14載脂蛋白A體外診斷試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則_第1頁
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文檔簡介

/載脂蛋白測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對載脂蛋白測定試劑盒注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫,同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對載脂蛋白測定試劑盒的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件,不涉及注冊審批等行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍載脂蛋白測定試劑盒為透射比濁法(),基于分光光度法原理,利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計(jì),用于體外定量測定人血清和/或血漿中的載脂蛋白的含量。不適用免疫散射比濁法。依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號)、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》(食藥監(jiān)械管〔2013〕242號),載脂蛋白測定試劑盒管理類別為Ⅱ類,分類代號為6840。二、注冊申報(bào)資料要求(一)綜述資料綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、臨床意義、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評價(jià)、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容,應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號)的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容:1.產(chǎn)品預(yù)期用途及與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況1.1載脂蛋白A()可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ。載脂蛋白是族中所占比例最多的一種組分,是高密度脂蛋白()中的主要載脂蛋白。乳糜微粒()、極低密度脂蛋白()和低密度脂蛋白()中也有少量存在。載脂蛋白作用主要有運(yùn)載脂類物質(zhì)以及穩(wěn)定脂蛋白結(jié)構(gòu),在脂蛋白的代謝中還起到促進(jìn)脂類的運(yùn)輸、調(diào)節(jié)酶活性以及引導(dǎo)血漿脂蛋白與細(xì)胞表面受體結(jié)合等重要作用。同時測定載脂蛋白與高密度脂蛋白膽固醇()對病理生理狀態(tài)的分析更有幫助。1.2載脂蛋白的主要功能組成并維持其結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和完整性;激活卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(),再催化膽固醇酯化;作為受體的配體。Ⅰ由肝和小腸合成,是組織液中濃度最高的載脂蛋白,在血漿中半衰期為45天。1.3臨床意義血清Ⅰ可以代表水平,與呈明顯正相關(guān)。反映運(yùn)載脂質(zhì)的代謝狀態(tài),而Ⅰ則反映顆粒的合成與分解代謝。

冠心病患者、腦血管患者Ⅰ偏低。家族性高甘油三酯()血癥患者往往偏低,但Ⅰ不一定低,不增加冠心病危險(xiǎn);但家族性混合型高脂血癥患者Ⅰ與卻會輕度下降,冠心病危險(xiǎn)性高。Ⅰ缺乏癥(如:病是罕見的遺傳性疾?。?、家族性低α脂蛋白血癥、魚眼病等血清中Ⅰ與極低。

此外未控制的糖尿病、慢性肝病、腎病綜合征、慢性腎功能衰竭等都可以引起Ⅰ降低。注:若注冊申報(bào)產(chǎn)品聲稱臨床意義超出此內(nèi)容范圍,應(yīng)提供相關(guān)文獻(xiàn)或臨床研究依據(jù)。2.產(chǎn)品描述包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理,主要原材料的來源及制備方法,主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點(diǎn),質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的制備方法、賦值過程及量值溯源情況。3.有關(guān)生物安全性方面的說明體外診斷試劑中的主要原材料,如果采用動物、病原體、人源的組織或體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成,應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的說明文件,證明其在運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的,并對上述原材料所采用的滅活等試驗(yàn)方法進(jìn)行說明。人源性材料需對有關(guān)傳染?。?、、等)病原體檢測予以說明,并提供相關(guān)的證明文件。4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價(jià)。5.其他包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況。相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況,申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。對于新研制的體外診斷試劑產(chǎn)品,需提供被測物與預(yù)期用途的臨床適用癥之間關(guān)系的文獻(xiàn)資料。(二)主要原材料研究資料(如需提供)主要原材料(例如抗體、膠乳顆粒及其他主要原料等)的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證有關(guān)研究資料;質(zhì)控品(如產(chǎn)品包含)、校準(zhǔn)品(如產(chǎn)品包含)原料選擇、制備、定值過程及試驗(yàn)資料;校準(zhǔn)品的溯源性文件,包括具體溯源鏈、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。(三)主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料(如需提供)主要工藝包括:配制、分裝等描述及確定依據(jù),應(yīng)包含產(chǎn)品的工藝流程圖、關(guān)鍵工序及特殊工序的控制要求;反應(yīng)體系包括樣本采集及處理、樣本要求、反應(yīng)所需物質(zhì)用量(校準(zhǔn)品、樣本、抗體、膠乳顆粒等)、反應(yīng)條件(溫度、時間等)等研究資料。(四)分析性能評估資料1.引言(1)概述:簡單描述試劑的反應(yīng)方法、試劑研制或優(yōu)化的起始時間,性能評估的目的;(2)列舉性能評估所引用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和資料;(3)性能評估使用試劑的組成、包裝規(guī)格、批號、有效期、注冊證(如有);(4)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的生產(chǎn)企業(yè)名稱、批號、有效期、注冊證信息;(5)使用的儀器名稱、型號;測定原理及該儀器的反應(yīng)參數(shù)。