藥品生產(chǎn)驗證工藝驗證

關(guān)于藥品生產(chǎn)驗證工藝驗證12

一、概述（一）目的工藝驗證目的是證實某一工藝過程確實能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。即通過驗證,證明被驗證的產(chǎn)品工藝處于“受控狀態(tài)”第2頁,共189頁，星期六，2024年，5月3重要性：

產(chǎn)品質(zhì)量保證目標(biāo)：

1、產(chǎn)品的設(shè)計和產(chǎn)生應(yīng)符合優(yōu)質(zhì)、安全和有效的原則；

2、產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)在藥品生產(chǎn)全過程中形成；

3、生產(chǎn)工藝中的每一個環(huán)節(jié)都能得到控制。

工藝驗證是確保質(zhì)量目標(biāo)的關(guān)鍵要素。

第3頁,共189頁，星期六，2024年，5月4

產(chǎn)品質(zhì)量全過程體現(xiàn)環(huán)節(jié)

質(zhì)量產(chǎn)生階段-------市場調(diào)研,產(chǎn)品開發(fā)

質(zhì)量形成階段-------藥品生產(chǎn),過程監(jiān)控

質(zhì)量實現(xiàn)階段-------產(chǎn)品上市,用戶反映第4頁,共189頁，星期六，2024年，5月5（二）含義

驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。[規(guī)范]附則第八十五條

驗證對象

目的活動過程體現(xiàn)方式第5頁,共189頁，星期六，2024年，5月6意義：

驗證是正確地、有效地實施GMP的基礎(chǔ)。

GMP特點：

（1）體現(xiàn)在文件的全面性和重要性上

GMP的四個一切：一切行為有規(guī)范、記錄、復(fù)核、監(jiān)控。

（2）體現(xiàn)在GMP的動態(tài)管理上動態(tài)管理的重要舉措：①過程監(jiān)控

②驗證/再驗證③不斷修訂規(guī)程④始終如一的培訓(xùn)、教育、達(dá)到知識的增值。第6頁,共189頁，星期六，2024年，5月7

（3）

體現(xiàn)在藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)控上全過程監(jiān)控重點在以下五個環(huán)節(jié)：

物料采購--———供應(yīng)商QS審核

物料使用-----------驗收入庫中間產(chǎn)品流傳------過程監(jiān)控成品銷售------------成品放行藥品退貨等---------市場監(jiān)督等第7頁,共189頁，星期六，2024年，5月8

（4）

體現(xiàn)在質(zhì)量觀念的轉(zhuǎn)變上

質(zhì)量控制--事后把關(guān)抓結(jié)果轉(zhuǎn)變到事先控制抓原因；質(zhì)量內(nèi)涵--“符合性”轉(zhuǎn)變到“適用性”。（5）體現(xiàn)在嚴(yán)密的、有效運行的QAS上

實施GMP的過程也是QAS運行的過程。預(yù)防性的企業(yè)文化要素就體現(xiàn)在對質(zhì)量意識的理念上和質(zhì)量體系的建設(shè)上，這也是實施GMP的中心指導(dǎo)思想。第8頁,共189頁，星期六，2024年，5月9

具體體現(xiàn)有：

1、驗證是一個證實或確認(rèn)設(shè)計的過程；

2、驗證是一個確立文件的過程；

3、驗證是一個提前發(fā)現(xiàn)問題的過程。

（驗證時可安排最差條件試驗、極限試驗和挑戰(zhàn)性試驗）第9頁,共189頁，星期六，2024年，5月10

最差條件試驗:

指導(dǎo)致失敗幾率比正常情況高得多的試驗條件。

極限試驗:

指采用控制指標(biāo)的上下限試驗。

挑戰(zhàn)性試驗：

指在滅菌或清潔驗證時，加入活菌試驗。第10頁,共189頁，星期六，2024年，5月11（三）驗證、確認(rèn)與認(rèn)證

1、驗證（ISO8402）

通過檢查和提供客觀證據(jù),表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。

2、確認(rèn)（ISO8402）通過檢查和提供客觀證據(jù),表明一些針對某一特定予期用途的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。第11頁,共189頁，星期六，2024年，5月12

3、認(rèn)證

“第三方依據(jù)程序，對產(chǎn)品、過程或服務(wù)，符合規(guī)定的要求，給予的書面保證?！?/p>

4、

藥品GMP認(rèn)證：“是國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施監(jiān)督檢查，并取得認(rèn)可的一種制度，是藥品生產(chǎn)全過程是否符合藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)?！?/p>

認(rèn)證機構(gòu)認(rèn)證依據(jù)認(rèn)證對象認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證證書第12頁,共189頁，星期六，2024年，5月13參考資料

資料名稱

組編部門

出版社

日期藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南

制藥工業(yè)協(xié)會

化學(xué)工業(yè)出版社2001.8中藥GMP實施手冊中國中藥協(xié)會電大出版社2001.9

[一]GMP第13頁,共189頁，星期六，2024年，5月14

[二]驗證

資料名稱

組編部門

出版社

日期

藥品生產(chǎn)驗證指南SFDA藥品認(rèn)證管理中心化學(xué)工業(yè)出版社2003.

藥品生產(chǎn)驗證指南(中藥部分)SFDA藥品認(rèn)證管理中心化學(xué)工業(yè)出版社第14頁,共189頁，星期六，2024年，5月15[三]認(rèn)證

資料名稱組編部門出版社

日期

藥品GMP檢查指南（通則）

SFDA藥品認(rèn)證管理中心化學(xué)工業(yè)出版社藥品GMP檢查指南（中藥制劑，中藥飲片分冊）（生物制劑分冊）SFDA藥品認(rèn)證管理中心化學(xué)工業(yè)出版社第15頁,共189頁，星期六，2024年，5月16（四）工藝驗證與工藝試驗

時段

內(nèi)容

目的工藝試驗工藝開發(fā)過程中工藝條件的優(yōu)選試驗確定最佳工藝條件工藝驗證正式投產(chǎn)前工藝條件的穩(wěn)定性考察證實設(shè)定的工藝條件穩(wěn)定、可靠第16頁,共189頁，星期六，2024年，5月17二、工藝驗證方式與條件 1、前驗證

前驗證是指新工藝、（新產(chǎn)品、新設(shè)備等）在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。前驗證常用于：產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品；靠生產(chǎn)控制或成品檢驗不足以確保重現(xiàn)性的工藝過程；缺乏歷史資料的新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備、新系統(tǒng)等。第17頁,共189頁，星期六，2024年，5月18（1）條件

