公司將隱退，而為創(chuàng)新藥研發(fā)提供系列服務(wù)的CRO機(jī)構(gòu)將會(huì)得到發(fā)展機(jī)遇，他們將在創(chuàng)新藥基礎(chǔ)性研究、化合物篩選、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，試圖改變中國(guó)在制藥研發(fā)領(lǐng)域的被動(dòng)境遇。

何謂CRO？合同研究組織或稱為合作研發(fā)外包，即CRO，是上個(gè)世紀(jì)70年代后期在美國(guó)興起的醫(yī)藥研發(fā)外包公司，最初的工作是接受醫(yī)藥公司的委托，承接新藥研發(fā)中最耗時(shí)、費(fèi)力的臨床試驗(yàn)任務(wù)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約有500多家CRO公司。許多國(guó)外的CRO公司進(jìn)入中國(guó)，想借發(fā)展中國(guó)家多病源、低人力成本來進(jìn)一步降低新藥研發(fā)的費(fèi)用。

目前新藥研發(fā)外包的項(xiàng)目不僅從臨床試驗(yàn)向前延伸到臨床前研究，包括分子優(yōu)化，先導(dǎo)化合物篩選、動(dòng)物試驗(yàn)，還有眾多藥品上市的輔助工作。例如，臨床文件、政策法規(guī)咨詢，生產(chǎn)和包裝甚至還有藥品的推廣、市場(chǎng)銷售，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、商業(yè)咨詢及藥效追蹤等都有相關(guān)的CRO公司提供服務(wù)。而在這些領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)CRO市場(chǎng)的發(fā)展?jié)摿κ呛苊黠@的。

·藥物研發(fā)外包公司藥明康德、華大天源生物公司等。

雖然中國(guó)作為新藥研發(fā)中心的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)具備，但中國(guó)至今還沒有一家企業(yè)有能力成為大型的原創(chuàng)制藥公司。據(jù)了解，除了與知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)關(guān)系密切之外，還與我國(guó)長(zhǎng)期的新藥研發(fā)體制有關(guān)。

在制藥發(fā)達(dá)國(guó)家，新藥研發(fā)的主體是企業(yè)，新藥的研發(fā)是以市場(chǎng)為最終目標(biāo)，而大學(xué)、研究院主要進(jìn)行基礎(chǔ)研究。

在我國(guó)，新藥研究主要由大專院校和國(guó)家的科研院所來承擔(dān)。我國(guó)新藥研發(fā)的主體不是企業(yè)而是國(guó)家，絕大多數(shù)制藥企業(yè)規(guī)模不大，難以承擔(dān)新藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，尚不能成為醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新的主體，造成新藥研制與市場(chǎng)間的脫節(jié)。

研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥，是我國(guó)從制藥大國(guó)走向制藥強(qiáng)國(guó)的必由之路。

新藥的研制有兩種思路：一種是獨(dú)創(chuàng)某種新藥，也就是自主創(chuàng)新，而不是對(duì)已有藥品結(jié)構(gòu)的改造；另一種是模仿性創(chuàng)新，從模仿性創(chuàng)新最終走向自主創(chuàng)新

另一方面，擁有自己產(chǎn)品的企業(yè)也會(huì)不斷地進(jìn)行新類似物的合成，力爭(zhēng)對(duì)自己的產(chǎn)品采取最大的專利保護(hù)，保持在這一領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

因此，對(duì)既知生理活性物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)變換是新藥研究中應(yīng)用最廣泛的方法。

原藥物的類似物可以分成兩類，一類為早期階段類似物(early-phaseanalogues)，是在原藥物上市之前而發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)類似藥物，由于是在原藥物的早期階段就對(duì)其進(jìn)行研究，所以得到的類似物也往往非常相似。

血管緊張素II受體拮抗劑：氯沙坦（losartan）的早期階段類似物

eprosartan

依普沙坦

valsartan

纈沙坦

candesartan

坎地沙坦

irbesartan

依貝沙坦

telmisartan

替米沙坦

第二類為藥物類似物（druganalogues)，是在原藥物上市之后對(duì)其類似物進(jìn)行研究而發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)類似藥物。

咪康唑（miconazole）硫康唑（sulconazole）奧苷康唑（oxiconazole）

酮康唑（ketoconazole）芬替康唑（fenticonazole）氟康唑（fluconazole）

依曲康唑（itraconazole）西特康唑（setraconazole）

·用動(dòng)物和生物學(xué)試驗(yàn)對(duì)合成或天然新化合物進(jìn)行系統(tǒng)的篩選。

·系統(tǒng)篩選有兩種方法：一種是對(duì)少數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的獨(dú)特化合物進(jìn)行徹底的藥理評(píng)價(jià)，也就徹底篩選（Extensivescreening）；

·另一種是用特定的藥理學(xué)評(píng)價(jià)方法對(duì)大量化合物進(jìn)行篩選，選擇出具有藥理活性的化合物，這種方法也就隨機(jī)篩選（Randomscreening）

·徹底篩選通常用于通過獨(dú)立研究或天然物提取得到的全新化合物。也就是對(duì)限定的化合物進(jìn)行徹底的研究，也叫“垂直篩選”。

·通常需要大量的投資，通過廣泛的藥理學(xué)研究（中樞神經(jīng)，心血管，消化，抗病毒，抗菌等），確定是否具有令人感興趣的藥理活性。

·徹底篩選成功與否，很大程度上取決于藥物化學(xué)家的能力和知覺，還有能選擇適當(dāng)評(píng)價(jià)方法的藥理學(xué)家的能力。

·成功的例子：獨(dú)特而強(qiáng)