妊娠期合理用藥-173

圍產(chǎn)期用藥評價THEEVALUATIONONTHEMEDICALTHERAPYDURINGGESTATION2024/8/151主要內(nèi)容妊娠期與用藥有關(guān)的生理變化妊娠期藥動學(xué)特點藥物在胎兒體內(nèi)的藥動學(xué)妊娠期各階段用藥特點妊娠期常用藥物及注意事項分娩期臨床用藥哺乳期臨床合理用藥2024/8/152妊娠期影響藥動學(xué)的母體生理性改變生理性指標 改變程度心輸出量 增加30~50％心率 增加20%子宮血流量 增加95%腎血流量 增加60~80％肝血流量 增加75%血漿容量 增加50%血漿蛋白濃度 下降30%胃腸張力/運動 下降30%腎小球濾過率 增加50%2024/8/153妊娠期婦女用藥的特殊性

妊娠期藥物應(yīng)用的二重性

胎盤屏障的特殊性

孕婦用藥的規(guī)律和趨勢

制定特殊治療方案的必要性2024/8/154妊娠期藥物應(yīng)用的二重性隨著藥物的應(yīng)用，孕婦死亡率明顯下降用藥不當，給母體和胎兒帶來嚴重危害

藥物的種類增加，用藥機會增多，對母體和胎兒的影響明顯增加2024/8/155胎盤屏障的特殊性胎盤屏障

胎盤的絨毛上皮將母血與胎兒血分開，形成即有分隔、有相互聯(lián)系的組織結(jié)構(gòu)胎盤屏障具有與其他生物膜相似的對藥物選擇性通透功能，對絕大多數(shù)藥物不具“屏障”作用2024/8/156孕婦用藥的規(guī)律和趨勢由于藥物對胎兒的毒副作用，孕婦對用藥極其慎重，甚至恐懼孕婦用藥率從1971年的86％下降為1987年的46％；英國僅為35％；我國孕婦用藥率偏高，為85％2024/8/157制定特殊治療方案的必要性孕婦作為特殊群體，在生理、生化功能等方面表現(xiàn)出藥物作用的特殊性，影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程，導(dǎo)致藥動學(xué)參數(shù)的差異按常規(guī)用藥時，可能達不到最低有效濃度，或大于最低中毒濃度2024/8/158妊娠期藥代動力學(xué)特點

藥物吸收經(jīng)口給藥的吸收由于孕激素的影響，胃酸分泌減少40％；胃腸蠕動和排空能力減弱吸入給藥的吸收由于心輸出量增加導(dǎo)致肺血流量增加；潮氣量和每分通氣量增加，使經(jīng)肺泡攝取的藥量增加2024/8/159

藥物分布血容量妊娠期增加約50％，體液總量增加約8,000ml，使藥物的分布容積明顯增加藥物與血漿蛋白的結(jié)合妊娠期蛋白生成速度加快，但仍表現(xiàn)為生理性血漿蛋白低下；部分蛋白結(jié)合位點被內(nèi)分泌激素占據(jù)2024/8/1510血漿蛋白結(jié)合率高的藥物地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、普萘洛爾、地塞米松、水楊酸、磺胺類2024/8/1511

藥物代謝由于雌激素水平增高，導(dǎo)致膽汁郁積，多數(shù)藥物排出速度減慢；

藥物排泄心輸出量和腎血流量增加，經(jīng)腎排瀉的藥物排出加快妊娠晚期，仰臥位時間增多，腎血流量減少，藥物排出緩慢2024/8/1512藥物在胎兒體內(nèi)的藥動學(xué)A

藥物進入胎兒體內(nèi)的途徑

藥物通過胎盤的血管合體膜(VSM)，經(jīng)臍帶靜脈進入胎兒體內(nèi)；

胎兒吞飲羊水經(jīng)胃腸道吸收經(jīng)臍帶靜脈進入胎兒體內(nèi)的血液約80％流入肝臟—首過效應(yīng)經(jīng)胎兒尿液排入羊水的藥物，隨胎兒吞飲羊水重吸收—羊水腸道循環(huán)2024/8/1513B影響藥物進入胎兒體內(nèi)的因素1.胎盤血管合體膜(VSM)的厚度與面積妊娠晚期VSM的厚度僅為妊娠早期的10％2.胎盤通透性感染、心臟病、糖尿病、妊娠高血壓等可能破壞胎盤屏障，導(dǎo)致通透性增加3.藥物的脂溶性

脂溶性高、極性小的藥物容易擴散2024/8/15144.藥物的分子量分子量小于500的藥物容易通過胎盤；大于1000的很難通過胎盤5.藥物的解離程度藥物的離子化程度與通過胎盤的藥物量成反比6.與蛋白的結(jié)合能力藥物的血漿蛋白結(jié)合能力與通過胎盤的藥物量成反比7.胎盤血流量2024/8/1515胎兒藥代動力學(xué)特點

羊水的蛋白含量低,為母體血漿的1/20~1/10，藥物以游離型為主 羊水腸道循環(huán)與胎盤吸收2.分布吸收血漿蛋白含量較母體低；肝、腦血流量大；血腦屏障不健全

2024/8/15163.

