第3章 藥物代謝動力學課件

第三章機體對藥物的作用（藥動學）主要研究機體對藥物的處置過程藥物顆粒藥物制劑崩解或釋放胃腸道肝溶解膽汁糞便吸收途徑：胃腸，舌下，直腸，眼，鼻粘膜，肺泡，皮膚等。作用部位生物效應代謝產(chǎn)物排泄中央室（血液）游離型蛋白結合型重吸收代謝（滅活，活化）（尿、膽汁等）（腎小管、肝腸循環(huán)）分布外周室（組織）組織儲存體外第3章藥物代謝動力學第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程一，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運生物膜：細胞外表質(zhì)膜和細胞內(nèi)各種細胞器膜的總稱。(一)被動轉(zhuǎn)運特點：（1）由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運（2）速度與膜兩側(cè)濃差成正比（3）不消耗ATP（4）無載體第3章藥物代謝動力學1簡單擴散指脂溶性藥物可溶于膜脂質(zhì)而通過細胞膜。⑴藥物的油水分配系數(shù)越大越容易通過。⑵大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運屬于簡單擴散。

R=D，A（C1-C2）/XD，：擴散常數(shù)，R：擴散速率，A：膜面積，（C1-C2）：濃度梯度，X：膜厚度第3章藥物代謝動力學弱酸性藥物HA[H+]+[A-]Ka=[H+][A-]/[HA]

pKa=pH+[HA]/[A-]當[HA]=[A-]時，pKa=pHpKa：是藥物解離50%時，體液的pH值。第3章藥物代謝動力學弱堿性藥物BH+H++BKa=[H+][B]/[BH+]pKa=pH+log[BH+]/[B]當[BH+]=[B]時，pKa=pHpKa：是藥物解離50%時，體液的pH值。第3章藥物代謝動力學2，濾過（過濾）又稱水溶擴散,是水溶性的藥物，借助流體靜壓和滲透壓轉(zhuǎn)運到低壓側(cè)的過程。（1）分子量<100（2）直徑<膜孔（3）極性分子、O2、CO2等氣體可通過（4）甘油難通過，葡萄糖不能通過第3章藥物代謝動力學3，易化擴散又稱載體轉(zhuǎn)運。特點：（1）需要載體，既通透酶（permease）（2）不需要ATP（3）由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運（4）有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制現(xiàn)象例:葡萄糖紅細胞,膽堿神經(jīng)末梢第3章藥物代謝動力學(二)主動轉(zhuǎn)運又稱逆流轉(zhuǎn)運。特點：（1）需載體（2）消耗ATP（3）由低濃度或低電位側(cè)向高濃度或高電位側(cè)轉(zhuǎn)運（4）有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制現(xiàn)象例：Na+-k+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶第3章藥物代謝動力學（三）膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）指大分子轉(zhuǎn)運伴隨膜運動。1、胞飲（pinocytosis）:

又稱吞飲或入胞，指液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜內(nèi)陷形成吞噬小胞，進入細胞內(nèi)。2、胞吐（exocytosis）:

又稱胞裂外排或出胞，指液態(tài)大分子，可從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細胞外。例：胞飲：垂體后葉素粉劑經(jīng)鼻粘膜吸收胞吐：腺體分泌，遞質(zhì)釋放第3章藥物代謝動力學二、藥物的吸收和影響因素（一）藥物的吸收吸收:指藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程。1，消化道吸收（1）主要為被動吸收（2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收（3）非解離型，比解離型易吸收第3章藥物代謝動力學小腸是消化道吸收的主要部位理由：（1）有絨毛，吸收面積大（2）蠕動快（3）血流量大（4）pH范圍廣（4.8-8.2）（5）除簡單擴散外，還有主動轉(zhuǎn)運和易化擴散第3章藥物代謝動力學2，注射部位的吸收（1）主要沿CT組織擴散，再經(jīng)毛細血管和淋巴吸收（2）常以簡單擴散或濾過方式吸收（3）肌注比皮下注射吸收快（4）水溶液吸收快，油劑和混懸劑吸收慢（5）休克時，宜靜脈給藥第3章藥物代謝動力學3，呼吸道吸收（1）脂溶性小分子、揮發(fā)性藥物或氣體可從肺胞吸收（2）3-10μm顆粒可達細支氣管，<2μm可進入肺胞,粒徑過大可停留在支氣管,粒徑過小可隨氣體排出4,皮膚和粘膜吸收皮膚吸收能力差,粘膜比皮膚吸收能力強。第3章藥物代謝動力學（二）影響吸收的因素1，藥物的理化性質(zhì)（1）水和脂肪都不溶的藥難吸收（2）硫酸鋇不吸收，氯化鋇易吸收2，首關效應有的藥物口服后,經(jīng)腸粘膜和肝代謝，使進入血液循環(huán)的藥量減少，這種現(xiàn)象叫首關效應第3章藥物代謝動力學3，吸收環(huán)境（1）胃的排空、腸蠕動的快慢①推進性蠕動過快影響吸收。②適宜的蠕動有利于藥物與腸壁接觸，利于吸收。（2）胃腸內(nèi)容物的多少和性質(zhì)①內(nèi)容物過多，影響藥物與腸壁接觸不利吸收。②油及脂肪可促進脂溶性藥物吸收。第3章藥物代謝動力學三，藥物的分布和影響因素分布：指藥物隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)運到各個組織器官的過程。影響因素：1，與血漿蛋白結合結合形式的藥物①不能跨膜轉(zhuǎn)運；②不能被代謝或排泄；③暫時儲存在血液中，無生物活性所以，結合率高，消除慢，維持時間長第3章藥物代謝動力學2，局部器官血流量藥物可迅速分布到血流量大的組織器官,達到平衡。肝、腎、腦、心血流量順次減小。重分布：藥物首先分布到血流豐富的組織器官,然后再向分布容積大的組織轉(zhuǎn)移,稱為重分布。例：硫噴妥鈉腦脂肪分布分布效應第3章藥物代謝動力學3，組織的親和力