1)有較充分和完整的設(shè)計開發(fā)資料;2)試驗記錄，記錄中反映出數(shù)據(jù)沒有明顯的異常波動情況；

3)設(shè)計參數(shù)已經(jīng)優(yōu)選確定，控制范圍已明確；

4)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗已有結(jié)論。第18頁,共189頁，星期六，2024年，5月19（2）步驟

預(yù)驗證------從中試開始，確認(rèn)工藝條件的（合理性）；運行驗證----確定商業(yè)批次的試生產(chǎn)，制定現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程；（適用性）性能驗證----驗證現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程可控性和重現(xiàn)性，確立正式的工藝規(guī)程；（穩(wěn)定性）產(chǎn)品驗證----按工藝流程進(jìn)行系統(tǒng)的驗證，產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)要求。（符合性）

第19頁,共189頁，星期六，2024年，5月202、同步驗證 同步驗證是指生產(chǎn)中某項工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運行的同時進(jìn)行的驗證。（1）條件各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分；生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗和把握；過程監(jiān)控計劃較完善；相關(guān)內(nèi)容的驗證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。第20頁,共189頁，星期六，2024年，5月21（2）步驟

確定驗證對象；確定驗證的文件依據(jù)；確定變量標(biāo)準(zhǔn)及限度范圍；確定試驗項目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式；確定取樣、檢測、數(shù)據(jù)分析方式和方法；按規(guī)定進(jìn)行驗證試驗，并記錄；數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評價等；批準(zhǔn)結(jié)論。第21頁,共189頁，星期六，2024年，5月223、回顧性驗證

回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。（1）條件歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時間的數(shù)據(jù)；有以數(shù)值表示的，可以進(jìn)行統(tǒng)計分析的檢測結(jié)果；產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切的反映出相應(yīng)的工藝條件；有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，且始終處于受控狀態(tài)。第22頁,共189頁，星期六，2024年，5月23（2）步驟

確定驗證對象；根據(jù)驗證對象確定選用的歷史資料；按隨機取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計工具收集數(shù)據(jù)；按規(guī)定方法進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總、整理；按統(tǒng)計規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；按判斷原則得出結(jié)論；結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍?、批?zhǔn)；按提供的信息改進(jìn)、提高。第23頁,共189頁，星期六，2024年，5月244、再驗證

再驗證是指對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、（關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料）產(chǎn)品，在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的驗證。以下情況常需進(jìn)行再驗證：關(guān)鍵工藝、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)一定周期后；影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時；趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；批次量發(fā)生數(shù)量級變更；法規(guī)要求或體系認(rèn)證需要再驗證。第24頁,共189頁，星期六，2024年，5月25五、工藝驗證的相關(guān)內(nèi)容

工藝驗證必須在以下相關(guān)內(nèi)容驗證的基礎(chǔ)上進(jìn)行，排除其它影響因素后的工藝驗證結(jié)論才真實、可靠。工藝驗證涉及的相關(guān)驗證，包含了藥品生產(chǎn)驗證的全部內(nèi)容。第25頁,共189頁，星期六，2024年，5月26（一）廠房驗證

適應(yīng)工藝流程的廠房布局；適應(yīng)生產(chǎn)規(guī)模的空間和面積；適應(yīng)制藥衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境；適應(yīng)劑型要求的潔凈度級別及其控制參數(shù)等。第26頁,共189頁，星期六，2024年，5月27（二）設(shè)施驗證

空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)等應(yīng)符合設(shè)計要求；水、電、氣、汽、冷等公用工程系統(tǒng)應(yīng)滿足工藝要求。第27頁,共189頁，星期六，2024年，5月28（三）設(shè)備驗證

設(shè)備驗證是指對藥品生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、運行及性能的正確性及工藝適應(yīng)性的測試和評估，證實該設(shè)備能達(dá)到設(shè)計要求及規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)，并能滿足藥品生產(chǎn)的需要。第28頁,共189頁，星期六，2024年，5月29設(shè)備驗證程序： 《1》預(yù)確認(rèn)----對設(shè)備設(shè)計與選型的確認(rèn)。

1）內(nèi)容設(shè)備性能的適用性；動力、能源的配套性；供應(yīng)商的可信性等。

第29頁,共189頁，星期六，2024年，5月30

2）文件設(shè)備的設(shè)計要求（材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、零件、計量等）；各項技術(shù)指標(biāo)要求；設(shè)備的先進(jìn)性、價格；供應(yīng)商的基本情況等。第30頁,共189頁，星期六，2024年，5月31《2》安裝確認(rèn)----對設(shè)備安裝情況的確認(rèn)1）內(nèi)容設(shè)備的開箱驗收；安裝地點及安裝狀況；計量儀表的精確度及通用性；設(shè)備相應(yīng)的公用設(shè)施配套情況；部件與備件的配套與清點等。第31頁,共189頁，星期六，2024年，5月322）文件

設(shè)備規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)與使用說明書；設(shè)備安裝圖及質(zhì)量驗收標(biāo)準(zhǔn)；設(shè)備部件與備件清單；設(shè)備相應(yīng)的公用工程及建筑設(shè)施資料；安裝、操作、清潔的SOP草案有關(guān)記錄表格等。第32頁,共189頁，星期六，2024年，5月33《3》運行確認(rèn) 1）內(nèi)容按SOP草案對設(shè)備的單機或系統(tǒng)進(jìn)行空載試車；考察設(shè)備運行參數(shù)的波動性；對儀表在確認(rèn)前后各進(jìn)行一次校驗，以確定其穩(wěn)定、準(zhǔn)確；設(shè)備運行的穩(wěn)定性；

SOP草案的適應(yīng)性。第33頁,共189頁，星期六，2024年，5月342）文件

安裝確認(rèn)記錄與報告；

SOP草案；運行確認(rèn)項目、試驗方法、標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)及限度范圍；設(shè)備各部件用途說明；儀器、儀表校驗記錄及合格證；工藝過程的詳細(xì)描述等。第34頁,共189頁，星期六，2024年，5月35《4》性能確認(rèn) 1）內(nèi)容空白料或代用品試生產(chǎn)；產(chǎn)品實物試生產(chǎn)；進(jìn)一步考察運行確認(rèn)中參數(shù)的穩(wěn)定性；產(chǎn)品質(zhì)量檢驗；2）文件設(shè)備使用SOP；產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或產(chǎn)品崗位SOP；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程等。第35頁,共189頁，星期六，2024年，5月36（四）物料驗證

