性激素補(bǔ)充治療

性激素補(bǔ)充療法的進(jìn)展

對絕經(jīng)問題的認(rèn)識和發(fā)展

在60年代，西方醫(yī)學(xué)界認(rèn)為“絕經(jīng)是一種病”，實(shí)際是一種雌激素不足性疾病，認(rèn)為給予雌激素可以預(yù)防絕經(jīng)后所有疾病，導(dǎo)致一時(shí)普遍使用雌激素。

70年代初，美國50歲以上婦女常規(guī)使用雌激素，隨后發(fā)現(xiàn)雌激素可能引起子宮內(nèi)膜癌；進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)加用孕激素可對抗單用雌激素這一可能的危險(xiǎn)。

90年代，認(rèn)為絕經(jīng)是一種內(nèi)分泌失調(diào)，強(qiáng)調(diào)絕經(jīng)本身不是一種需要治療的疾病，但部分婦女因雌激素不足可發(fā)生嚴(yán)重的心理和生理的改變，屬于一種內(nèi)分泌失調(diào)，處理上需要補(bǔ)充雌激素。

絕經(jīng)是婦女生命進(jìn)程中必然發(fā)生的過程，絕經(jīng)標(biāo)志卵巢功能衰退，生殖功能終止。卵巢功能衰退時(shí)漸進(jìn)的過程，既往一直用“更年期”來形容這一漸進(jìn)的變更時(shí)期。由于其定義含糊，1994年W.H.O提出廢除“更年期”這一術(shù)語，推薦采用“圍絕經(jīng)期”一詞。

圍絕經(jīng)期：是指絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后一年內(nèi)的時(shí)期。

絕經(jīng)過渡期:是指包括臨床上、內(nèi)分泌學(xué)及生物學(xué)開始出現(xiàn)絕經(jīng)趨勢的跡象,也就是卵巢功能衰退的征兆至最后一次月經(jīng)。始于40歲，歷時(shí)短至1—2年，長至10—20年。

絕經(jīng)：是指婦女最后一次月經(jīng)后一年。

絕經(jīng)后期：是指絕經(jīng)一年以后到生命終止，這一整個(gè)時(shí)期。

絕經(jīng)及絕經(jīng)后期婦女性激素替代療法（HRT）的目的在于解除癥狀，提高婦女生活質(zhì)量，也是一種預(yù)防性健康保護(hù)，重點(diǎn)在解除圍絕經(jīng)期癥狀，延緩心血管疾病和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。絕經(jīng)前、后內(nèi)分泌變化

絕經(jīng)過渡期的內(nèi)分泌變化

卵巢功能開始逐漸衰退，卵泡數(shù)明顯減少且已發(fā)生卵泡發(fā)育不全，其對FSH敏感性降低，對Gn刺激的抵抗性逐漸增加；H-P單元活性增強(qiáng)至絕經(jīng)10余年，然后才表現(xiàn)為G-n功能退化。此期特點(diǎn)為波動中上升的FSH和波動中下降的E在平衡、失調(diào)與再平衡、再失調(diào)的過程中，出現(xiàn)多形性內(nèi)分泌改變。西哈①雌激素：由于卵巢功能衰退，E分泌減少，但在不同階段，E水平變化有差異。絕經(jīng)過渡期早期E水平呈波動狀態(tài)，其原因是FSH升高對卵泡過度刺激引起E2分泌過多，導(dǎo)致E水平高于正常卵泡期水平——無排卵性功血。在整個(gè)過渡期E水平不呈逐漸下降趨勢，而只是在卵泡停止生長發(fā)育時(shí)，E水平才下降——月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)。②孕酮：絕經(jīng)過渡期卵巢尚有排卵功能，但因卵泡其延長，黃體功能不全，導(dǎo)致孕酮分泌減少——黃體不健或黃體萎縮不全。。③雄激素：雄激素水平無變化，因?yàn)長H水平正常。④Gn：FSH水平升高，呈波動型，LH仍可在正常范圍，但FSH/LH＜1。⑤PRL：E在正常卵泡期水平可抑制下丘腦PIF，使PRL水平升高。⑥抑制素：抑制素濃度下降，較E2下降早且明顯，可能成為卵巢功能衰退敏感的指標(biāo)。

