藥物制劑的穩(wěn)定性

關(guān)于藥物制劑的穩(wěn)定性12教學(xué)要求：1、掌握藥物制劑的穩(wěn)定性及影響穩(wěn)定性因素及穩(wěn)定化方法2、了解制劑中藥物的化學(xué)降解途徑第2頁,共53頁，星期六，2024年，5月3一、概述（一）意義藥物制劑基本要求：安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定是指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物制劑穩(wěn)定性：是指藥物制劑從制備到使用期間保持質(zhì)量穩(wěn)定的程度。

第3頁,共53頁，星期六，2024年，5月4藥物制劑在貯存期間若不穩(wěn)定，藥物分解變質(zhì)，不僅藥效降低，甚至產(chǎn)生有毒物質(zhì)，由此會造成在經(jīng)濟(jì)上的巨大損失。一個制劑產(chǎn)品，從原料合成、劑型設(shè)計到制劑生產(chǎn)，穩(wěn)定性研究始終是貫穿其中的重要內(nèi)容，我國規(guī)定新藥申報必須呈報有關(guān)穩(wěn)定性資料。第4頁,共53頁，星期六，2024年，5月5（二）藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面1、化學(xué)穩(wěn)定性：藥物水解、氧化化學(xué)反應(yīng)，使藥物含量(或效價）、色澤產(chǎn)生變化。2、物理穩(wěn)定性：物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，片劑裂片以及崩解度、溶出速度改變

第5頁,共53頁，星期六，2024年，5月63、生物學(xué)穩(wěn)定性：藥物制劑受微生物的污染，而產(chǎn)生霉變、腐敗、酸敗等

。第6頁,共53頁，星期六，2024年，5月7二、制劑中藥物化學(xué)降解途徑（一）水解反應(yīng)1．酯類藥物含有酯鍵藥物的水溶液，可在H+或OH–或廣義酸堿催化下發(fā)生水解反應(yīng)，乙酰水楊酸水解后可產(chǎn)生醋酸的臭味。2．酰胺類藥物酰胺及內(nèi)酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。青霉素類、頭孢菌素類、利多卡因、對乙酰氨基酚等也屬此類藥物。

第7頁,共53頁，星期六，2024年，5月8酯類（包括內(nèi)酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)，滅菌后pH下降，有水解第8頁,共53頁，星期六，2024年，5月9如巴比妥類藥物，也是酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解，其水解過程如下：第9頁,共53頁，星期六，2024年，5月10（二）氧化反應(yīng)（自由基）1．酚類藥物酚類藥物分子中含有酚羥基，極易被氧化，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉等。左旋多巴氧化后生成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素。腎上腺素的氧化生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。2．烯醇類藥物維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，色澤變黃。第10頁,共53頁，星期六，2024年，5月11碳-碳雙鍵的藥物（維生素A或D）；芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）第11頁,共53頁，星期六，2024年，5月12吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）注意：光、氧、金屬離子的影響，易氧化藥物可加入抗氧劑、金屬螯合劑，棕色瓶包裝以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第12頁,共53頁，星期六，2024年，5月13三、影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素和穩(wěn)定化方法處方因素pH與廣義的酸堿、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、輔料。外界因素（環(huán)境）溫度、光線、空氣、濕度與水分、金屬離子、包裝材料等第13頁,共53頁，星期六，2024年，5月14（一）處方因素的影響及解決措施1、pH的影響水解和氧化反應(yīng)，都易受溶液H+

或OH-

的催化，反應(yīng)速度常數(shù)為

lgK=lgKH+-pH以lgk對pH作圖，第14頁,共53頁，星期六，2024年，5月15確定最穩(wěn)定的pH值是溶液型制劑的處方設(shè)計中首先要解決的問題，pH值調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和藥效三個方面。第15頁,共53頁，星期六，2024年，5月162．溶劑的影響溶劑作為化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)，對藥物的水解反應(yīng)影響很大。溶劑對水解反應(yīng)的影響是溶劑的極性，衡量極性大小用介電常數(shù)。對于易水解藥物，可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶劑，使溶劑介電常數(shù)降低，從而易水解藥物穩(wěn)定性提高。如巴比妥注射液常用60％丙二醇作溶劑，可降低水解速度。第16頁,共53頁，星期六，2024年，5月173、表面活性劑的影響一些易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性增加非極性藥物(如苯、甲苯)極性藥物(如對羥基苯甲酸)兩親性藥物(如水楊酸)第17頁,共53頁，星期六，2024年，5月18如苯佐卡因應(yīng)用在5％十二烷基硫酸鈉溶液中，這是因為表面活性劑在溶液中形成膠束，膠束具有屏障作用，阻止OH-進(jìn)入膠束，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。表面活性劑也有使某些藥物分解速度加快的情況，如聚山梨酯80使微生素D穩(wěn)定性下降。第18頁,共53頁，星期六，2024年，5月19（二）環(huán)境因素（非處方因素