藥品生產(chǎn)的物料驗證主要是對物料質(zhì)量的確認(rèn)，也包括對主要輔料和包裝材料的確認(rèn)。

內(nèi)容1、物料供應(yīng)商質(zhì)量體系的評估；2、物料穩(wěn)定性試驗；3、物料試生產(chǎn)，確立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。第36頁,共189頁，星期六，2024年，5月37（五）清洗驗證

清洗驗證是指對設(shè)備、管道、容器具等清洗有效性的驗證，目的是證明所采用的清洗方法確能避免產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染。1、對象制劑設(shè)備、毒性藥材生產(chǎn)設(shè)備，(如蒸、炒、炙、煅)以及提取、濃縮、干燥、粉碎等設(shè)備、管道及容器具等。第37頁,共189頁，星期六，2024年，5月382、清洗SOP內(nèi)容 1）明確清潔人員的職責(zé)及清洗過程中的注意問題；2）明確清潔的對象及具體要求；3）明確清潔的范圍及步驟；4）清潔劑的名稱及配制方法；5）所用清潔工具及其清洗、干燥、存放；6）清潔過程的記錄及監(jiān)控；7）清潔后設(shè)備的儲存期和有效期，及超期處理辦法；8）清潔SOP的培訓(xùn)。第38頁,共189頁，星期六，2024年，5月393、檢查 《1》取樣

1）洗液法：取清洗后最終淋洗水定容后作為被檢樣品；

2）擦拭法：常用清潔棉簽擦拭指定區(qū)域的一定面積定容后作為被檢樣品。第39頁,共189頁，星期六，2024年，5月40《2》可接受標(biāo)準(zhǔn) 1）殘留量限度

①化學(xué)殘留量

10ppm

（上批產(chǎn)品對下批產(chǎn)品的污染量

10mg/kg）

②生物活性成分

1‰

（上批產(chǎn)品的殘留量

其正常治療日劑量的1‰）

③不得有可見殘留痕跡

2）微生物限度

3）其它如pH值、澄清度、定性等第40頁,共189頁，星期六，2024年，5月41《3》可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定 取樣時需確定的參數(shù)：

1）下一品種的批量（A）

2）最后一次情洗液體積（B）

3）取樣面積[25cm2]（C）

4）與產(chǎn)品接觸的總表面積（D）

5）取樣效率，一般以50%計（E）

6）藥理活性最低劑量（F）

7）日最高劑量（G）第41頁,共189頁，星期六，2024年，5月42殘留量限度計算：

10ppm

0.001(1‰)

洗液法10ppm×A×E/B0.001×F×A/G×1/B×E

擦拭法10ppm×A×E×C/D0.001×F×A/G×C/D×E

微生物限度：洗液法

50CFU/ml

擦拭法

100CFU/棉簽 （非無菌制劑）

第42頁,共189頁，星期六，2024年，5月43

示例《1》（混合設(shè)備）洗液法：已知甲產(chǎn)品溶解度最小,即最難清洗,則在甲產(chǎn)品生產(chǎn)后進(jìn)行清洗，取最終淋洗水作殘留量限度檢測。乙為批量最小產(chǎn)品，170kg/批（A）

E=50%B=25000ml

則對照品取樣量為：

10ppm

50%1.71011g/25000ml=34g/

ml

設(shè)最終淋洗水取50ml

則甲產(chǎn)品取樣量為：

3450/1000=1.7mg定容后（50ml）為比色可接受標(biāo)準(zhǔn)的對照品溶液。第43頁,共189頁，星期六，2024年，5月44示例《2》混合設(shè)備驗證方案

項目名稱：三維運動混合機清潔驗證驗證編號：驗證方案審批表：（略）驗證小組成員及分工：（略）一、概述

1、設(shè)備名稱：三維運動混合機

2、設(shè)備型號：SBH-6003、生產(chǎn)廠家：

4、企業(yè)設(shè)備編號：第44頁,共189頁，星期六，2024年，5月45二、驗證目的

確認(rèn)擬定的清潔操作規(guī)程的適用性。即按清潔規(guī)程對混合機清洗后、證明上批產(chǎn)品的污染量控制在允許限度內(nèi)，確保產(chǎn)品質(zhì)量。

第45頁,共189頁，星期六，2024年，5月46

三、驗證條件

1、文件依據(jù)（1）三維運動混合機清潔SOP；（2）產(chǎn)品溶解度試驗結(jié)果；（3）甲產(chǎn)品含量測定檢驗操作規(guī)程；（4）微生物限度檢驗操作規(guī)程；（5）清潔度檢查方法

2、設(shè)備、計量器具

（1）混合機設(shè)備驗證結(jié)論符合要求；（2）計量器具、測試儀器、設(shè)備容器等檢定合格；（3）其它。第46頁,共189頁，星期六，2024年，5月47四、驗證內(nèi)容

（一）產(chǎn)品選擇

產(chǎn)品

甲

乙

丙

丁

批量（kg）300250350250

水中溶解度++++++++

甲產(chǎn)品溶解度最小，即最難清洗，選擇在總混甲產(chǎn)品換丁產(chǎn)品（批量最?。┖筮M(jìn)行清洗。第47頁,共189頁，星期六，2024年，5月48（二）清洗流程

1、可拆卸部分：

拆下投料、出料口蓋及部件

在清洗間飲用水洗凈無污物用純化水沖洗干凈晾干使用前用75%乙醇擦拭2、不可拆卸部分：擦拭混合機外壁及機座等部位以飲用水沖洗混合機內(nèi)壁無污物用定量純化水沖洗2次晾干使用前用75%乙醇擦拭第48頁,共189頁，星期六，2024年，5月49（三）清洗可接受標(biāo)準(zhǔn)

1、殘留量限度（1）化學(xué)殘留量≤10ppm（2）生物活性殘留量≤1‰（3）清潔度①設(shè)備內(nèi)表面無可見殘留物痕跡；②白布擦拭無污跡；③最終淋洗水澄清。2、微生物限度

≤100CFU/ml+（純化水空白對照）CFU/ml3、其它第49頁,共189頁，星期六，2024年，5月50（四）可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定