絕經(jīng)后的內(nèi)分泌變化

①Gn：FSH、LH在絕經(jīng)后均有升高，早期FSH升高更明顯，至絕經(jīng)2—3年達(dá)最高水平，較正常育齡期增加10—15倍，LH值增加約3倍；絕經(jīng)10余年后FSH約下降到最高值的一半。

②雌激素：在絕經(jīng)后血中水平明顯下降，其中E2下降90%，在80pmol/L以下，低于維持機(jī)體器官生理功能的基礎(chǔ)水平。③孕激素：由于絕經(jīng)后卵巢不再排卵，孕酮僅為正常卵泡期的30%。

④

雄激素：絕經(jīng)后在高LH的刺激下，卵巢間質(zhì)及卵巢門細(xì)胞的刺激增加，是睪酮水平，較絕經(jīng)前高；隨年齡增長，睪酮也逐漸減少。

⑤PRL：由于E水平明顯下降，下丘腦分泌PIF增加，使PRL下降。⑥GnRH:GnRH分泌增加，與LH相平行。⑦絕經(jīng)后卵泡抑制素極低，而FSH升高。⑧降鈣素及β–內(nèi)啡肽：絕經(jīng)后均減少。

絕經(jīng)相關(guān)疾病

絕經(jīng)近期相關(guān)疾?、俳^經(jīng)綜合征:神經(jīng)精神癥狀、血管舒縮癥狀、心血管癥狀。②絕經(jīng)過渡期功血：無排卵期功血。③絕經(jīng)后泌尿生殖系統(tǒng)萎縮性疾病。

絕經(jīng)遠(yuǎn)期相關(guān)疾病

①絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥：由于雌激素缺乏，導(dǎo)致骨吸收大于骨形成，使骨量加速丟失。②絕經(jīng)與心血管疾?。捍萍に乜山档途哂兄聞用}粥樣硬化（AS）發(fā)生的低密度脂蛋白—膽固醇的含量，而增加具抗AS作用的高密度脂蛋白—膽固醇的含量；雌激素對心血管的保護(hù)程度與劑量等關(guān)系尚在進(jìn)一步研究中。③阿爾茨海默?。ˋD）——早老性癡呆癥：AD患者有選擇性神經(jīng)元退化，原因尚不清楚。有人報(bào)道，絕經(jīng)后婦女補(bǔ)充雌激素，AD發(fā)病危險(xiǎn)要比未用者低35%，認(rèn)為補(bǔ)充雌激素，早期可減輕AD癥狀，并預(yù)防或延遲其發(fā)生，此問題仍需進(jìn)行前瞻性研究。

HRT

治療原則①絕經(jīng)過渡期：預(yù)防和排除子宮內(nèi)膜惡性病變，采用藥物控制月經(jīng)紊亂。②絕經(jīng)及絕經(jīng)后期：HRT，以補(bǔ)充E最關(guān)鍵，有益作用超過其潛在的有害作用。

適應(yīng)證

①雌激素缺乏所致各種癥狀；②防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松；③預(yù)防冠心病。

禁忌證

①雌激素依賴性腫瘤；②原因不明的子宮出血或子宮內(nèi)膜增生；③嚴(yán)重的肝腎疾病；④近6個(gè)月內(nèi)有血栓栓塞性疾??；⑤結(jié)締組織病；⑥血卟啉癥；⑦與孕激素相關(guān)的腦膜病。用藥方案

①序貫方案:適用于圍絕經(jīng)期婦女。

E＋周期性P：E每周期應(yīng)用21～25天，后12～14天加P，每周期停用6～8日②連續(xù)聯(lián)合方案:適用于絕經(jīng)期較長又不愿有周期性陰道出血者。

E＋連續(xù)性P：每日同時(shí)口E＋P，不發(fā)生撤藥性出血，但可發(fā)生不規(guī)則淋漓出血。③無對抗單一E治療：適用于子宮已切除婦女。

用藥時(shí)間短期用藥：其目的主要是為了解除圍絕經(jīng)期癥狀，待癥狀消失后即停藥。長期用藥：用于預(yù)防骨質(zhì)疏松，有人主張HRT至少持續(xù)5～10年。經(jīng)陰道給藥：用于治療泌尿生殖道局部低E癥狀。

