鎳光氧化還原協(xié)同催化烯烴的α-選擇性氫氨烷基化 - 副本

正文烷基胺廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，是一類非常重要的結(jié)構(gòu)單元。因此，發(fā)展高效構(gòu)建烷基胺的方法具有重要研究?jī)r(jià)值。其中，催化烯烴的氫氨烷基化（Alkenehydroaminoalkylation）是構(gòu)建烷基胺骨架最直接和高效的方法之一，其原子和步驟經(jīng)濟(jì)性很高，同時(shí)也是實(shí)現(xiàn)烯烴增值化轉(zhuǎn)化的有效途徑。過(guò)渡金屬催化兩電子轉(zhuǎn)移過(guò)程的烯烴的氫氨烷基化反應(yīng)由于涉及到N-鄰位惰性C-H鍵活化斷裂，因此反應(yīng)條件較為苛刻（高溫），官能團(tuán)兼容性差，底物普適性有待提高。與兩電子轉(zhuǎn)移過(guò)程相比，通過(guò)氨烷基自由基對(duì)烯烴進(jìn)行Giese加成實(shí)現(xiàn)氫氨烷基化具有條件溫和、官能團(tuán)兼容性好等優(yōu)勢(shì)。然而，由于α-氨烷基自由基具有較強(qiáng)親核性，受極性匹配因素影響，烯烴底物范圍大大局限在缺電子烯烴如丙烯酸酯類型底物；且α-氨烷基自由基通常都是加成在缺電子烯烴的β位（β-選擇性），只能獲得線性烷基胺。因此，發(fā)展新的策略實(shí)現(xiàn)α-選擇性合成支鏈烷基胺，且拓展烯烴底物范圍到非活化烯烴是亟待解決的問(wèn)題。一直致力于可見(jiàn)光/鎳協(xié)同催化自由基偶聯(lián)反應(yīng)研究（Angew.Chem.Int.Ed.

2020,

59,17910;

Angew.Chem.Int.Ed.

2022,

61,e202114731），近日，該課題組又報(bào)道了通過(guò)可見(jiàn)光/鎳氫協(xié)同催化策略實(shí)現(xiàn)了烯烴的氫氨烷基化反應(yīng)，獲得了優(yōu)異的α-選擇性（圖1），該方法與傳統(tǒng)Giese加成反應(yīng)只能獲得β-選擇性形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。并且借助NiH“鏈行走”機(jī)制還可以實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端非活化烯烴的遷移氫氨烷基化。該反應(yīng)對(duì)于烯烴和胺都具有廣譜的底物普適性，一系列活化、非活化的末端烯烴和多取代大位阻內(nèi)烯烴都能反應(yīng)，且官能團(tuán)兼容性很好。圖1.烯烴的區(qū)域選擇性氫氨烷基化作者首先選取甲基肉桂酸酯作為烯烴模型底物與α-硅甲基取代哌啶反應(yīng)來(lái)探索烯烴的α-選擇性氫氨烷基化。經(jīng)過(guò)一系列條件篩選發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在有機(jī)光敏劑4-CzIPN和NiBr2?DME/BC鎳催化劑組合下可以獲得90%GC產(chǎn)率、且單一α-選擇性的產(chǎn)物。該反應(yīng)具有良好的底物普適性，各種取代類型的肉桂酸酯底物都可以順利發(fā)生反應(yīng)，且反應(yīng)可以兼容酯基、氰基、TBS保護(hù)醚、硫醚、硅基、鹵素以及磺酰胺基等。此外，一系列藥物分子中廣泛存在的雜環(huán)骨架如噻吩、吡啶、吲哚、嘧啶、苯并噻唑等都可以引入到目標(biāo)分子中。除了肉桂酸酯類底物，丙烯酸酯、丙烯酰胺底物仍然可以得到單一α-選擇性氨烷基化產(chǎn)物。值得一提的是，此類底物在文獻(xiàn)中只能獲得β-選擇性產(chǎn)物。此外，該策略對(duì)于挑戰(zhàn)性的多取代內(nèi)烯烴底物仍然適用，從而可以構(gòu)建全碳季碳中心（圖2）。進(jìn)一步，通過(guò)NiH遷移技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)非活化烯烴的遠(yuǎn)程遷移氫氨烷基化。無(wú)論碳鏈長(zhǎng)短，反應(yīng)都可以位點(diǎn)專一性地發(fā)生在羰基α-位，鏈行走最長(zhǎng)可以跨越8個(gè)碳并仍然保持中等的收率。最后，對(duì)一系列α-硅基取代三級(jí)胺進(jìn)行考察，結(jié)果顯示各種環(huán)狀和開(kāi)鏈三級(jí)胺都可以適用，尤其是哌啶、嗎啉、哌嗪等一些重要的雜環(huán)胺底物可以順利參與反應(yīng)，普遍獲得良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率。該反應(yīng)為構(gòu)建結(jié)構(gòu)新穎的非天然β-氨基酸骨架提供了高效合成方法。圖2.底物普適性考察接著，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探究：氘代iPrBr實(shí)驗(yàn)表明反應(yīng)是經(jīng)NiH遷移插入而非Giese加成啟動(dòng)。此外，作者合成了一系列氘代烯烴底物進(jìn)行動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)實(shí)驗(yàn)（KIE），結(jié)果表明NiH遷移插入和β-H消除是快過(guò)程；而使用α-氘代的硅烷進(jìn)行反應(yīng)時(shí)可以觀察到較大的二級(jí)同位素效應(yīng)，這一實(shí)驗(yàn)表明單電子氧化α-硅烷成α-氨基自由基或者亞胺正離子可能是反應(yīng)的決速步。此外，反應(yīng)監(jiān)測(cè)到二胺產(chǎn)物生成，表明α-氨基自由基和亞胺正離子物種都可能存在?；谝陨蠈?shí)驗(yàn)，作者提出了如下反應(yīng)機(jī)理：Ni0與iPrBr發(fā)生氧化加成和β-H消除得到NiH物種，進(jìn)而對(duì)烯烴進(jìn)行連續(xù)的遷移插入和的β-H消除（“鏈行走”）過(guò)程到達(dá)羰基的α-位生成熱力學(xué)穩(wěn)定的α-羰基鎳中間體；另一方面，α-硅胺經(jīng)可見(jiàn)光催化劑單電子氧化生成α-氨基自由基后被α-羰基鎳捕獲生成三價(jià)鎳，再經(jīng)還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物和一價(jià)鎳；一價(jià)鎳與低價(jià)光催化劑發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移再生零價(jià)鎳和基態(tài)光催化劑。該反應(yīng)還可能存在另外一種途徑：α-氨基自由基可以進(jìn)一步被單電子氧化成亞胺正離子，α-羰基鎳異構(gòu)成烯醇鎳進(jìn)一步與硅陽(yáng)離子交換生成烯醇硅酯，最后與亞胺正離子發(fā)生Mannich類型反應(yīng)也可以得到產(chǎn)物（圖3）。圖3：機(jī)理研究和可能反應(yīng)路徑總結(jié)課題組利用鎳/可見(jiàn)光協(xié)同催化策略實(shí)現(xiàn)了烯烴的α-選擇性氫氨烷基化，該反應(yīng)具