1、有關(guān)參數(shù)：

A=250kgB=25000mlC=25cm2E=50%D：混合機r=60cmh=200cmD=2πrh+πr2

2=9796898000

cm2F：甲產(chǎn)品劑量每日2~3次，每次1~2片，每片0.25g，

F=250mgG：丁產(chǎn)品劑量每日3次，每次2~4片，每片0.30g，

G=300mg2、生物活性殘留量：可接受甲產(chǎn)品殘留量限度為：

0.001×250mg×250000000mg/3600mg×25㎝2×

2

/98000㎝2×50%=4.42mg/棉簽第50頁,共189頁，星期六，2024年，5月51

（五）驗證試驗

1、清洗混合機（按混合機清潔SOP操作）清洗記錄

可拆卸部分

不可拆卸部分

備注生產(chǎn)品種換產(chǎn)品種清洗內(nèi)容清洗時間清洗程序清洗劑目測結(jié)果

操作人復(fù)查人日期第51頁,共189頁，星期六，2024年，5月522、效果評價 （1）殘留量限度檢測

①取樣驗證小組內(nèi)質(zhì)量人員用合適溶劑（產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程規(guī)定溶劑）濕潤2個棉簽，分別在混合設(shè)備上下接口部位按55cm進(jìn)行擦拭取樣。取樣時應(yīng)平穩(wěn)而緩慢地擦拭混合設(shè)備內(nèi)表面，先縱向移動，翻轉(zhuǎn)棉簽后橫向移動，每支棉簽擦拭應(yīng)覆蓋（25cm2

）整個表面。棉簽以適量溶劑洗脫后為檢品。

②檢測對照品：精密稱取甲產(chǎn)品4.42mg/2(2個棉簽)=2.21mg按甲產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程含量測定項下檢測，得含量值（對）

檢品：按上法操作，得含量值（檢）第52頁,共189頁，星期六，2024年，5月53

③判斷可接受結(jié)果應(yīng)：檢品含量值

④結(jié)果記錄

批次

對照品含量

檢品含量

結(jié)果批號1批號2批號3對照品含量值。測試人復(fù)核人日期第53頁,共189頁，星期六，2024年，5月54（2）微生物限度

①取樣同殘留物限度檢驗，應(yīng)用無菌棉簽蘸取少量生理鹽水濕潤后取樣。②檢測以滅菌生理鹽水搖勻后，按微生物限度檢驗操作規(guī)程檢測。

③判斷微生物數(shù)

100CFU/ml+（純化水空白對照）CFU/ml

④記錄

批次100+空白對照

檢品數(shù)結(jié)果

批號1

批號2

批號3

測試人復(fù)核人日期第54頁,共189頁，星期六，2024年，5月55（3）清潔度

①以潔凈白布擦拭應(yīng)無污跡和無殘留物痕跡。②取最終淋洗水50ml與純化水50ml分置比色管對比，應(yīng)一樣澄清。

③記錄

項目

要求批號1批號2批號3備注白布擦拭無污跡比色對照應(yīng)澄清

結(jié)果

測試人復(fù)核人日期第55頁,共189頁，星期六，2024年，5月56

注：

《1》驗證試驗的每項內(nèi)容要求至少重復(fù)次；

《2》含量應(yīng)做平行樣，相對誤差符合要求后以平均值記錄；

《3》檢驗原始數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)分析置附件。

五、綜合分析與總體評價（包括偏差分析與漏項說明）六、總結(jié)論第56頁,共189頁，星期六，2024年，5月57七、再驗證計劃

1、定期2年后再驗證；

2、清潔規(guī)程修改；

3、清潔劑改變；

4、品種改變或增加新品種；

5、設(shè)備更新等。八、確立文件（略）注：混合機清潔SOP中含清潔效果評價方法，生產(chǎn)中設(shè)備清潔后，做清潔度檢查。九、審批意見審核人批準(zhǔn)人日期十、驗證證明（證書、證明或其它）第57頁,共189頁，星期六，2024年，5月58

當(dāng)可接受標(biāo)準(zhǔn)量很小時,樣品處理方法：

<1>對照品溶液加入法

<2>增加取樣面積或取樣量

<3>濃縮法第58頁,共189頁，星期六，2024年，5月59（六）檢驗方法驗證：為確保檢驗方法的準(zhǔn)確、可靠進(jìn)行的驗證。

1、內(nèi)容

1）人員---------消除操作誤差；

2）分析儀器---性能穩(wěn)定；

3）檢驗方法---適用性試驗。第59頁,共189頁，星期六，2024年，5月60

2、適用性試驗

1）準(zhǔn)確度試驗--測定值與真值的接近程度；

（如對照、空白、加樣回收率試驗等。）

2）精密度試驗---一組測量值彼此的符合程度；

3）線性范圍試驗---

線性：所用分析方法在給定范圍內(nèi)取得與樣品中供試物濃度成比例的試驗結(jié)果的能力；

范圍：利用給定分析方法取得精密度、線性

均符合要求的供試物濃度的變化范圍。 第60頁,共189頁，星期六，2024年，5月614）選擇性試驗

指檢品中共存多種成分時，對其中某種成分準(zhǔn)確和專屬的檢測能力。

5）檢測限試驗

指測量方法在規(guī)定條件下對樣品中供試物最低檢測限度。

6）其它

如定量限、耐用性、重現(xiàn)性等。

檢驗方法驗證也可在工藝條件無變化，且有完整的批記錄情況下，收集一定數(shù)量的數(shù)據(jù)做回顧性驗證。第61頁,共189頁，星期六，2024年，5月62（七）產(chǎn)品驗證

證明全過程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品驗證（產(chǎn)品性能驗證 ），按每個品種進(jìn)行，是在各工序工藝驗證合格的基礎(chǔ)上進(jìn)行的系統(tǒng)的全過程工藝的驗證 。 產(chǎn)品驗證是驗證工作的最后階段，也是對藥品生產(chǎn)各項驗證工作的綜合考察，實際上是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。 第62頁,共189頁，星期六，2024年，5月63

產(chǎn)品驗證后應(yīng)進(jìn)行技術(shù)檢驗，證明產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。

1）批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（藥品標(biāo)準(zhǔn)）與實際合格產(chǎn)品比較；

2）確定用于檢驗方法的有效性，才能證明產(chǎn)品合格的有效性；

3）確定了規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）改變的控制程序。第63頁,共189頁，星期六，2024年，5月64

（八）計算機驗證

證實計算機系統(tǒng)能按設(shè)計程序持續(xù)、可靠、穩(wěn)定的運行。

1、驗證內(nèi)容自動控制（工藝、質(zhì)量檢驗、在線清洗、在線滅菌等）批次追蹤庫房管理（物料控制、成品放行等）基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制（生產(chǎn)處方、批生產(chǎn)文件、信息處理等）第64頁,共189頁，星期六，2024年，5月652、驗證程序