制劑與用藥途徑

最早也是最常用的是口服制劑，后為避免肝首過作用，并開發(fā)了不同的非腸道途徑的制劑。

單一雌激素療法

雌激素

天然類應(yīng)首選,有妊馬雌酮、微粒化17－βE2等；人工合成類有乙烯雌酚、乙炔E3環(huán)戊醚（尼爾雌醇、維尼胺）。①妊馬雌酮（結(jié)合型E、倍美力）：一次口服0.625mg～1.25mg為HRT的生理補(bǔ)充量。②微?；?7－βE2（諾坤復(fù)）：一次口服2mg為生理補(bǔ)充量。

③乙烯雌芬，因其胃腸道副反應(yīng)較大而被其他雌激素替代。

④尼爾雌醇（維尼安），是我國80年代研制的一種E3緩釋劑，因E3有較強(qiáng)的E作用，能選擇性作用于陰道上皮，還具競爭性拮抗E2與受體結(jié)合作用，對子宮內(nèi)膜影響相對小，但也應(yīng)視為對其有促生長作用。

用法：1mg/w或2mg/2w或5mg/月，連服3個(gè)月后的第15天改服安宮黃體酮8mg/d×10～14，停藥7～10d，不論有或無撤藥性出血再按每兩周1次用第2個(gè)療程，如連續(xù)兩個(gè)療程結(jié)束時(shí)無出血，則可改為連服半年的療程，連續(xù)兩個(gè)半年的療程均無出血，則可改為一年加一次安宮黃體酮。對癥狀嚴(yán)重者，可以在開始時(shí)每月用5mg，一次口服，待癥狀控制后，逐漸減量，維持量為1～2mg/2w。

補(bǔ)充至少8～10年，甚至終身。

雌、孕激素聯(lián)合療法

應(yīng)選用天然孕酮以及安宮黃體酮，因后者較接近天然孕酮，使用最多。①醋酸甲羥孕酮（安宮黃體酮）：6～8mg/d②炔諾酮：5mg/d③微粒化孕酮：100～300mg/d⒈序貫療法①妊馬雌酮+醋酸甲羥孕酮28天周期治療。用法：周期1~28d，妊馬雌酮0.625mg/d；周期14~28d，醋酸甲羥孕酮5mg。停藥有撤退性出血。（聯(lián)合包裝制劑為倍美盈）②微?；贫?醋酸炔諾酮（諾康律）28天周期療法。即復(fù)方雌二醇三相片。用法：每盤含12片藍(lán)色（每片含微?；贫?mg）；10片白色（每片含微?；贫?mg+醋酸炔諾酮1mg）；6片紅色（每片含微?；贫?mg）。從月經(jīng)第5天開始依次服藥。通常在服紅色藥片或最后幾粒白色藥片時(shí)有撤退性出血。③尼爾雌醇+安宮黃體酮三月周期療法用法：尼爾雌醇1~2mg，半月1次，服3個(gè)月后加服安宮黃體酮6~8mg/d×10。有無撤血半月后開始第2周期。⒉合并（連續(xù)）療法①妊馬雌酮+安宮黃體酮用法：每日服妊馬雌酮0.3~0.625mg，安宮黃體酮2.5mg，連續(xù)服用不間斷，無撤血。（聯(lián)合包裝制劑——倍美安）②微?；贫?mg+醋酸炔諾酮1mg——（諾更寧）用法：每日服諾更寧1片，連續(xù)服用，不間斷，無撤血。

③7-甲異炔諾酮（利維愛、替勃龍）

其具有弱雌、孕、雄活性的甾替化合物，其代謝產(chǎn)物強(qiáng)烈抑制雌酮向E2轉(zhuǎn)化，故無乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的危險(xiǎn)，并補(bǔ)充雄激素可使絕經(jīng)后婦女精神飽滿及促進(jìn)性功能，且用藥期間陰道流血率相對較少、出血量少，被認(rèn)為當(dāng)今較接近理想的絕經(jīng)后HRT藥物。①適用絕經(jīng)后一年的婦女，每日2.5mg×3月后，改為1.25mg長期服用。②緩解圍絕經(jīng)期癥狀，于月經(jīng)第5天開始服利維愛2.5mg×25，服至癥狀緩解或絕經(jīng)改為2.5mg/d×3月，再改為1.25mg/d長期服用。非腸道途徑制劑