2.具體內(nèi)容應(yīng)至少提供3個批次試劑(盒)的分析性能評估資料,包括具體的研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等。性能評估時最好將試劑(盒)和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進(jìn)行評價(jià),評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。性能評估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、試劑空白吸光度、精密度、線性范圍、分析特異性(抗干擾能力)、分析靈敏度、其他影響檢測的因素等。(1)準(zhǔn)確度對測量準(zhǔn)確度的評價(jià)依次包括:與國家標(biāo)準(zhǔn)品(和/或國際標(biāo)準(zhǔn)品)的偏差分析、回收實(shí)驗(yàn)、方法學(xué)比對等方法。(企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究)(a)與國家(國際)標(biāo)準(zhǔn)品的比對研究該研究項(xiàng)目已有相應(yīng)國家(國際)標(biāo)準(zhǔn)品,優(yōu)先使用國家(國際)標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行驗(yàn)證,重點(diǎn)觀察對相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果的偏差情況。(b)回收實(shí)驗(yàn)在人血清樣品中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品溶液或純品,分別測定回收樣本及基礎(chǔ)血清樣本濃度,計(jì)算回收率。(c)方法學(xué)比對采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑,與擬申報(bào)試劑同時檢測一批臨床樣本(至少40例樣本),從測定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參考方法(同類試劑)間的偏倚。如偏倚在允許的誤差范圍內(nèi),說明擬申報(bào)試劑與參考方法(同類試劑)對臨床樣本測定結(jié)果基本一致,對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋不會產(chǎn)生差異。在實(shí)施方法學(xué)比對前,應(yīng)分別對擬申報(bào)試劑和對比試劑進(jìn)行初步評估,只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的產(chǎn)品技術(shù)要求后方可進(jìn)行比對試驗(yàn)。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中,濃度分布應(yīng)覆蓋產(chǎn)品的可報(bào)告范圍。(2)試劑空白吸光度用指定空白樣品測試Ⅰ試劑。在測定分析儀設(shè)定參數(shù)下,記錄測試反應(yīng)完成后的吸光度(A),測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值,試劑空白吸光度應(yīng)符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。注:空白樣本可以是純水樣本、生理鹽水等。(3)精密度測量精密度的評估應(yīng)至少包括生理和病理兩個濃度水平的樣本進(jìn)行,分別評估重復(fù)性、批間差。測量精密度的評價(jià)方法并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依,可根據(jù)不同的試劑特征或申請人的研究習(xí)慣進(jìn)行,建議參考15。(4)分析靈敏度用已知濃度的樣本進(jìn)行測試,記錄在試劑盒規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值(ΔA),即為本產(chǎn)品的分析靈敏度。(5)線性范圍建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似,理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人血清,且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定,應(yīng)作相關(guān)研究,明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù),研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響,必要時應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。(6)分析特異性應(yīng)明確已知干擾因素對測定結(jié)果的影響:可采用回收實(shí)驗(yàn)對不同濃度的溶血、黃疸、脂血對檢測結(jié)果的影響進(jìn)行評價(jià),干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度,明確干擾物質(zhì)影響的最大濃度。藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。(7)其他需注意問題(a)不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別評估。不同樣本類型(血清和血漿)應(yīng)分別進(jìn)行分析性能評估。對于血漿樣本,確認(rèn)最適的抗凝劑或明顯干擾檢測結(jié)果的抗凝劑。(b)校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值應(yīng)參照21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求,提供企業(yè)(工作)校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度的研究資料,提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的研究資料。(c)包裝規(guī)格注冊申請包含不同的包裝規(guī)格,需要對不同包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異,提交每個包裝規(guī)格產(chǎn)品項(xiàng)目評估的試驗(yàn)資料及總結(jié);如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異,需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明。)(五)參考區(qū)間確定資料提供參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細(xì)的試驗(yàn)資料,建議參考C282。研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。(六)穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容,申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。這里主要指試劑的穩(wěn)定性,通常包括保存期穩(wěn)定性(有效期)、開瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性等(各3個批次)。