（1）預(yù)確認(rèn)：系統(tǒng)定義----確定整個系統(tǒng)的流程；系統(tǒng)設(shè)計----編制功能需求（含總體設(shè)計及詳細(xì)設(shè)計）；軟件設(shè)計----軟件系統(tǒng)的開發(fā)和管理。

（2）安裝確認(rèn)：確認(rèn)硬件安裝符合技術(shù)要求。

（3）運行確認(rèn)：證實系統(tǒng)或各部件在規(guī)定范圍內(nèi)運行的正確性和精確性。第65頁,共189頁，星期六，2024年，5月66（4）性能驗證：

1）基礎(chǔ)數(shù)據(jù)驗證----所有數(shù)據(jù)均應(yīng)檢驗并審批確認(rèn)，如控制點、數(shù)字變量、計時器等；

2）系統(tǒng)驗證----測試全系統(tǒng)功能應(yīng)符合設(shè)計要求；

3）工藝驗證----工藝過程控制系統(tǒng)、實驗室用系統(tǒng)、數(shù)據(jù)儲存系統(tǒng)、檢索系統(tǒng)等的驗證。第66頁,共189頁，星期六，2024年，5月67（5）再驗證 ：

當(dāng)系統(tǒng)中發(fā)生變更或使用一定時間后應(yīng)再驗證。

（6）驗證文件：技術(shù)文件----驗證方案、記錄、報告、審批、證書等；管理文件----安全規(guī)程、操作規(guī)程、維護(hù)及檢修規(guī)程、培訓(xùn)規(guī)程等。第67頁,共189頁，星期六，2024年，5月68各驗證的相關(guān)性：

基礎(chǔ)設(shè)備劑型品種目的性能確認(rèn)工藝驗證產(chǎn)品驗證廠房與設(shè)施驗證重現(xiàn)性物料驗證工藝參數(shù)（條件）可靠性清洗驗證檢驗方法產(chǎn)品性能（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）符合性穩(wěn)定性第68頁,共189頁，星期六，2024年，5月69六、工藝驗證程序 1、確定驗證項目根據(jù)企業(yè)驗證計劃，提出具體驗證項目，會審、批準(zhǔn)后立項。2、制定驗證方案方案由各驗證項目小組負(fù)責(zé)起草，并根據(jù)專業(yè)分工，分別編制。第69頁,共189頁，星期六，2024年，5月70

3、組織實施驗證

1）準(zhǔn)備工作---設(shè)備、儀器、試劑、物料、標(biāo)準(zhǔn)器及SOP等；

2）修改或補充方案---實施中需修改或補充方案的，應(yīng)有正式報告，批準(zhǔn)后執(zhí)行；

3）填寫記錄---實施情況認(rèn)真記錄在事先設(shè)計好的表格中，仔細(xì)分析；

4）小結(jié)與評價---分階段做好小結(jié)與評價工作。第70頁,共189頁，星期六，2024年，5月714、驗證報告及審批

1）核對審查---按照驗證方案核對各階段的驗證工作；

2）整理匯總---數(shù)據(jù)整理分析后，以技術(shù)報告形式總結(jié)驗證結(jié)果；

3）驗證報告---小組編制驗證報告，并提出最終評價和結(jié)論；

4）審核批準(zhǔn)---驗證總負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)并簽署意見。第71頁,共189頁，星期六，2024年，5月725、發(fā)放驗證證書

驗證總負(fù)責(zé)人簽發(fā)驗證證書。

6、驗證文件管理

驗證立項、方案、記錄、報告、證書等應(yīng)歸檔保管；

確立的文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準(zhǔn)后下達(dá)。

7、再驗證

按驗證報告中再驗證計劃定期實施第72頁,共189頁，星期六，2024年，5月73七、工藝驗證內(nèi)容 1、工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性；

2、收率與物料消耗的穩(wěn)定性；

3、中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的符合性。第73頁,共189頁，星期六，2024年，5月74注意： 1

、有各種操作SOP，包括檢驗SOP（草案）；

2、各工序確認(rèn)內(nèi)容的測試項目應(yīng)有較強的針對性；

3、收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細(xì)、清楚，能反映事實；

4、慎重選用“最差條件試驗”或“極限試驗”；

5、試驗有足夠的重復(fù)次數(shù)，證明其重現(xiàn)性；

6、分清“時間”是工藝參數(shù)還是穩(wěn)定性考察條件；

7、內(nèi)容中不應(yīng)有工藝參數(shù)的優(yōu)選試驗；

8、產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求。第74頁,共189頁，星期六，2024年，5月75內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定：

原則

指標(biāo)值高于（等于）法定標(biāo)準(zhǔn) 指標(biāo)值經(jīng)過驗證或穩(wěn)定性試驗制定內(nèi)容

增加檢測項目 提高控制指標(biāo)值 要求

全面性 適用性 第75頁,共189頁，星期六，2024年，5月76注意：

內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是企業(yè)執(zhí)行的唯一標(biāo)準(zhǔn)；內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)；內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)針對檢品的整體而言。第76頁,共189頁，星期六，2024年，5月77八、工藝驗證文件 （一）驗證管理文件1、驗證管理規(guī)程；2、驗證組織機構(gòu)；3、驗證機構(gòu)及人員職責(zé)；4、驗證項目計劃、立項、審批程序；5、驗證方案的編制與審批程序；6、驗證組織實施SMP；7、驗證文件歸檔保管SMP；8、其它。第77頁,共189頁，星期六，2024年，5月781、驗證管理規(guī)程（示例）

1）驗證含義、條件、注意等；（含前、同步、回顧性及再驗證）

2）驗證機構(gòu)與職責(zé)；

3）驗證范圍；（結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)劑型、品種提出）

4）驗證程序；（計劃、方案、審批、記錄、總結(jié)、分析、報告、結(jié)論、審核、批準(zhǔn)、證書、文件、歸檔、保管等）第78頁,共189頁，星期六，2024年，5月792、驗證組織機構(gòu) (示例圖)

企業(yè)主管負(fù)責(zé)人

驗證領(lǐng)導(dǎo)小組或驗證管理委員會工藝驗工程驗檢驗驗物料驗其它驗證小組證小組證小組證小組證小組

工藝設(shè)備檢驗供應(yīng)商

產(chǎn)品設(shè)施計量儲存期其它第79頁,共189頁，星期六，2024年，5月80

3、驗證機構(gòu)的主要職責(zé)(示例)