藥物在與其親和力高的組織分布較多。例：①碘甲狀腺②鈣骨骼③汞、砷肝、腎第3章藥物代謝動力學4，體液的PH和藥物的理化性質(zhì)細胞內(nèi)pH7.0，細胞外pH7.4∴

弱酸性藥易自細胞內(nèi)向細胞外轉(zhuǎn)運口服NaHCO3可使血液及尿液堿化，促進弱酸性藥物（如巴比妥類藥物）由組織向血液和尿液轉(zhuǎn)運，促進排出，解救中毒。第3章藥物代謝動力學5，體內(nèi)屏障

血腦屏障：是位于血-腦，血-腦脊液，腦脊液-腦三者之間的屏障，它可限制某些物質(zhì)進入腦組織。①毛細血管內(nèi)皮間的緊密聯(lián)結②基底膜外有星形膠質(zhì)細胞覆蓋

第3章藥物代謝動力學血腦屏障示意圖蛛網(wǎng)膜下腔硬腦膜竇脈絡叢血管系統(tǒng)軟腦膜硬腦膜腦室第3章藥物代謝動力學胎盤屏障胎盤將母親與胎兒血液隔開，起屏障的作用。通透性與普通的生物膜無明顯差別一般藥物均可進入，脂溶性高易通過因有時間延擱，使藥物進入的較少易通過胎盤且對胎兒有毒的藥物，孕婦禁用第3章藥物代謝動力學四、藥物的代謝指藥物在體內(nèi)發(fā)生的結構變化，大多數(shù)藥物主要在肝臟代謝。（1）第一相：氧化、還原、水解。（2）第二相（結合反應）：與內(nèi)源性結合劑（葡萄糖醛酸、甘氨酸）結合，或乙?；?、甲基化結合。第3章藥物代謝動力學藥物代謝的目的1，使藥理活性改變：滅活：由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物。活化：由無活性或活性較低的藥物轉(zhuǎn)化為有活性或活性較高的代謝物。2，使脂溶性藥物轉(zhuǎn)化成極性大或解離型，水溶性增加，利于經(jīng)腎排出。藥物轉(zhuǎn)化的最終目的是促使藥物排出體外。第3章藥物代謝動力學（二）肝微粒體酶系

是混合功能氧化酶系存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可催化藥物等外來性物質(zhì)的代謝，主要的氧化酶系是細胞色素P-450。第3章藥物代謝動力學肝微粒體酶系氧化藥物的過程圖如下：P-450-Fe2+藥物O2P-450-Fe2+藥物O2P-450-Fe3+藥物O2P-450-Fe3+藥物P-450-Fe3+P-450-Fe3+P-450-Fe3+P-450-Fe2+e2－b5ob5rFpbrFpboNADHNAD藥物藥物O22-H2O藥物哦哦藥物藥物e2－e2－FparFpaoNADPHNADP+①②③④⑤O2第3章藥物代謝動力學2,藥物對肝微粒體酶系的影響（1）酶的誘導指某些藥物可使肝藥酶合成加速或降解減慢。如：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英鈉、利福平等。意義：可加速自身代謝和其他藥物代謝。如：①苯巴比妥可加速雙香豆素代謝