經(jīng)皮膚

①皮貼：貼內(nèi)基質(zhì)可緩慢、穩(wěn)定地釋放E2，多為每周兩貼。②皮埋片：片內(nèi)含有結(jié)晶型E2，植入皮內(nèi)一片（25mg）可穩(wěn)定釋放E26個(gè)月，特別適用于絕經(jīng)后婦女。③涂抹膠：含有E2的膠狀物，每日一次涂在肩或臂或腹部皮膚，該使用方式已變成了HRT的流行方式。

經(jīng)陰道有霜、栓（片）和硅膠環(huán)，適用于萎縮性泌尿生殖道癥狀為主者。注射用的油劑、鼻噴劑。

療效血管舒縮癥狀

潮熱是最突出，用HRT治療可單用雌激素或雌激素加孕激素，也可單用孕激素。結(jié)合雌激素加醋酸甲羥孕酮，其用量分別是0.625～2.5mg及0.3～1.5mg連續(xù)治療，無論輕度、中度或重度潮熱，均在用藥1個(gè)月內(nèi)明顯改善，2個(gè)周期以后得到控制，但停藥后仍然復(fù)發(fā)。泌尿生殖道癥狀

其較血管舒縮癥狀發(fā)生晚，在絕經(jīng)后開始，出現(xiàn)老年萎縮性陰道炎、尿道炎，局部應(yīng)用雌激素制劑，幾乎無副反應(yīng)發(fā)生。開始可連續(xù)用藥2～3周，然后根據(jù)癥狀改善情況，一周給藥1～2次，如癥狀完全緩解，可以停藥。癥狀復(fù)現(xiàn)可以再次用藥。國外對尿失禁的治療主張口服雌三醇3mg/d，4周后陰道細(xì)胞可恢復(fù)改善，酌情減量至2mg/d或口服結(jié)合雌激素0.625mg/d維持治療。局部應(yīng)用陰道軟膏或栓劑使局部藥物濃度增高。中藥保婦康栓對陰道萎縮也有很好療效。

性欲改變

卵巢是雄激素分泌的主要場所，自然絕經(jīng)后卵巢基質(zhì)仍分泌雄激素，直到基質(zhì)完全喪失功能及腎上腺功能減退。性生活是由十分復(fù)雜的多因素調(diào)控的，雄激素也是其中主要因素之一。國外學(xué)者報(bào)道在用雌激素的同時(shí)加用雄激素，8周后可以明顯改善性欲、性反應(yīng)和性快感，情感不快也明顯減少，同時(shí)雄激素還可刺激骨形成。

精神神經(jīng)癥狀

用HRT后能明顯改善失眠。有報(bào)道用雌二醇皮貼5ug/d，同時(shí)用炔諾酮0.25mg/d，2周后11例中有10例睡眠改善滿意，血中雌二醇明顯升高，F(xiàn)SH及LH下降，腦電圖顯示：快—眼—運(yùn)動睡眠增加。

皮膚改變

絕經(jīng)后雌激素缺乏使皮膚膠原含量改變，皮膚的成纖維細(xì)胞內(nèi)含有雌激素和雄激素受體，可產(chǎn)生粘多糖，雌激素下降后，粘多糖聚合功能受到影響，膠原纖維生成減緩，使之在皮膚組織中存在比例下降，水分減少，皮膚變薄，張力喪失。由于雌激素下降不能有效的阻止雄激素在皮膚中的活性，一些婦女出現(xiàn)男性化的多毛現(xiàn)象。副作用及危險(xiǎn)性

性激素副作用

①E—劑量過大時(shí)可引起乳房賬、頭痛、水腫、色素沉著等，應(yīng)酌情減量，或改用雌三醇。

②P—抑郁、易怒、乳房痛和浮腫。

③T—有發(fā)生高血脂、動脈粥樣硬化、血栓栓塞性疾病危險(xiǎn)，大量應(yīng)用出現(xiàn)體重增加、多毛和痤瘡。子宮出血