1）制定和修訂驗證管理規(guī)程；

2）制定驗證計劃，并監(jiān)督實施；

3）組織驗證方案的會簽和審核工作；

4）日常驗證活動的組織和協(xié)調(diào)；

5）參加有關(guān)項目的驗證活動；

6）驗證文件管理工作。第80頁,共189頁，星期六，2024年，5月814、驗證組織實施（示例）

1）必須是批準(zhǔn)的驗證方案；

2）參加驗證人員的培訓(xùn)、考核，能嚴(yán)格執(zhí)行方案、認(rèn)真記錄；

3）做好驗證前的準(zhǔn)備工作；（物料、場地、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)器、測試儀器、取樣器具及驗證標(biāo)準(zhǔn)文件和記錄等）

4）需調(diào)整或補充方案應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)；

5）數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析、認(rèn)真總結(jié)、報告內(nèi)容完整、結(jié)論明確；

6）文件歸檔，正式確立的文件執(zhí)行企業(yè)“文件全過程SMP”第81頁,共189頁，星期六，2024年，5月82（二）驗證項目文件

1、驗證方案

（1）封面

----項目名稱、編號、驗證方式、起草人、起草日期、審核人、審核日期、批準(zhǔn)人、批準(zhǔn)日期等。

（2）概述

----方案的文件依據(jù)、驗證條件、驗證范圍、驗證時間及進(jìn)度、參加驗證人員及分工等。第82頁,共189頁，星期六，2024年，5月83

（3）內(nèi)容----

驗證對象、目的，試驗內(nèi)容、方法及次數(shù)，檢驗方法及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，試驗用儀器及設(shè)備，試驗場地、記錄及審批表格等。2、試驗結(jié)果及記錄（1）測試數(shù)據(jù)的原始記錄；（2）試驗數(shù)據(jù)的匯總、整理與分析；（3）偏差分析與漏項說明等。第83頁,共189頁，星期六，2024年，5月84

3、驗證報告（1）封面（2）概述驗證實施情況概要及說明（3）驗證結(jié)果與小結(jié)對應(yīng)的驗證方案，完整的驗證記錄，檢查分析，可接受標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果評價等。第84頁,共189頁，星期六，2024年，5月85

（4）驗證結(jié)論及總體評價（5）再驗證計劃（6）確立的正式文件（7）審批者簽名、日期4、驗證證明驗證合格證明或驗證證書。

第85頁,共189頁，星期六，2024年，5月86九、驗證示例

《示例一》包衣工藝驗證示例項目名稱：產(chǎn)品包衣工藝項目編號：驗證方式：前驗證驗證目的：確認(rèn)產(chǎn)品包衣工藝條件有較好的適用性、重現(xiàn)性；包衣輔料消耗可控，物料平衡、穩(wěn)定；中間產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。第86頁,共189頁，星期六，2024年，5月87

方案審批：

項目簽名日期

起草人審核人

批準(zhǔn)人

驗證時間：年月日～月日第87頁,共189頁，星期六，2024年，5月88

參加驗證人員

姓名所在部門職務(wù)/職稱驗證分工生產(chǎn)技術(shù)部

負(fù)責(zé)人

組長生產(chǎn)車間工藝技術(shù)員工藝監(jiān)控生產(chǎn)車間操作員設(shè)備操作生產(chǎn)技術(shù)部工藝技術(shù)員工藝設(shè)計質(zhì)量管理部質(zhì)量檢驗員質(zhì)量檢測設(shè)備管理部設(shè)備技術(shù)員設(shè)備檢查第88頁,共189頁，星期六，2024年，5月89Ⅰ、概述：

產(chǎn)品由糖衣改為薄膜包衣，已小試成功，并獲批準(zhǔn)，在正式投入大生產(chǎn)前，為考察工藝的穩(wěn)定、可控，進(jìn)行工藝驗證。（一）驗證條件

1、廠房、設(shè)施、設(shè)備等驗證工作已完成；

2、計量器具已經(jīng)檢定合格；

3、中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗合格；

4、檢驗方法適應(yīng)性已經(jīng)驗證，符合要求第89頁,共189頁，星期六，2024年，5月90（二）文件依據(jù)

1、片工藝規(guī)程及包衣崗位SOP和記錄；

2、設(shè)備及其清洗SOP及記錄；

3、薄膜衣片內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程和記錄；

4、有關(guān)驗證證書及產(chǎn)品合格證

5、其它有關(guān)文件和記錄。第90頁,共189頁，星期六，2024年，5月91Ⅱ、驗證內(nèi)容

（含攪拌、噴霧、包衣三項內(nèi)容）（一）預(yù)驗證

1、攪拌效果確認(rèn)（1）目的：包衣液攪拌均勻一致；（2）標(biāo)準(zhǔn)：包衣液均勻、無沉淀、無氣泡；（3）方法：目測

（4）記錄：第91頁,共189頁，星期六，2024年，5月92

項目工藝規(guī)定檢查結(jié)果備注攪拌轉(zhuǎn)速

轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢钑r間

分鐘包衣輔料Akg包衣輔料Bkg包衣液質(zhì)量均勻無沉淀

試驗人復(fù)核人日期（5）評價與小結(jié)：評價人審核人日期第92頁,共189頁，星期六，2024年，5月932、噴射霧化效果確認(rèn)

（1）目的：噴液分布均勻；（2）標(biāo)準(zhǔn)：白紙上所留痕跡分布均勻，噴射量符合規(guī)定要求；（3）方法：目測噴射量以量筒接收測量；均勻度用白紙在噴霧下迅速掃過，觀察留下痕跡。第93頁,共189頁，星期六，2024年，5月94

（4）記錄：

項目工藝規(guī)定檢查結(jié)果備注霧化壓力Mpa噴射量ml均勻度其它

試驗人復(fù)核人日期（5）評價與小結(jié)：評價人審核人日期

第94頁,共189頁，星期六，2024年，5月953、包衣效果確認(rèn)

（1）目的：包衣工藝條件的適用性；包衣輔料、物料平衡的穩(wěn)定性；包衣質(zhì)量的符合性。（2）標(biāo)準(zhǔn)：操作條件符合工藝參數(shù)要求；輔料用量、物料平衡控制在工藝規(guī)定范圍內(nèi)；包衣片質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求。（3）方法：按規(guī)定測量、結(jié)算、檢測。第95頁,共189頁，星期六，2024年，5月96（4）記錄

