14載脂蛋白A體外診斷試劑注冊技術審查指導原則

/載脂蛋白測定試劑盒注冊技術審查指導原則本指導原則旨在指導注冊申請人對載脂蛋白測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導原則是對載脂蛋白測定試劑盒的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調整。一、適用范圍載脂蛋白測定試劑盒為透射比濁法（），基于分光光度法原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，用于體外定量測定人血清和/或血漿中的載脂蛋白的含量。不適用免疫散射比濁法。依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），載脂蛋白測定試劑盒管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。二、注冊申報資料要求（一）綜述資料綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、臨床意義、產(chǎn)品描述、方法學特征、生物安全性評價、研究結果總結以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。相關描述應至少包含如下內(nèi)容：1.產(chǎn)品預期用途及與預期用途相關的臨床適應癥背景情況1.1載脂蛋白A()可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ。載脂蛋白是族中所占比例最多的一種組分，是高密度脂蛋白()中的主要載脂蛋白。乳糜微粒（）、極低密度脂蛋白（）和低密度脂蛋白（）中也有少量存在。載脂蛋白作用主要有運載脂類物質以及穩(wěn)定脂蛋白結構，在脂蛋白的代謝中還起到促進脂類的運輸、調節(jié)酶活性以及引導血漿脂蛋白與細胞表面受體結合等重要作用。同時測定載脂蛋白與高密度脂蛋白膽固醇（）對病理生理狀態(tài)的分析更有幫助。1.2載脂蛋白的主要功能組成并維持其結構的穩(wěn)定性和完整性；激活卵磷脂膽固醇?；D移酶()，再催化膽固醇酯化；作為受體的配體。Ⅰ由肝和小腸合成，是組織液中濃度最高的載脂蛋白，在血漿中半衰期為45天。1.3臨床意義血清Ⅰ可以代表水平，與呈明顯正相關。反映運載脂質的代謝狀態(tài)，而Ⅰ則反映顆粒的合成與分解代謝。

冠心病患者、腦血管患者Ⅰ偏低。家族性高甘油三酯()血癥患者往往偏低，但Ⅰ不一定低，不增加冠心病危險；但家族性混合型高脂血癥患者Ⅰ與卻會輕度下降，冠心病危險性高。Ⅰ缺乏癥（如：病是罕見的遺傳性疾病）、家族性低α脂蛋白血癥、魚眼病等血清中Ⅰ與極低。

此外未控制的糖尿病、慢性肝病、腎病綜合征、慢性腎功能衰竭等都可以引起Ⅰ降低。注：若注冊申報產(chǎn)品聲稱臨床意義超出此內(nèi)容范圍，應提供相關文獻或臨床研究依據(jù)。2.產(chǎn)品描述包括產(chǎn)品所采用的技術原理，主要原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝過程及關鍵控制點，質控品、校準品的制備方法、賦值過程及量值溯源情況。3.有關生物安全性方面的說明體外診斷試劑中的主要原材料，如果采用動物、病原體、人源的組織或體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質制備而成，應當提供相應的說明文件，證明其在運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并對上述原材料所采用的滅活等試驗方法進行說明。人源性材料需對有關傳染?。?、、等）病原體檢測予以說明，并提供相關的證明文件。4.有關產(chǎn)品主要研究結果的總結和評價。5.其他包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準上市的情況。相關產(chǎn)品所采用的技術方法及臨床應用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。對于新研制的體外診斷試劑產(chǎn)品，需提供被測物與預期用途的臨床適用癥之間關系的文獻資料。（二）主要原材料研究資料（如需提供）主要原材料（例如抗體、膠乳顆粒及其他主要原料等）的選擇、制備、質量標準及實驗驗證有關研究資料；質控品（如產(chǎn)品包含）、校準品（如產(chǎn)品包含）原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；校準品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實驗方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細資料。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應體系的研究資料（如需提供）主要工藝包括：配制、分裝等描述及確定依據(jù)，應包含產(chǎn)品的工藝流程圖、關鍵工序及特殊工序的控制要求；反應體系包括樣本采集及處理、樣本要求、反應所需物質用量（校準品、樣本、抗體、膠乳顆粒等）、反應條件（溫度、時間等）等研究資料。（四）分析性能評估資料1.引言（1）概述：簡單描述試劑的反應方法、試劑研制或優(yōu)化的起始時間，性能評估的目的；（2）列舉性能評估所引用的相關標準和資料；(3)性能評估使用試劑的組成、包裝規(guī)格、批號、有效期、注冊證（如有）；(4)校準品、質控品的生產(chǎn)企業(yè)名稱、批號、有效期、注冊證信息；(5)使用的儀器名稱、型號；測定原理及該儀器的反應參數(shù)。2.具體內(nèi)容應至少提供3個批次試劑（盒）的分析性能評估資料，包括具體的研究方法、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法、研究結論等。性能評估時最好將試劑（盒）和所選用的校準品、質控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。性能評估應至少包括準確度、試劑空白吸光度、精密度、線性范圍、分析特異性（抗干擾能力）、分析靈敏度、其他影響檢測的因素等。（1）準確度對測量準確度的評價依次包括：與國家標準品（和/或國際標準品）的偏差分析、回收實驗、方法學比對等方法。（企業(yè)可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究）（a）與國家（國際）標準品的比對研究該研究項目已有相應國家（國際）標準品，優(yōu)先使用國家（國際）標準品進行驗證，重點觀察對相應標準品檢測結果的偏差情況。