代謝胎兒肝臟的酶功能不完善，僅為成人的30％~60％；導(dǎo)致某些藥物的濃度高于母體藥物濃度4.排泄胎兒腎小球濾過率甚低

代謝后極性強水溶性高的藥物較難通過胎盤屏障地西泮、反應(yīng)停等屬此類2024/8/1517胎兒的首關(guān)效應(yīng)

臍靜脈血經(jīng)肝臟、下腔靜脈回到右心房是主要通道，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒的首關(guān)效應(yīng)另一部分臍靜脈血經(jīng)靜脈導(dǎo)管繞過肝臟直接進入體循環(huán)，經(jīng)肝臟代謝量減少，活性藥物直接到達心和中樞神經(jīng)系統(tǒng)2024/8/1518妊娠期各階段用藥特點妊娠母體對藥物的敏感性是相對穩(wěn)定；胎兒隨胚胎周齡的增長，對藥物的敏感性是不同的妊娠前期妊娠前母體接觸致畸危險性藥物，或父體應(yīng)用致畸危險性藥物可能引起胚胎發(fā)育異常2024/8/15192.妊娠早期著床前期—對藥物高度敏感受孕后3~12周—胚胎發(fā)育和分化速度快，是藥物致畸的敏感時期3.妊娠中期和晚期藥物對胎兒致畸的可能性減少但神經(jīng)系統(tǒng)在妊娠期間是持續(xù)發(fā)育的，藥物致畸的影響一直存在2024/8/1520藥物致畸性的評價致畸因素眾多，藥物致畸為其中一種在臨床常用藥物中，已明確近百種有致畸作用應(yīng)用致畸藥物導(dǎo)致畸形的可能性與用藥時間長短、劑量大小、用藥胎齡有關(guān)2024/8/1521藥物對胎兒的影響(1)藥物 對胎兒的危害乙醇 頭骨畸形、智力障礙碘劑 甲低烷化劑 多發(fā)畸形抗代謝藥 多發(fā)畸形四環(huán)素 骨骼發(fā)育障礙氯霉素 灰嬰綜合癥卡那霉素 聽力、腎損害一氧化碳 智力障礙氯喹 視網(wǎng)膜損害2024/8/1522藥物對胎兒的影響(2)藥物 對胎兒的危害可的松 腭裂甲睪酮 男性化抗雄性激素 女性化乙烯雌酚 宮頸癌丙硫氧嘧啶 甲腫地西泮、巴比妥 藥物依賴性碳酸鋰 心血管畸形苯妥英鈉 唇裂、腭裂雙香豆素類 多發(fā)畸形2024/8/1523藥物對胎兒危害的分類4A類：證實對胎兒無不良反應(yīng)的藥物B類：動物實驗證明對胎畜無損害，但對人胎是否有害尚無研究報道C類：對動物胎畜有影響，但尚無對人類有影響的報道D類：對胎兒有危害性，但對治療孕婦疾病又屬必須，需要超過危害時可考慮應(yīng)用X類：證實對胎兒有危害，孕婦應(yīng)禁用2024/8/1524妊娠期用藥原則提倡單劑，減少聯(lián)合用藥提倡使用老藥，避免使用新藥提倡使用小劑量，避免使用大劑量提倡使用A、B類藥物，避免使用C、D類藥物應(yīng)用明確對胎兒有害的藥物時，應(yīng)先終止妊娠2024/8/1525妊娠期常用藥物及注意事項抗感染藥青霉素、頭孢菌素類在妊娠期間血藥濃度低，應(yīng)增加劑量；子宮內(nèi)感染時，應(yīng)高劑量靜脈給藥妊娠期可安全使用的藥物青霉素頭孢菌素類、紅霉素(較難通過胎盤)2024/8/1526妊娠期間應(yīng)慎用的抗感染藥物制霉菌素；甲硝唑、氯喹妊娠期間禁用的抗感染藥物氨基糖苷類、四環(huán)素、氟喹諾酮類、磺胺及甲氧芐氨嘧啶、呋喃類、氯霉素；抗病毒和抗真菌藥物2024/8/1527神經(jīng)系統(tǒng)用藥阿片：抑制呼吸阿司匹林：引起出血(胎兒CNS)抗癲癇藥卡馬西平(C)

苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、丙戊酮(D)均有致畸報道苯二氮卓類(神經(jīng)發(fā)育)2024/8/1528抗高血壓藥中樞性降壓藥(B)；受體阻斷藥(C)；