1）工藝條件

a、溫度

項目工藝規(guī)定

測定時間（min）0102030----進(jìn)風(fēng)溫度℃~℃排風(fēng)溫度℃~℃片床溫度℃~℃結(jié)果試驗人復(fù)核人日期第96頁,共189頁，星期六，2024年，5月97

b、攪拌：不同時間、不同位置取樣觀察應(yīng)均一。位置工藝要求

取樣時間（min）均勻一致306090120150----ABCDE結(jié)果試驗人復(fù)核人日期第97頁,共189頁，星期六，2024年，5月98

項目

要求

檢測

結(jié)果備注裝量/罐kg

時間

小時

試驗人復(fù)核人日期2）物料消耗項目工藝規(guī)定實際結(jié)算

結(jié)果備注包衣液kg包衣片kg收率%

包衣片量基片量+包衣輔料量結(jié)算人復(fù)核人日期收率=100%C、生產(chǎn)能力第98頁,共189頁，星期六，2024年，5月993）包衣片質(zhì)量

項目標(biāo)準(zhǔn)要求檢查結(jié)果備注

性狀

片重

水分

崩解時限

含量

缺限

其它檢測人復(fù)核人日期

第99頁,共189頁，星期六，2024年，5月100（5）評價與小結(jié)

a、工藝條件

b、物料消耗

C、包衣片質(zhì)量

評價人審核人日期4、穩(wěn)定性試驗：

（1）條件包衣片經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗（t：40℃±2℃，RH：75%±5%）觀察產(chǎn)品質(zhì)量情況。（2）記錄第100頁,共189頁，星期六，2024年，5月101

考察項目標(biāo)準(zhǔn)

時間（月）結(jié)果0123外觀水分崩解時限含量

試驗人復(fù)核人日期（3）評價與小結(jié)評價人審核人日期第101頁,共189頁，星期六，2024年，5月102

5、預(yù)驗證小結(jié)與評價：（1）工藝條件：可控/修改SOP

（2）物料消耗：穩(wěn)定/調(diào)整輔料用量、收率指標(biāo)（3）產(chǎn)品質(zhì)量：合格/修訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢測項目或控制指標(biāo)評價人審核人日期第102頁,共189頁，星期六，2024年，5月103

（二）運行驗證

1、目的：以商業(yè)批次試生產(chǎn)，確認(rèn)各考察項目符合要求。

2、內(nèi)容：預(yù)驗證各項指標(biāo)無修改或修改內(nèi)容影響不大，可確定商業(yè)批次試生產(chǎn)，否則應(yīng)重新進(jìn)行預(yù)驗證。

3、程序：試驗方法與記錄參考預(yù)驗證內(nèi)容。（含穩(wěn)定性試驗）

4、技術(shù)文件：運行驗證符合要求后，制訂現(xiàn)行的各項技術(shù)文件（崗位SOP，BPR，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗操作規(guī)程等）

5、小結(jié)與評價：第103頁,共189頁，星期六，2024年，5月104

（三）性能驗證與產(chǎn)品驗證

1、目的：進(jìn)一步考察各項目的穩(wěn)定性，并試生產(chǎn)三批，驗證現(xiàn)行工藝的可控性和重現(xiàn)性。

2、內(nèi)容：（同上）

3、程序：（同上）

4、文件：正式確立的各項文件，按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”，批準(zhǔn)后執(zhí)行。第104頁,共189頁，星期六，2024年，5月105

Ⅲ、綜合分析與總體評價（包括偏差分析與漏項說明）Ⅳ、總結(jié)論

符合驗證標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到預(yù)定目的，工藝可行、重現(xiàn)性好，物耗穩(wěn)定、收率控制在限度范圍內(nèi)，中間產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求等。第105頁,共189頁，星期六，2024年，5月106Ⅴ、再驗證計劃

1、計量儀表每年檢定校對一次；

2、公用工程、設(shè)備按檢修計劃檢修后進(jìn)行運行確認(rèn)；

3、包衣工藝半年安排一次同步驗證，一年收集水分、含量等數(shù)據(jù)作回顧性驗證，觀察工序受控情況；

4、包衣條件有變化時，（如廠房、設(shè)備、設(shè)施、物料等）及時安排再驗證；

5、其它需要時安排。第106頁,共189頁，星期六，2024年，5月107Ⅵ、確立文件

序號

文件名稱文件編號確立日期批準(zhǔn)日期執(zhí)行日期文件主管部門備注1包衣崗位SOP及記錄2包衣設(shè)備使用SOP及記錄（含輔助系統(tǒng)）3設(shè)備清潔SOP及記錄4包衣片質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)5檢驗及取樣SOP及記錄6包衣過程監(jiān)控SOP及記錄7輔料消耗定額及收率8其它第107頁,共189頁，星期六，2024年，5月108Ⅶ、審批意見：

審核人批準(zhǔn)人日期Ⅷ、驗證證書驗證項目名稱

片包衣工藝驗證項目編號驗證結(jié)論與評價批準(zhǔn)人日期

企業(yè)名稱第108頁,共189頁，星期六，2024年，5月109工藝驗證與產(chǎn)品驗證關(guān)系

藥材粉碎提取濃縮配料制粒整?？偦靿浩聝?nèi)包外包

感冒片*******?

健胃片*****×

*?

消炎片*******?

活血片

×******?

安神片*

×*****?工序品種產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證

粉碎提取配料整粒壓包內(nèi)濃縮制?？偦炱掳に囼炞C

工藝驗證第109頁,共189頁，星期六，2024年，5月110《示例二》片劑工藝驗證示例（再驗證）

項目名稱：________片工藝驗證與產(chǎn)品驗證項目編號：驗證形式：同步驗證驗證目的：確認(rèn)_______片生產(chǎn)過程各工序的工藝條件的合理性和可靠性，在規(guī)定的SOP范圍內(nèi)，能穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。（方案審批及參加驗證人員表見示例一）第110頁,共189頁，星期六，2024年，5月111一、概述

_________片系公司___________產(chǎn)品，已有______年生產(chǎn)歷史，為進(jìn)一步證實該片工藝的穩(wěn)定性和重觀性，在特殊監(jiān)控條件下，隨生產(chǎn)進(jìn)行三批同步驗證。1、文件依據(jù)1）_______片工藝規(guī)程及該片各崗位的SOP和記錄；2）主要生產(chǎn)設(shè)備使用SOP，清潔SOP和記錄；3）物料、中間產(chǎn)品、成品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程和記錄；4）其它有關(guān)文件和記錄。第111頁,共189頁，星期六，2024年，5月1122、驗證條件