（b）回收實驗在人血清樣品中加入一定體積標準或校準品溶液或純品，分別測定回收樣本及基礎血清樣本濃度，計算回收率。（c）方法學比對采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認為質量較好的已上市同類試劑，與擬申報試劑同時檢測一批臨床樣本（至少40例樣本），從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參考方法（同類試劑）間的偏倚。如偏倚在允許的誤差范圍內(nèi)，說明擬申報試劑與參考方法（同類試劑）對臨床樣本測定結果基本一致，對同一份臨床樣本的醫(yī)學解釋不會產(chǎn)生差異。在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和對比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的產(chǎn)品技術要求后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統(tǒng)計學分析。其中，濃度分布應覆蓋產(chǎn)品的可報告范圍。（2）試劑空白吸光度用指定空白樣品測試Ⅰ試劑。在測定分析儀設定參數(shù)下，記錄測試反應完成后的吸光度（A），測試結果即為試劑空白吸光度測定值，試劑空白吸光度應符合行業(yè)標準。注：空白樣本可以是純水樣本、生理鹽水等。（3）精密度測量精密度的評估應至少包括生理和病理兩個濃度水平的樣本進行，分別評估重復性、批間差。測量精密度的評價方法并無統(tǒng)一的標準可依，可根據(jù)不同的試劑特征或申請人的研究習慣進行，建議參考15。（4）分析靈敏度用已知濃度的樣本進行測試，記錄在試劑盒規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值（ΔA），即為本產(chǎn)品的分析靈敏度。（5）線性范圍建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定，應作相關研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過程應注意基質效應影響，必要時應提供基質效應研究有關的資料。（6）分析特異性應明確已知干擾因素對測定結果的影響：可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸、脂血對檢測結果的影響進行評價，干擾物濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質濃度，明確干擾物質影響的最大濃度。藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。（7）其他需注意問題（a）不同適用機型的反應條件如果有差異應分別評估。不同樣本類型（血清和血漿）應分別進行分析性能評估。對于血漿樣本，確認最適的抗凝劑或明顯干擾檢測結果的抗凝劑。（b）校準品溯源及質控品賦值應參照21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度的研究資料，提供質控品賦值及其靶值范圍確定的研究資料。（c）包裝規(guī)格注冊申請包含不同的包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格進行分析或驗證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，提交每個包裝規(guī)格產(chǎn)品項目評估的試驗資料及總結；如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明。)（五）參考區(qū)間確定資料提供參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料,建議參考C282。研究結論應與產(chǎn)品說明書【參考區(qū)間】的相應描述保持一致。（六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。這里主要指試劑的穩(wěn)定性，通常包括保存期穩(wěn)定性（有效期）、開瓶穩(wěn)定性、復溶穩(wěn)定性等（各3個批次）。申請人應至少提供保存期穩(wěn)定性和開瓶穩(wěn)定性，干粉試劑同時應提供復溶穩(wěn)定性研究資料。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結論，應涵蓋產(chǎn)品中受穩(wěn)定性影響的性能指標（如準確度、線性范圍、重復性、試劑空白吸光度等）。保存期穩(wěn)定性研究，應提供至少3批試劑在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結果均應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。樣本在不同儲存條件下的穩(wěn)定性期限若有相關文獻中已明確說明，亦可作為依據(jù)。（七）生產(chǎn)及自檢記錄提供連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復印件。（八）臨床評價資料臨床研究資料應符合《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》中臨床研究資料有關的規(guī)定。臨床實驗中的基本要求：1.研究方法選擇境內(nèi)已批準上市的性能不低于試驗用體外診斷試劑的同類產(chǎn)品作為對比試劑，采用試驗用體外診斷試劑與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。2.臨床試驗機構的選擇應選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質認可的臨床試驗機構，臨床試驗機構實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，試驗用體外診斷試劑和對比試劑都應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復性。3.