申請人應(yīng)至少提供保存期穩(wěn)定性和開瓶穩(wěn)定性,干粉試劑同時應(yīng)提供復(fù)溶穩(wěn)定性研究資料。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論,應(yīng)涵蓋產(chǎn)品中受穩(wěn)定性影響的性能指標(biāo)(如準(zhǔn)確度、線性范圍、重復(fù)性、試劑空白吸光度等)。保存期穩(wěn)定性研究,應(yīng)提供至少3批試劑在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。樣本在不同儲存條件下的穩(wěn)定性期限若有相關(guān)文獻(xiàn)中已明確說明,亦可作為依據(jù)。(七)生產(chǎn)及自檢記錄提供連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。(八)臨床評價(jià)資料臨床研究資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號)的要求,同時研究資料的形式應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》中臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。臨床實(shí)驗(yàn)中的基本要求:1.研究方法選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于試驗(yàn)用體外診斷試劑的同類產(chǎn)品作為對比試劑,采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與之進(jìn)行對比試驗(yàn)研究,證明本品與已上市產(chǎn)品等效。2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)(試劑、質(zhì)控及操作程序等),熟悉評價(jià)方案。在整個實(shí)驗(yàn)中,試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下,最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。3.臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前,研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮,設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致,且保證在整個臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施,不可隨意改動。整個試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成,申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外,不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程,尤其是數(shù)據(jù)收集過程。試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn),任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的對比試劑及所用機(jī)型應(yīng)保持一致,以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外,試驗(yàn)用體外診斷試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致,且不應(yīng)超越對比試劑對樣本類型的檢測要求,如果選擇了對比試劑適用樣本類型以外的樣本,則應(yīng)采用其他合理方法對額外的樣本類型進(jìn)行驗(yàn)證。開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn),申請人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑的類別、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期用途等特性,組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容:(1)一般信息(包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開展的時間和人員等相關(guān)信息、申請人相關(guān)信息等);(2)臨床試驗(yàn)的背景資料;(3)試驗(yàn)?zāi)康?;?)試驗(yàn)設(shè)計(jì);(5)評價(jià)方法;(6)統(tǒng)計(jì)方法;(7)對臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定;(8)臨床試驗(yàn)涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本(如有);(9)數(shù)據(jù)處理與記錄保存;(10)其他需要說明的內(nèi)容。4.研究對象選擇臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。申請人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時,應(yīng)考慮到不同人群的差異,盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時,建議對各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析??傮w樣本數(shù)不少于200例,異常值樣本數(shù)不少于60例,樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋試驗(yàn)用體外診斷試劑線性范圍,且盡可能均勻分布。實(shí)驗(yàn)中,盡可能使用新鮮樣本,如需貯存,應(yīng)明確貯存條件及能否凍融;血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求。申報(bào)的樣本類型均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。