1）生產(chǎn)該片涉及到的廠房，設(shè)備、設(shè)施等驗證工作已完成；

2）計量檢定，檢驗方法驗證已完成；

3）生產(chǎn)工藝及工藝監(jiān)控已有一定經(jīng)驗3、驗證范圍工藝流程圖中各工序的工藝條件，物料消耗及產(chǎn)品性能的確認(rèn)4、工藝流程簡圖

提取---濃縮凈藥材--粉碎—滅菌--過篩--配料--混合--制粒--總混--壓片--包衣--內(nèi)包--外包第112頁,共189頁，星期六，2024年，5月113

規(guī)范的工藝流程圖：

物料____工藝流程的主體,圓形圖示；工序____物料必經(jīng)的加工步驟,長方形圖示；

物流____工藝流程中物料的流向,箭線圖示；《檢測》——工序管理點，菱形圖示。

(箭線邊)第113頁,共189頁，星期六，2024年，5月114

工藝流程圖示例：

凈料

粉碎提取滅菌濃縮配混制粒輔料

總混

整粒輔料第114頁,共189頁，星期六，2024年，5月115

檢測

壓片檢測包衣內(nèi)包內(nèi)包材外包外包材檢測

待驗庫成品庫300000級第115頁,共189頁，星期六，2024年，5月116二、驗證內(nèi)容

（一）提取、濃縮1、確認(rèn)內(nèi)容工藝條件：提取、濃縮工藝條件的可控性；物料消耗：浸膏收率的穩(wěn)定性；產(chǎn)品性能：浸膏質(zhì)量的符合性。2、物料

A----kg，B----kg，C----kg，----合計----kg.3、主要設(shè)備與操作

--------型多能提取罐濃縮機組及其使用、清洗SOP.4、檢測

-------片浸膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程。第116頁,共189頁，星期六，2024年，5月1175、記錄

（1）工藝條件

項目工藝規(guī)定01批02批03批備注提取加水量/kg蒸氣壓/Mpa溫度/℃時間/h濃縮溫度/℃真空度/Mpa時間/h

結(jié)果

操作人復(fù)核人日期第117頁,共189頁，星期六，2024年，5月118（2）浸膏收率與質(zhì)量

項目指標(biāo)要求01批02批03批備注

相對密度

性狀出膏量/kg干燥失重/%干膏量/kg收率/%

結(jié)果

操作人復(fù)核人日期

第118頁,共189頁，星期六，2024年，5月119收率=（干膏量/藥材總量）100%

6、評價與小結(jié)

評價人 復(fù)核人 日期注：以下工序的編寫格式同（一），只需將各工序?qū)嶋H內(nèi)容編入，本例只將各工序記錄表格中項目列出，供參改。第119頁,共189頁，星期六，2024年，5月120

（二）粉碎、過篩1、確認(rèn)內(nèi)容工藝條件：粉碎、過篩工藝條件的可控性；物料消耗：藥粉收率穩(wěn)定在規(guī)定限度范圍內(nèi)；產(chǎn)品性能：藥粉性狀、細(xì)度、水分等符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、物料A_____kg，B____kg，C_____kg,合計_____kg。3、主要設(shè)備與操作_______型粉碎機，型篩粉機及其使用、清洗SOP。4、檢測_________藥粉細(xì)度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程。第120頁,共189頁，星期六，2024年，5月1215、記錄

（1）工藝條件

項目指標(biāo)要求01批02批03批備注進(jìn)料速度溫度/噪音藥粉裝量/次篩粉時間結(jié)果

操作人復(fù)核人日期第121頁,共189頁，星期六，2024年，5月122（2）藥粉收率與質(zhì)量

項目指標(biāo)要求01批02批03批備注

細(xì)度

水分

微生物數(shù)

藥粉量

出粉率

結(jié)果

測試人復(fù)核人日期收率=（粉、篩后量/粉、篩前量）100%第122頁,共189頁，星期六，2024年，5月123

（三）制粒（一步造粒） （1）工藝條件項目：藥粉量，輔料量，浸膏量，藥粉混合時間，進(jìn)風(fēng)溫度，排風(fēng)溫度，物料溫度，噴霧壓力，噴霧速度，干燥時間等。（當(dāng)一批料分?jǐn)?shù)次制粒時應(yīng)有每次工藝條件的記錄，取平均值為批記錄數(shù)據(jù)）。（2）顆粒收率與質(zhì)量項目：性狀，粒度，水分，顆粒量，收率等。收率=[顆粒量/（藥粉量+輔料量）]100%第123頁,共189頁，星期六，2024年，5月124（四）整粒、總混

（1）工藝條件項目：整粒--篩網(wǎng)目數(shù)，加潤滑劑量，裝量/次（加顆粒量），篩粒時間等。總混--裝量，轉(zhuǎn)速，時間等。（2）顆粒收率與質(zhì)量項目：性狀，均勻性，粒度，水分，含量，顆粒量，收率等。注：含量以平均值計入，且數(shù)值應(yīng)經(jīng)t檢驗當(dāng)P>0.05時，數(shù)據(jù)有效。第124頁,共189頁，星期六，2024年，5月125方法：混合出料時，分5次間隙，以代表不同層次，每次在盛料容器的5個部位取樣混合為一個樣品，25次取樣共獲5個樣品，為a、b、c、d、e其記錄與計算如下：abcdexstp結(jié)果01批02批03批

a+b+c+d+e

（xi-x）2

5n-1

x-μ0μ0：含量指標(biāo)要求

sn：樣品數(shù)，本例n=5X=

S=

t=n第125頁,共189頁，星期六，2024年，5月126

例：含量要求≥

5%,樣品含量

abcdexstp01批5.25.45.05.15.25.180.152.68>0.05

t=

=2.68

5.18–5.0

0.155μ0=5.0也可計算RSD值檢驗本例RSD=100%=2.89%0.155.18第126頁,共189頁，星期六，2024年，5月127

︱t︱應(yīng)<t0.05表值，則p>0.05?為0.05時，t0.05表值，查t分布系數(shù)N=n-1欄數(shù)值，如本例N=n-1=5-1=4，t0.05為2.78，計算t的絕對值=2.68<2.78時，

p>0.05，數(shù)據(jù)有效。

收率=[混合后顆粒量/（混合前顆粒量+潤滑劑量）]100%第127頁,共189頁，星期六，2024年，5月128（五）壓片 （1）工藝條件項目：沖模，壓力，轉(zhuǎn)速，片重g/10片*等。*在操作過程中，操作工按常規(guī)的片重，可以圖表記錄，下例為統(tǒng)計圖，也可以控制圖記，然后以平均值或整批平均取樣稱重后記錄。片重g/10片