臨床試驗方案臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設置應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各研究單位選用的對比試劑及所用機型應保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學分析。另外，試驗用體外診斷試劑的樣本類型應與產(chǎn)品說明書一致，且不應超越對比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了對比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應采用其他合理方法對額外的樣本類型進行驗證。開展體外診斷試劑臨床試驗，申請人應當按照試驗用體外診斷試劑的類別、風險、預期用途等特性，組織制定科學、合理的臨床試驗方案。一般應當包括以下內(nèi)容：（1）一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關信息、申請人相關信息等）；（2）臨床試驗的背景資料；（3）試驗目的；（4）試驗設計；（5）評價方法；（6）統(tǒng)計方法；（7）對臨床試驗方案修正的規(guī)定；（8）臨床試驗涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本（如有）；（9）數(shù)據(jù)處理與記錄保存;（10）其他需要說明的內(nèi)容。4.研究對象選擇臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。申請人在建立病例納入標準時，應考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析?？傮w樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本數(shù)不少于60例，樣本中待測物濃度應覆蓋試驗用體外診斷試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，如需貯存，應明確貯存條件及能否凍融；血漿應明確抗凝劑的要求。申報的樣本類型均應在臨床試驗中進行驗證。如果聲稱同時適用于血清和血漿樣本，可完成一個樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時可選至少100例同源樣本進行血漿和血清比對研究，其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應一致。如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床樣本總數(shù)至少為100例，并在至少兩家臨床試驗機構開展臨床試驗；變更主要原材料的供應商、參考區(qū)間及增加臨床適應癥等變更事項，應根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)。5.統(tǒng)計學分析對臨床試驗結果的統(tǒng)計應選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關分析、線性回歸、一致性分析、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對試驗用體外診斷試劑和對比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學負責人選擇合理的統(tǒng)計學方法進行分析，統(tǒng)計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統(tǒng)計學差異。在臨床研究方案中應明確統(tǒng)計檢驗假設，即評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑是否等效的標準。6.結果差異樣本的驗證對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本，應采用“金標準”或其他合理的方法進行復核，以便對臨床試驗結果進行分析。如無需復核，應詳細說明理由。7.臨床試驗總結報告撰寫根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。申請人或臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結報告。臨床試驗報告的格式及內(nèi)容如下：7.1首篇首篇是每份臨床試驗報告的第一部分，所有臨床試驗報告均應包含該部分內(nèi)容。7.1.1封面標題包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（蓋章）、統(tǒng)計學負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。7.1.2目錄列出整個臨床試驗報告的內(nèi)容目錄和對應頁碼。7.1.3研究摘要對臨床試驗情況進行簡單的介紹。7.1.4試驗研究人員列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計學負責人、臨床試驗報告的撰寫人。7.1.5縮略語臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。7.2正文內(nèi)容和報告格式7.2.1基本內(nèi)容引言：介紹與臨床試驗產(chǎn)品有關的背景情況，包括（1）被測物的來源、生物及理化性質；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或實驗室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術要求等；（4）國內(nèi)外已批準上市產(chǎn)品的應用現(xiàn)狀等。說明申請人和臨床試驗機構間的合作關系。7.2.2研究目的。說明本臨床試驗所要達到的目的。7.2.3試驗管理。對試驗管理結構的描述：管理結構包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質量控制情況、統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗中發(fā)生的問題及其處理措施等。7.2.4試驗設計。7.2.4.1試驗總體設計及方案的描述。試驗的總體設計和方案的描述應清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細敘述。