如果聲稱同時適用于血清和血漿樣本,可完成一個樣本類型(血清或血漿)不少于200例的臨床研究,同時可選至少100例同源樣本進(jìn)行血漿和血清比對研究,其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng),臨床樣本總數(shù)至少為100例,并在至少兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn);變更主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng),應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況,酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法,如相關(guān)分析、線性回歸、一致性分析、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實(shí)驗(yàn)的等效性研究,最常用是對試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析,應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)(r值)或判定系數(shù)(R2)、回歸擬合方程(斜率和y軸截距)等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況,建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析,統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè),即評價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證對于比較研究試驗(yàn)中測定結(jié)果不符的樣本,應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核,以便對臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無需復(fù)核,應(yīng)詳細(xì)說明理由。7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述,應(yīng)該對整個臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述,并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。申請人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告進(jìn)行匯總,并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式及內(nèi)容如下:7.1首篇首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分,所有臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。7.1.1封面標(biāo)題包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、試驗(yàn)開始日期、試驗(yàn)完成日期、主要研究者(簽名)、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)(蓋章)、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人(蓋章)、申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。7.1.2目錄列出整個臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對應(yīng)頁碼。7.1.3研究摘要對臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡單的介紹。7.1.4試驗(yàn)研究人員列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡歷(列于附件中),主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫人。7.1.5縮略語臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語的全稱。7.2正文內(nèi)容和報(bào)告格式7.2.1基本內(nèi)容引言:介紹與臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況,包括(1)被測物的來源、生物及理化性質(zhì);(2)臨床預(yù)期使用目的,所針對的目標(biāo)適應(yīng)癥人群,目前針對該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等;(3)所采用的方法、原理、技術(shù)要求等;(4)國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申請人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。7.2.2研究目的。說明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。7.2.3試驗(yàn)管理。對試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述:管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問題及其處理措施等。7.2.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)。7.2.4.1試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述。試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、簡潔,必要時采用圖表等直觀的方式。試驗(yàn)進(jìn)行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括:(1)臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹;(2)病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn);(3)樣本類型,樣本的收集、處理及保存等;(4)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn);7.2.4.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括以下內(nèi)容:(1)樣本量及樣本量確定的依據(jù);(2)樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn);(3)樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等;(4)對比試劑的確立;(5)臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件,對比試劑的注冊情況??己嗽噭┖蛯Ρ仍噭┑拿Q、批號、有效期及所用機(jī)型等信息;(6)質(zhì)量控制方法:對質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡要的闡述。試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況,對檢測精密度、質(zhì)控品回收(或測量值)、抽查結(jié)果評估;(7)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法:對各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合,建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定量值相關(guān)性和一致性分析,用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性,以和R2的形式給出回歸分析的擬合方程,其中:y是考核試劑結(jié)果,x是對比試劑結(jié)果,b是方程斜率,a是y軸截距,R2是判定系數(shù),同時應(yīng)給出b的95%(或99%)置信區(qū)間,定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(8)具體試驗(yàn)過程,樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。