受體阻斷藥(C)；血管擴張藥(C)；鈣拮抗劑(C)；利尿藥(C,D)；ACEI(C,D)強心苷和抗心律失常藥物地高辛利多卡因(B,中樞抑制作用)、奎尼丁、維拉帕米、普魯卡因胺(C)、胺碘酮(D)2024/8/1529平喘藥氨茶堿(C)、間羥舒喘寧(B)：急性發(fā)作時可選用腎上腺素降糖藥胰島素(B)、磺酰脲類、苯乙雙胍(D)抗凝藥香豆素類為X類肝素為C類(不易通過胎盤屏障)2024/8/1530性激素類藥因孕激素不足致流產(chǎn)者，可選擇天然孕激素(黃體酮)短期治療止吐藥美克洛嗪、塞克利嗪(B)腎上腺皮質(zhì)激素潑尼松、潑尼松龍(B)、地塞米松(C)2024/8/1531分娩期臨床用藥

鎮(zhèn)痛與麻醉哌替啶：胎兒在注射后1小時內(nèi)或4小時后娩出為時宜嗎啡：不宜使用麻醉：需要麻醉時，應(yīng)為局麻或硬膜外麻醉為宜2024/8/15322.

子宮收縮藥與子宮收縮抑制藥麥角制劑：用于引產(chǎn)和治療子宮出血縮宮素：小劑量用于催產(chǎn)；大劑量用于子宮止血硫酸鎂：抑制子宮平滑肌(控制劑量)硝苯地平：抑制子宮平滑肌(血壓和心率)沙丁胺醇：延緩早產(chǎn)(心臟病、糖尿病、甲抗忌用)硝酸甘油：用于產(chǎn)前、產(chǎn)中、產(chǎn)后子宮舒張2024/8/1533催產(chǎn)與止血、引產(chǎn)的用藥差異縮宮素小劑量用于催產(chǎn)；大劑量用于子宮止血麥角制劑：用于引產(chǎn)和治療子宮出血作用部位的區(qū)別(麥角制劑缺乏選擇性)作用時程的區(qū)別(麥角制劑作用時間長)主導(dǎo)激素水平的區(qū)別(縮宮素在孕后期雌激素水平高時作用明顯)子宮平滑肌收縮形式的區(qū)別(麥角制劑為強直性)2024/8/15343.

防治子癇抽搐的藥物硫酸鎂：解除痙攣、降低血壓肌肉注射時，局部疼痛、需靜脈給藥過量時肌張力下降、腱反射減弱、心肌和呼吸肌抑制鎂中毒時，應(yīng)用10％葡萄糖酸鈣10ml靜注2024/8/1535哺乳期臨床合理用藥影響藥物進入乳汁的因素分子量小蛋白結(jié)合率低脂溶性高弱堿性藥物特性和個體差異2024/8/1536藥物在新生兒體內(nèi)蓄積的因素新生兒血漿蛋白含量低血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力低肝功能不健全腎小球濾過率低早產(chǎn)兒脂肪含量少2024/8/1537常用藥物對乳嬰的影響鎮(zhèn)痛藥 乳汁中含量低解熱鎮(zhèn)痛藥 保泰松對乳嬰毒性大鎮(zhèn)靜催眠藥 對早產(chǎn)兒可產(chǎn)生毒性抗癲癇藥 乙琥胺乳汁含量較高抗精神病藥 鋰鹽對乳嬰毒性大抗高血壓藥 利血平的乳汁含量較高2024/8/1538抗凝藥 肝素和華法林不易進入乳汁甲狀腺素和抗甲狀腺藥 甲狀腺素對乳嬰無影響； 丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑可引起乳嬰甲減和甲腫； 放射碘可引起乳嬰甲狀腺損害避孕藥 高劑量時引起乳嬰的毒性反應(yīng)抗菌藥物 氯霉素、磺胺類、四環(huán)素、異煙肼、甲硝唑?qū)θ閶攵拘源?024/8/1539思考題妊娠期經(jīng)口給藥吸收、分布的特點解釋羊水腸道循環(huán)影響藥物進入胎兒體內(nèi)的因素及機制影響藥物從胎兒體內(nèi)排出的因素及機制藥物在新生兒體內(nèi)蓄積的主要因素比較麥角制劑和縮宮素藥理作用的差異簡述妊娠期用藥原則藥物經(jīng)乳汁排出的規(guī)律2024/8/15401.藥物對胎兒的損害主要包括______、______。2.新生兒用藥的特有反應(yīng)有______、______等。3._____________與_____________結(jié)合成復(fù)合物后激發(fā)相應(yīng)的生理效應(yīng)的能力叫內(nèi)在活性。

4.新生兒藥物分布的特點是：①_____________,②脂肪含量低，③_____________，④血腦屏障發(fā)育不完善。

5.藥物不良反應(yīng)是藥物在_____________和_____________時由藥物引起的有害的和不期望產(chǎn)生的反應(yīng)。6.影響胎盤對藥物轉(zhuǎn)運的因素有：-______、______、______、________、________。

2024/8/1541

一、單項選擇題

1.臨床藥理學(xué)研究的重點是（）

A.藥效學(xué)

B.