應包括：（1）臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹；（2）病例納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數(shù)及標準；（3）樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；（4）統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結果的標準；7.2.4.2試驗設計及試驗方法選擇。試驗設計中應包括以下內(nèi)容：（1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)；（2）樣本選擇依據(jù)、入選標準、排除標準和剔除標準；（3）樣本采集、保存、運輸方法等；（4）對比試劑的確立；（5）臨床試驗用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況?？己嗽噭┖蛯Ρ仍噭┑拿Q、批號、有效期及所用機型等信息；（6）質量控制方法：對質量控制方法進行簡要的闡述。試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況，對檢測精密度、質控品回收（或測量值）、抽查結果評估；（7）臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法：對各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。數(shù)據(jù)預處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定量值相關性和一致性分析，用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結果，x是對比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結果應無明顯統(tǒng)計學差異。（8）具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結果不一致樣本的校驗等。（9）試驗過程中方案的修改。一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結果評價的影響。7.2.5臨床試驗結果及分析。7.2.6討論和結論。對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。7.3有關臨床試驗中特別情況的說明7.4附件7.4.1臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準情況。7.4.2臨床試驗中的所有試驗數(shù)據(jù)，需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構蓋章（封面蓋章和騎縫章）。7.4.3主要參考文獻。7.4.4主要研究者簡歷。7.4.5申請人需要說明的其他情況等。（九）產(chǎn)品風險分析資料申請人應考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析，應符合0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求。（十）產(chǎn)品技術要求產(chǎn)品技術要求應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》和《關于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關規(guī)定。產(chǎn)品技術要求的性能指標應不低于行業(yè)標準有關技術指標的要求。該產(chǎn)品技術要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標等相關內(nèi)容：產(chǎn)品適用的相關文件：（1）21415-2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性（2）191—2008包裝儲運圖示標志（3）26124-2011臨床化學體外診斷試劑（盒）（4）0638-2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質物中酶催化濃度賦值的計量學溯源性（5）1227-2014臨床化學體外診斷試劑(盒)命名（6）0466.1-2016醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求（7）1450-2016《載脂蛋白測定試劑（盒）》（8）0316-2016醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用2.主要性能指標：2.1外觀應當包括試劑的外觀。2.2裝量試劑裝量應不少于標示裝量或規(guī)定限。2.3試劑空白吸光度在37℃、340、1光徑條件下，用試劑（盒）設定的反應參數(shù)測試空白樣本，記錄試劑（盒）吸光度值（A），試劑空白吸光度應不大于0.50。注：測試波長為340，其他測試波長或通過樣本預稀釋測試的可做相應調整。2.4分析靈敏度用已知濃度(1.00±0.60)

的樣本測試試劑（盒），記錄試劑（盒）在規(guī)定的參數(shù)下的吸光度差值。換算為1.00載脂蛋白的吸光度差值（ΔA），應不小于0.10。2.5線性區(qū)間2.5.1線性相關系數(shù)（r）應不小于0.990；2.5.2[0.40，2.20]區(qū)間內(nèi)，線性相對偏差應不超過10%。用接近線性區(qū)間下限的低濃度樣品稀釋接近線性區(qū)間上限的高濃度樣品，混合成至少5個有效稀釋濃度（），分別測試試劑（盒），每個稀釋濃度測試3次，分別求出測定結果的均值（）。以稀釋濃度（）為自變量，以測定結果均值（）為因變量求出線性回歸方程。按公式（1）計算線性回歸的相關系數(shù)（r）?！?）稀釋濃度（）代入線性回歸方程，計算的估計值及與估計值的相對偏差或絕對偏差。2.6精密度2.6.1批內(nèi)重復性在重復性條件下，用已知濃度的質控品或血清樣本，重復測試至少20次，分別計算測量值的平均值（）和標準差（）。計算變異系數(shù)（）應不大于5%。2.6.2批內(nèi)瓶間差（適用于干粉或凍干試劑）用線性范圍內(nèi)的樣本或質控品測試同一批號的10瓶待檢試劑（盒），并計算10個測量值的平均值（1）和標準差（s1）。用線性范圍內(nèi)的樣本或質控品對相同批號的1個待檢試劑（盒）重復測試10次，計算結果的均值（2）和標準差（s2）。