）溫度對各種降解途徑（如水解、氧化等）均有影響光線、空氣（氧）、金屬離子對易氧化藥物影響較大濕度、水分主要影響固體藥物的穩(wěn)定性包裝材料是各種產(chǎn)品都必須考慮的問題

第19頁,共53頁，星期六，2024年，5月20

1、溫度溫度

，反應(yīng)速度，根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10

C，反應(yīng)速度約增加2~4倍。穩(wěn)定化方法：降低生產(chǎn)、滅菌與貯存溫度；改進(jìn)生產(chǎn)工藝

對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，設(shè)計合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第20頁,共53頁，星期六，2024年，5月212、光線穩(wěn)定化方法：避光操作、包裝與貯存對光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇棕色玻璃瓶包裝甚為重要。第21頁,共53頁，星期六，2024年，5月223、空氣（氧氣）溶液中、容器中（氧化藥物）穩(wěn)定化方法：除氧,加入抗氧劑（1）排除氧氣溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣），充惰性氣體飽和溶液。容器中：充惰性氣體（注射劑充CO2、N2），抽真空（固體制劑）。第22頁,共53頁，星期六，2024年，5月23（2）加入抗氧劑水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、半胱氨酸、VitC等油溶性：叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、VitE等使用抗氧劑時，還應(yīng)注意與主藥是否發(fā)生相互作用。第23頁,共53頁，星期六，2024年，5月244、金屬離子制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。微量金屬離子催化氧化反應(yīng)速度；0.0002M的Cu2+可使維生素C氧化反應(yīng)加快10000倍。第24頁,共53頁，星期六，2024年，5月25穩(wěn)定化方法：選用高純度原輔料;避免使用金屬器具;加金屬離子螯合劑依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。第25頁,共53頁，星期六，2024年，5月26

5、濕度與水分對易吸潮的固體制劑穩(wěn)定性的影響特別重要水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在固體表面液膜中進(jìn)行。穩(wěn)定化方法：控制原料水分含量；控制生產(chǎn)環(huán)境中的相對濕度，采用包衣技術(shù)或防潮的包裝材料。第26頁,共53頁，星期六，2024年，5月27

6．包裝材料的影響

藥物制劑在環(huán)境中，要受到熱、光、水蒸氣及空氣(氧)的影響，包裝設(shè)計就是要排除這些因素的干擾，保證藥物制劑的穩(wěn)定性。

第27頁,共53頁，星期六，2024年，5月28（三）藥物制劑的包裝及貯存藥物制劑的貯存條件主要考慮光、熱、濕、衛(wèi)生條件等的影響，一般置陰涼(20℃以下)、通風(fēng)、干燥處貯存受潮后易分解變質(zhì)的藥物，可在包裝容器內(nèi)放入干燥劑(如干燥硅膠等)散劑易吸濕，吸濕后可出現(xiàn)潮解、結(jié)塊、變色、分解、霉變等一系列不穩(wěn)定現(xiàn)象，因此散劑的包裝與貯藏的重點(diǎn)在防濕；第28頁,共53頁，星期六，2024年，5月29高濕度(RH>60％)不僅使膠囊易吸濕變粘、膨脹、溶出性質(zhì)發(fā)生變化，而且利于微生物滋生一般應(yīng)選用密封性能好的玻璃容器或透濕系數(shù)小的特制鋁塑容器，密封貯藏于干燥、陰涼處。第29頁,共53頁，星期六，2024年，5月30（四）藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法

1、改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝（1）制成固體制劑在水溶液中是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。青霉素類、頭孢菌素類藥物目前基本上都是固體劑型。此外也可將藥物制成膜劑。第30頁,共53頁，星期六，2024年，5月31