②苯巴比妥預防新生兒腦核性黃膽第3章藥物代謝動力學（2）酶的抑制

指某些藥物可抑制肝藥酶的活性。如：氯霉素、對氨水楊酸、異煙肼、保泰松。意義：可減慢自身代謝和其他藥物代謝。如：氯霉素可減慢苯妥英鈉的代謝。第3章藥物代謝動力學苯巴比妥加速雙香豆素代謝苯巴比妥第3章藥物代謝動力學氯霉素抑制肝藥酶氯霉素苯妥英鈉第3章藥物代謝動力學五，藥物的排泄

藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外的過程。（一）腎排泄腎是最重要的排泄器官。1，腎小球濾過腎小球毛細血管膜孔較大,濾過壓高,除結合型藥物一般都能濾過。第3章藥物代謝動力學2，腎小管的重吸收和分泌（1）弱酸或弱堿性藥物，在腎小管能以簡單擴散的方式重吸收。堿化尿液促進弱酸性藥排出。（2）有些弱酸或弱堿性藥物，以不同的非特異性載體從近曲小管分泌排泄。該載體特異性不高，兩個弱酸（或弱堿性）藥物，經(jīng)同一載體分泌時，可發(fā)生競爭性抑制。如丙磺舒和青霉素。第3章藥物代謝動力學（二）膽汁排泄1，許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，隨糞便排出。有些藥物可在腸腔重吸收，重新回到肝，形成肝腸循環(huán)。2，有肝腸循環(huán)的藥物（洋地黃）作用時間延長，中毒時可采用洗胃，導瀉等方法，促進排泄。第3章藥物代謝動力學（三）乳汁排泄乳汁偏酸，有利于弱堿的排出。有乳汁排泄的藥物，應考慮對乳兒的影響（四）其他1，腸液，唾液，淚液和汗液2，呼吸道可排出揮發(fā)性藥物和氣體第3章藥物代謝動力學第二節(jié)藥動學基本概念一、血藥濃度-時間曲線第3章藥物代謝動力學時效關系及時效曲線血藥濃度時間起效高峰高峰時間吸收、分布過程最低有效濃度代謝、排泄過程潛伏期持續(xù)期殘留期藥物效應第3章藥物代謝動力學三,生物利用度生物利用度：是藥物制劑被機體吸收的速率和程度的一種量度。

AUCpo/Dpo

AUCiv/DivAUCt/Dt

AUCr/Dr×100％絕對生物利用度=×100％相對生物利用度=第3章藥物代謝動力學第3章藥物代謝動力學四，表觀分布容積表觀分布容積（Vd）：是藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。描述藥物分布的情況，表示藥物在組織中的分布范圍廣不廣。

Vd

越大，血藥濃度越低；

Vd

越小，血藥濃度越高。第3章藥物代謝動力學五,速率過程和有關參數(shù)

一級動力學：單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥物。dC/dt=-kC，積分后得Ct=C0e-kt，取自然對數(shù)得㏑Ct-㏑C0=-kt，轉(zhuǎn)為常用對數(shù)后logC0-logCt=kt/2.303當Ct=?

C0時,則

t?=0.693/KK：消除速率常數(shù)，C：血藥濃度，t?：消除半衰期（血藥濃度下降一半所需要的時間）第3章藥物代謝動力學消除曲線和血漿半衰期血漿消除半衰期(t?)：血藥濃度下降一半所需要的時間.第3章藥物代謝動力學一次用藥后，大約經(jīng)過4~5個半衰期，體內(nèi)藥物消除達97%——基本消除；每隔一個半衰期給藥一次，經(jīng)過4~5個半衰期，體內(nèi)藥物蓄積量達給藥量的97%。血漿半衰期第3章藥物代謝動力學2,零級動力學單位時間內(nèi)消除等量的藥物，也稱恒量消除。消除量與血藥濃度無關，是體內(nèi)藥量過大，超過機體最大消除能力所致。

dC/dt=-k0

t?=C0/2k0第3章藥物代謝動力學3,非線性動力學以主動轉(zhuǎn)運（胺泵）或以易化擴散（葡萄糖，甲氨蝶呤通透酶）方式轉(zhuǎn)運的藥物或降解受酶活力限制的藥物呈飽和現(xiàn)象，過程復雜低濃度時，呈一級動力學消除，高濃度時呈零級動力學消除。第3章藥物代謝動力學非線性動力學第3章藥物代謝動力學4，清除率

單位時間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血中的藥量被清除。腎清除率（CLr）和肝清除率（CLh）

CL=CLr＋CLh＋其它第3章藥物代謝動力學六,房室模型假設人體分為若干個房室，藥物進入機體后便分布在這些房室中。常用的有一室和二室模型。1，一室模型是認為藥物進入體內(nèi)后，迅速均勻分布到全身體液和各器官中，達到動態(tài)平衡。2，二室模型是認為藥