按公式（2）、（3）計算瓶間差的變異系數(shù)（），批內(nèi)瓶間差均應不大于5%。……………（2）……………（3）當s1＜s2時，令02.6.3批間差用(1.00±0.60)的血清樣本或質控品分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值(1,2,3)，按公式（4）、（5）計算相對極差（R）。式中：——中的最大值；——中的最小值。試劑（盒）批間相對極差應不大于10%。2.7準確度2.7.1相對偏差：相對偏差應不超過±10%。用評價常規(guī)方法的有證參考物質（）或其它公認的參考物質對試劑（盒）進行測試，重復檢測3次，取測試結果均值（M）按式（6）計算相對偏差（B）?！?）式中：B–相對偏差；M–測試結果均值；T–有證參考物質標示值，或各濃度人源樣本定值。2.7.2比對試驗：相關系數(shù)r≥0.95,相對偏差應不超過±15%。參照92的方法，用不少于40個在檢測范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，用生產(chǎn)企業(yè)指定的分析系統(tǒng)作為比對方法，每份樣品按待測試劑（盒）操作方法及比對方法分別測試。用線性回歸方法計算兩組結果的相關系數(shù)及每個濃度點的相對偏差或絕對偏差。2.7.3回收實驗在人血清樣品中加入一定體積標準或校準品溶液或純品作為回收樣本，分別重復測定回收樣本和人血清樣本3次，計算回收率?；厥赵囼炞⒁馐马棧杭尤氲臉藴室后w積與血清體積比應不大于1:20或其體積比不會產(chǎn)生基質的變化；加入標準或校準品溶液后樣品總濃度應在試劑盒測定線性范圍內(nèi)。2.8穩(wěn)定性2.8.1效期穩(wěn)定性：生產(chǎn)企業(yè)應規(guī)定產(chǎn)品的有效期。取到有效期后的樣品檢測試劑外觀、空白吸光度、分析靈敏度、線性、準確度和批內(nèi)重復性應符合產(chǎn)品技術要求。2.8.2熱穩(wěn)定性試驗：檢測線性區(qū)間、準確度應符合技術要求。注1：熱穩(wěn)定性試驗不能代替自然留樣產(chǎn)品的有效期。注2：根據(jù)產(chǎn)品特性可選擇2.8.1)、2.8.2)方法的任意組合，但所選用的方法應能驗證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，以保證在有效期內(nèi)產(chǎn)品的性能符合產(chǎn)品技術要求。2.9校準品和質控品的性能指標（如產(chǎn)品中包含）應至少包含外觀、裝量、準確度、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準品和質控品還應檢測批內(nèi)瓶間差和復溶穩(wěn)定性。附錄中應明確校準品、質控品的賦值程序。載脂蛋白已有國家標準品（(E）090620)和國際標準品（1-01），試劑盒配套校準品和質控品，應參照

21415—2008《

體外診斷醫(yī)療器械

生物樣品中量的測量

校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求溯源至國家（國際）標準品，并提供校準品溯源性說明及質控品賦值說明。（十一）產(chǎn)品注冊檢驗報告首次申請注冊的Ⅰ測定試劑盒，應該在具有相應醫(yī)療器械檢驗資質和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構進行注冊檢驗。出具注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術要求預評價意見。（十二）產(chǎn)品說明書說明書承載了產(chǎn)品預期用途、試驗方法、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準確理解和合理應用試驗結果的重要技術性文件。產(chǎn)品說明書的格式應符合《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號）的要求。下面對測定Ⅰ試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明。1.【產(chǎn)品名稱】通用名稱應當按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》規(guī)定的命名原則進行命名，可適當參考相關“分類目錄”和/或國家標準及行業(yè)標準。（1）試劑（盒）名稱：載脂蛋白測定試劑盒（免疫比濁法）（2）英文名稱：AⅠ（）2.【包裝規(guī)格】注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××，應采用中文進行表述，其中計量單位應采用國家法定計量單位。如產(chǎn)品有不同組分,可以寫明組分名稱。（1）包裝規(guī)格應明確單、雙試劑類型；（2）不得多于產(chǎn)品技術要求中所列的包裝規(guī)格；（3）如不同包裝規(guī)格對應不同的機型，應分別明確適用機型。3.【預期用途】應至少包括以下幾部分內(nèi)容：（1）說明試劑盒用于體外定量檢測人血清和/或血漿中載脂蛋白的含量。（2）與預期用途相關的臨床適應癥背景情況，異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學解釋。作為支持性資料，申請人應提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻或英文文獻等有關臨床適應癥背景的資料。4.【檢驗原理】應結合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法。血清或血漿中載脂蛋白與試劑中的特異性抗人載脂蛋白抗體相結合，形成不溶性免疫復合物而產(chǎn)生濁度。在特定波長（如340處）測定吸光度，吸光度變化與標本中載脂蛋白的濃度成正相關。5.【主要組成成分】應明確以下內(nèi)容：試劑盒提供的試劑組分的名稱、數(shù)量、每個組成成分在反應體系中的比例或濃度。明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。如產(chǎn)品中包含校準品和質控品，應明確說明并提供校準品溯源途徑、量值，注明標準物質或參考物的編號，明確質控品靶值范圍。6.【儲存條件及有效期】（1）應明確未開封的試劑實際儲存條件及有效期，開瓶穩(wěn)定期。干粉試劑應明確復溶穩(wěn)定期。（2）說明產(chǎn)品的儲存條件，如：2～8℃、避免／禁止冷凍或-18℃以下等。其他影響穩(wěn)定性的條件，如：光線、濕度等也必須說明。（3）如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述。注：保存條件不應有模糊表述,穩(wěn)定期限應以月或日為單位。7.【適用儀器】（1）說明可適用的儀器，并提供與儀器有關的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。（2）應寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器。8.【樣本要求】重點明確以下內(nèi)容：

