鈀催化的γ-C(sp3)-H鍵(雜)芳基化反應(yīng)方法學(xué)研究 - 副本

正文酮是一系列天然產(chǎn)物與有機(jī)合成中間體中普遍存在的結(jié)構(gòu)單元。目前，對(duì)于采用導(dǎo)向基團(tuán)促進(jìn)的脂肪酮β-C(sp3)-H鍵芳基化(Scheme1a)

以及γ-C(sp3)-H鍵芳基化

(Scheme1b-c)反應(yīng)方法學(xué)的相關(guān)研究，已經(jīng)備受諸多研究團(tuán)隊(duì)的廣泛關(guān)注。然而，上述芳基化策略中，卻存在較為繁瑣的導(dǎo)向基團(tuán)引入與去除的實(shí)驗(yàn)步驟。為解決這一問(wèn)題，這里，美國(guó)Scripps研究所的小組成功設(shè)計(jì)出一種全新的采用鈀催化劑促進(jìn)的通過(guò)脂肪酮參與的γ-C(sp3)-H鍵的(雜)芳基化反應(yīng)方法學(xué)

(Scheme1d)。首先，作者采用4-甲基-2-戊酮1a與4-碘苯甲酸甲酯作為模型底物，進(jìn)行相關(guān)反應(yīng)條件的優(yōu)化篩選

(Table1)。進(jìn)而確定最佳的反應(yīng)條件為：采用Pd(OAc)2作為催化劑，L12作為配體，TDG1作為瞬態(tài)導(dǎo)向基團(tuán)，AgTFA作為添加劑，ClCH2COOH作為酸性添加劑，HFIP作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為120

oC，最終獲得相應(yīng)的γ-C(sp3)-H芳基化產(chǎn)物2a

(mono/di=58/27)。在上述的最佳反應(yīng)條件下，作者分別對(duì)一系列酮底物(Table2)以及芳基與雜芳基碘底物(Table3)的應(yīng)用范圍進(jìn)行深入研究。同時(shí)，作者進(jìn)一步提出如下合理的反應(yīng)機(jī)理(Scheme2)。同時(shí)，該小組對(duì)上述的γ-C(sp3)-H鍵的(雜)芳基化反應(yīng)過(guò)程中的的位點(diǎn)選擇性進(jìn)行深入研究

(Table4)。接下來(lái)，該小組通過(guò)氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)

(see

SI)研究表明，C-H鍵斷裂為不可逆過(guò)程，同時(shí)為反應(yīng)過(guò)程中的決速步驟。之后，作者通過(guò)DFT計(jì)算表明

(Scheme3)，由于底物中甲基與TDG環(huán)之間1,2-立體張力的增加，形成5,5-元環(huán)的配位反應(yīng)更為有利?？偨Y(jié)美國(guó)Scripps研究所課題組成功設(shè)計(jì)出一種全新的采用鈀催化劑促進(jìn)的通過(guò)脂肪酮參與的γ-C(sp3)-H鍵的(雜)芳基化反應(yīng)方法學(xué)，進(jìn)而成功完成一系列具有γ-(雜)芳基的脂肪酮分子的構(gòu)建。這一全新的γ-C(sp3)-H鍵的(雜)芳基