(9)試驗(yàn)過程中方案的修改。一般情況下,臨床試驗(yàn)方案不宜更改。試驗(yàn)過程中對方案的任何修改均應(yīng)說明,對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對整個研究結(jié)果評價(jià)的影響。7.2.5臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析。7.2.6討論和結(jié)論。對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果,對本次臨床研究有無特別說明,最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。7.3有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說明7.4附件7.4.1臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息,如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準(zhǔn)情況。7.4.2臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù),需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字,臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章(封面蓋章和騎縫章)。7.4.3主要參考文獻(xiàn)。7.4.4主要研究者簡歷。7.4.5申請人需要說明的其他情況等。(九)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析,應(yīng)符合0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。(十)產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號)的相關(guān)規(guī)定。產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)應(yīng)不低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)技術(shù)指標(biāo)的要求。該產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容:產(chǎn)品適用的相關(guān)文件:(1)21415-2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性(2)191—2008包裝儲運(yùn)圖示標(biāo)志(3)26124-2011臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)(4)0638-2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)物中酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性(5)1227-2014臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)命名(6)0466.1-2016醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分:通用要求(7)1450-2016《載脂蛋白測定試劑(盒)》(8)0316-2016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用2.主要性能指標(biāo):2.1外觀應(yīng)當(dāng)包括試劑的外觀。2.2裝量試劑裝量應(yīng)不少于標(biāo)示裝量或規(guī)定限。2.3試劑空白吸光度在37℃、340、1光徑條件下,用試劑(盒)設(shè)定的反應(yīng)參數(shù)測試空白樣本,記錄試劑(盒)吸光度值(A),試劑空白吸光度應(yīng)不大于0.50。注:測試波長為340,其他測試波長或通過樣本預(yù)稀釋測試的可做相應(yīng)調(diào)整。2.4分析靈敏度用已知濃度(1.00±0.60)

的樣本測試試劑(盒),記錄試劑(盒)在規(guī)定的參數(shù)下的吸光度差值。換算為1.00載脂蛋白的吸光度差值(ΔA),應(yīng)不小于0.10。2.5線性區(qū)間2.5.1線性相關(guān)系數(shù)(r)應(yīng)不小于0.990;2.5.2[0.40,2.20]區(qū)間內(nèi),線性相對偏差應(yīng)不超過10%。用接近線性區(qū)間下限的低濃度樣品稀釋接近線性區(qū)間上限的高濃度樣品,混合成至少5個有效稀釋濃度(),分別測試試劑(盒),每個稀釋濃度測試3次,分別求出測定結(jié)果的均值()。以稀釋濃度()為自變量,以測定結(jié)果均值()為因變量求出線性回歸方程。按公式(1)計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)(r)。……(1)稀釋濃度()代入線性回歸方程,計(jì)算的估計(jì)值及與估計(jì)值的相對偏差或絕對偏差。2.6精密度2.6.1批內(nèi)重復(fù)性在重復(fù)性條件下,用已知濃度的質(zhì)控品或血清樣本,重復(fù)測試至少20次,分別計(jì)算測量值的平均值()和標(biāo)準(zhǔn)差()。計(jì)算變異系數(shù)()應(yīng)不大于5%。2.6.2批內(nèi)瓶間差(適用于干粉或凍干試劑)用線性范圍內(nèi)的樣本或質(zhì)控品測試同一批號的10瓶待檢試劑(盒),并計(jì)算10個測量值的平均值(1)和標(biāo)準(zhǔn)差(s1)。用線性范圍內(nèi)的樣本或質(zhì)控品對相同批號的1個待檢試劑(盒)重復(fù)測試10次,計(jì)算結(jié)果的均值(2)和標(biāo)準(zhǔn)差(s2)。按公式(2)、(3)計(jì)算瓶間差的變異系數(shù)(),批內(nèi)瓶間差均應(yīng)不大于5%?!?)……………(3)當(dāng)s1<s2時,令02.6.3批間差用(1.00±0.60)的血清樣本或質(zhì)控品分別測試3個不同批號的試劑(盒),每個批號測試3次,分別計(jì)算每批3次測定的均值(1,2,3),按公式(4)、(5)計(jì)算相對極差(R)。式中:——中的最大值;——中的最小值。試劑(盒)批間相對極差應(yīng)不大于10%。2.7準(zhǔn)確度2.7.1相對偏差:相對偏差應(yīng)不超過±10%。用評價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)()或其它公認(rèn)的參考物質(zhì)對試劑(盒)進(jìn)行測試,重復(fù)檢測3次,取測試結(jié)果均值(M)按式(6)計(jì)算相對偏差(B)。………(6)式中:B–相對偏差;M–測試結(jié)果均值;T–有證參考物質(zhì)標(biāo)示值,或各濃度人源樣本定值。2.7.2比對試驗(yàn):相關(guān)系數(shù)r≥0.95,相對偏差應(yīng)不超過±15%。參照92的方法,用不少于40個在檢測范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品,用生產(chǎn)企業(yè)指定的分析系統(tǒng)作為比對方法,每份樣品按待測試劑(盒)操作方法及比對方法分別測試。