重點明確以下內(nèi)容：樣本類型、為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑等、保存期限及保存條件（短期、長期），能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法、已知的干擾物等。如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求。9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：（1）試劑配制方法、注意事項。（2）試驗條件：反應溫度、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應類型、反應方向、反應時間等以及試驗過程中的注意事項。（3）校準程序（如果需要）：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。（4）質量控制程序：質控品的使用方法、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等。（5）如果超出線性范圍，樣本需要稀釋測定時，應根據(jù)試劑特性說明稀釋液的種類及最大稀釋倍數(shù)。10.【參考區(qū)間】應注明常用樣本類型及反應方式的參考區(qū)間，并說明參考區(qū)間確定方法。注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。11.【檢驗結果的解釋】說明可能對試驗結果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進行確認試驗。12.【檢驗方法的局限性】說明該檢驗方法的局限性，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等內(nèi)、外源性干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度。13.【產(chǎn)品性能指標】至少應詳述以下性能指標，性能指標應與產(chǎn)品技術要求一致。（1）試劑空白吸光度；（2）分析靈敏度；（3）準確度；（4）精密度（重復性和批間差）；（5）線性區(qū)間（線性相關系數(shù)和線性偏差）。14.【注意事項】應至少包括以下內(nèi)容：（1）本試劑盒僅供體外檢測使用，試劑中含有的化學成分應說明接觸人體后產(chǎn)生不良的影響后果。（2）有關人源、動物源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)的質控品、校準品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了、1/2、等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。（3）樣本：對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。（4）其他有關載脂蛋白測定的注意事項。15.【標識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。16.【參考文獻】應當注明在編制說明書時所引用的參考文獻，格式要規(guī)范。17.【基本信息】符合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》對基本信息的要求。18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術要求編號】產(chǎn)品的注冊證編號/產(chǎn)品技術要求編號19.【說明書核準日期及修改日期】注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。三、審查關注點（一）關注產(chǎn)品預期用途有關的描述是否與臨床研究結論一致。臨床試驗用體外診斷試劑和對比試劑的預期用途是否一致。申報樣本類型是否在臨床研究中進行驗證。（二）審查產(chǎn)品技術要求時應注意產(chǎn)品的性能指標應不低于行業(yè)標準的有關規(guī)定。（三）說明書中的預期用途、樣本類型、儲存條件及有效期、檢驗方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標等描述應分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應體系研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評估資料的研究結論相一致。（四）干粉試劑應提供復溶穩(wěn)定性研究資料并在說明書儲存條件及有效期中說明。（五）產(chǎn)品風險分析資料的撰寫是否符合0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求。四、參考文獻（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號）（二）《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第16號）（三）《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第17號）（四）《全國臨床檢驗操作規(guī)范》（第四版），中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司（五）21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》（六）26124-2011臨床化學體外診斷試劑（盒）（七）0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》（八