（2）制成微囊或包合物維生素A----微囊；薄荷油----包合物（3）直接壓片或包衣一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。第31頁,共53頁，星期六，2024年，5月3232（四）藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法2．制成難溶性的鹽容易發(fā)生水解的藥物制成難溶性鹽可增加其穩(wěn)定性，如青霉素G鉀鹽制成溶解更小的普魯卡因青霉素G，穩(wěn)定性顯著增加第32頁,共53頁，星期六，2024年，5月33穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。藥物制劑影響因素試驗則在處方篩選與工藝研究中進(jìn)行加速試驗與長期試驗，適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實驗所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，如片劑（或膠囊劑）至少在1~2萬片（或粒），其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。特殊劑型特殊品種所需數(shù)量根據(jù)具體情況靈活掌握。四藥物穩(wěn)定性試驗方法第33頁,共53頁，星期六，2024年，5月34供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物）檢查方法，并對方法進(jìn)行確證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。第34頁,共53頁，星期六，2024年，5月35（一）影響因素試驗影響因素試驗（強(qiáng)化試驗stresstesting）是在比加速試驗更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項試驗，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成

5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成

10mm厚薄層，進(jìn)行以下實驗。第35頁,共53頁，星期六，2024年，5月36供試品開口置適宜的潔凈容器中，60

C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40

C條件下同法進(jìn)行試驗。若60

C無明顯變化，不再進(jìn)行40

C試驗。1.高溫試驗第36頁,共53頁，星期六，2024年，5月37供試品開口置恒濕密閉容器中，在25

C分別于相對濕度（90

5）%條件下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%

5%條件下，同法進(jìn)行試驗；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75

1%，15.5~60

C），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%,25

C）。2.高濕度試驗第37頁,共53頁，星期六，2024年，5月38供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4500

500Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬Lx·h），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。3.強(qiáng)光照射試驗第38頁,共53頁，星期六，2024年，5月39加速試驗(Acceleratedtesting)是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項試驗，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40

2

C，相對濕度75

5%的條件下放置六個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度

2

C，相對濕度

5%，并能對真實溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。（二）加速試驗第39頁,共53頁，星期六，2024年，5月40在試驗期間每一個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目檢測，3個月資料可用于新藥申報臨床試驗，6個月資料可用于申報生產(chǎn)。在上述條件下，如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30

2

C，相對濕度60

5%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25~40

C相對濕度64%~61.5%）進(jìn)行加速試驗，時間仍為六個月。第40頁,共53頁，星期六，2024年，5月41對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱（4~8

C）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25

2

C，相對濕度60

5%的條件下進(jìn)行，時間為六個月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30

2

C、相對濕度60

5%的條件進(jìn)行試驗，其它要求與上述相同。第41頁,共53頁，星期六，2024年，5月42對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度20

2%的條件（可用CH3COOK.1.5H2O飽和溶液，25

C，相對濕度22.5%）進(jìn)行試驗。光加速試驗：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)。第42頁,共53頁，星期六，2024年，5月43長期試驗(Long-termtesting)是在接近藥品的實際貯存條件25℃

2℃下進(jìn)行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長期試驗，供試品三批，市售包裝，在溫度25

2

C，相對濕度60

10%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數(shù)據(jù)，應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計分析。（三）長期試驗第43頁,共53頁，星期六，2024年，5月44對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6

2

C的條件下放置12個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此種方式確定的藥品有效期，在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在什么溫度下保存，不得使用“室溫”之類的名詞。原料藥進(jìn)行加速試驗與長期試驗所用包裝、應(yīng)裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。第44頁,共53頁，星期六，2024年，5月45（四）穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項目

劑型

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。第45頁,共53頁，星期六，2024年，5月46滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀睢⒑?、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。第46頁,共53頁，星期六，2024年，5月47酊劑

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計量吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。第47頁,共53頁，星期六，2024年，5月48一般選擇可以定量的指標(biāo)進(jìn)行處理，通常根據(jù)藥物含量變化計算，按照長期試驗測定數(shù)值，以標(biāo)示量%對時間進(jìn)行直線回歸，得回歸方程，求出各時間點(diǎn)標(biāo)示量的計算值（y′），然后計算標(biāo)示量（y′）95%單側(cè)可信限的置信區(qū)間為y′±z。用時間與y、y′、y′+z、y′-z作圖，得圖，從標(biāo)示量90%處劃一條直線與置信區(qū)間下界線相交，自交點(diǎn)作垂線于時間軸相交處，即為有效期。（五）有效期統(tǒng)計分析第48頁,共53頁，星期六，2024年，5月49（六）經(jīng)典恒溫法原理：

lgC=-kt/2.303+lgC0步驟：

1.預(yù)試驗確定實驗溫度和取樣時間

2.測定各溫度各時間點(diǎn)藥物的濃度

3.以同一溫度的lgC對時間t作圖，求出斜