用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)及每個濃度點(diǎn)的相對偏差或絕對偏差。2.7.3回收實(shí)驗(yàn)在人血清樣品中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品溶液或純品作為回收樣本,分別重復(fù)測定回收樣本和人血清樣本3次,計(jì)算回收率?;厥赵囼?yàn)注意事項(xiàng):加入的標(biāo)準(zhǔn)液體積與血清體積比應(yīng)不大于1:20或其體積比不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化;加入標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品溶液后樣品總濃度應(yīng)在試劑盒測定線性范圍內(nèi)。2.8穩(wěn)定性2.8.1效期穩(wěn)定性:生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的有效期。取到有效期后的樣品檢測試劑外觀、空白吸光度、分析靈敏度、線性、準(zhǔn)確度和批內(nèi)重復(fù)性應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。2.8.2熱穩(wěn)定性試驗(yàn):檢測線性區(qū)間、準(zhǔn)確度應(yīng)符合技術(shù)要求。注1:熱穩(wěn)定性試驗(yàn)不能代替自然留樣產(chǎn)品的有效期。注2:根據(jù)產(chǎn)品特性可選擇2.8.1)、2.8.2)方法的任意組合,但所選用的方法應(yīng)能驗(yàn)證產(chǎn)品的穩(wěn)定性,以保證在有效期內(nèi)產(chǎn)品的性能符合產(chǎn)品技術(shù)要求。2.9校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)(如產(chǎn)品中包含)應(yīng)至少包含外觀、裝量、準(zhǔn)確度、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。附錄中應(yīng)明確校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的賦值程序。載脂蛋白已有國家標(biāo)準(zhǔn)品((E)090620)和國際標(biāo)準(zhǔn)品(1-01),試劑盒配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品,應(yīng)參照

21415—2008《

體外診斷醫(yī)療器械

生物樣品中量的測量

校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求溯源至國家(國際)標(biāo)準(zhǔn)品,并提供校準(zhǔn)品溯源性說明及質(zhì)控品賦值說明。(十一)產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告首次申請注冊的Ⅰ測定試劑盒,應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊檢驗(yàn)。出具注冊檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價(jià)意見。(十二)產(chǎn)品說明書說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息,是指導(dǎo)使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準(zhǔn)確理解和合理應(yīng)用試驗(yàn)結(jié)果的重要技術(shù)性文件。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號)的要求。下面對測定Ⅰ試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。1.【產(chǎn)品名稱】通用名稱應(yīng)當(dāng)按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》規(guī)定的命名原則進(jìn)行命名,可適當(dāng)參考相關(guān)“分類目錄”和/或國家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。(1)試劑(盒)名稱:載脂蛋白測定試劑盒(免疫比濁法)(2)英文名稱:AⅠ()2.【包裝規(guī)格】注明可測試的樣本數(shù)或裝量,如××測試/盒、××人份/盒、××,應(yīng)采用中文進(jìn)行表述,其中計(jì)量單位應(yīng)采用國家法定計(jì)量單位。如產(chǎn)品有不同組分,可以寫明組分名稱。(1)包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙試劑類型;(2)不得多于產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格;(3)如不同包裝規(guī)格對應(yīng)不同的機(jī)型,應(yīng)分別明確適用機(jī)型。3.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容:(1)說明試劑盒用于體外定量檢測人血清和/或血漿中載脂蛋白的含量。(2)與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況,異常情況常見于哪些疾病,其升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。作為支持性資料,申請人應(yīng)提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻(xiàn)或英文文獻(xiàn)等有關(guān)臨床適應(yīng)癥背景的資料。4.【檢驗(yàn)原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗(yàn)的原理、方法。血清或血漿中載脂蛋白與試劑中的特異性抗人載脂蛋白抗體相結(jié)合,形成不溶性免疫復(fù)合物而產(chǎn)生濁度。在特定波長(如340處)測定吸光度,吸光度變化與標(biāo)本中載脂蛋白的濃度成正相關(guān)。5.【主要組成成分】應(yīng)明確以下內(nèi)容:試劑盒提供的試劑組分的名稱、數(shù)量、每個組成成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度。明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。如產(chǎn)品中包含校準(zhǔn)品和質(zhì)控品,應(yīng)明確說明并提供校準(zhǔn)品溯源途徑、量值,注明標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的編號,明確質(zhì)控品靶值范圍。6.【儲存條件及有效期】(1)應(yīng)明確未開封的試劑實(shí)際儲存條件及有效期,開瓶穩(wěn)定期。干粉試劑應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定期。(2)說明產(chǎn)品的儲存條件,如:2~8℃、避免/禁止冷凍或-18℃以下等。其他影響穩(wěn)定性的條件,如:光線、濕度等也必須說明。(3)如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致,則應(yīng)對各組分的儲存條件和有效期分別進(jìn)行描述。注:保存條件不應(yīng)有模糊表述,穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日為單位。7.【適用儀器】(1)說明可適用的儀器,并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。(2)應(yīng)寫明具體適用儀器的型號,不能泛指某一系列儀器。8.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容:

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容:樣本類型、為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等、保存期限及保存條件(短期、長期),能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運(yùn)輸方法、已知的干擾物等。如有血漿樣本,應(yīng)注明對抗凝劑的要求。9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟,包括:(1)試劑配制方法、注意事項(xiàng)。(2)試驗(yàn)條件:反應(yīng)溫度、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時間等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。(3)校準(zhǔn)程序(如果需要):校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。(4)質(zhì)量控制程序:質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。(5)如果超出線性范圍,樣本需要稀釋測定時,應(yīng)根據(jù)試劑特性說明稀釋液的種類及最大稀釋倍數(shù)。10.【參考區(qū)間】應(yīng)注明常用樣本類型及反應(yīng)方式的參考區(qū)間,并說明參考區(qū)間確定方法。注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異,建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】說明可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素;說明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。12.【檢驗(yàn)方法的局限性】說明該檢驗(yàn)方法的局限性,如:存在的干擾因素,明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等內(nèi)、外源性干擾物對測定的影響,同時列出干擾物的具體濃度。13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo),性能指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求一致。(1)試劑空白吸光度;(2)分析靈敏度;(3)準(zhǔn)確度;(4)精密度(重復(fù)性和批間差);(5)線性區(qū)間(線性相關(guān)系數(shù)和線性偏差)。14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:(1)本試劑盒僅供體外檢測使用,試劑中含有的化學(xué)成分應(yīng)說明接觸人體后產(chǎn)生不良的影響后果。(2)有關(guān)人源、動物源組分的警告,如:試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分,雖已經(jīng)通過了、1/2、等項(xiàng)目的檢測,但截至目前,沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全,故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。(3)樣本:對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。(4)其他有關(guān)載脂蛋白測定的注意事項(xiàng)。15.【標(biāo)識的解釋】如有圖形或符號,請解釋其代表的意義。16.【參考文獻(xiàn)】應(yīng)當(dāng)注明在編制說明書時所引用的參考文獻(xiàn),格式要規(guī)范。17.【基本信息】符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》對基本信息的要求。18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】產(chǎn)品的注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請,還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。三、審查關(guān)注點(diǎn)(一)關(guān)注產(chǎn)品預(yù)期用途有關(guān)的描述是否與臨床研究結(jié)論一致。臨床試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑的預(yù)期用途是否一致。申報(bào)樣本類型是否在臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。(二)審查產(chǎn)品技術(shù)要求時應(yīng)注意產(chǎn)品的性能指標(biāo)應(yīng)不低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)規(guī)定。(三)說明書中的預(yù)期用途、樣本類型、儲存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標(biāo)等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評估資料的研究結(jié)論相一致。(四)干粉試劑應(yīng)提供復(fù)溶穩(wěn)定性研究資料并在說明書儲存條件及有效期中說明。(五)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料的撰寫是否符合0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。四、參考文獻(xiàn)(一)《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號)(二)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第16號)(三)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第17號)(四)《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)范》(第四版),中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司(五)21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》(六)26124-2011臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)(七)0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》(八

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