重癥急性胰腺炎預(yù)防性使用抗生素的不同途徑

重癥急性胰腺炎預(yù)防性使用抗生素的不同途徑摘要]重癥急性胰腺炎病情進(jìn)展迅速、病死率高。能否通過早期預(yù)防性使用抗生素來減少患者病死率仍爭議不斷。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，預(yù)防性使用抗生素的途徑增多，通過不同途徑預(yù)防性使用抗生素的療效不同。本文從靜脈滴注、持續(xù)動(dòng)脈灌注、腹腔灌洗途徑闡述了目前重癥急性胰腺炎中預(yù)防性使用抗生素的現(xiàn)狀。

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關(guān)鍵詞 ]重癥急性胰腺炎；預(yù)防性抗生素；持續(xù)區(qū)域動(dòng)脈灌注；腹腔灌洗

[中圖分類號(hào)]R473.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1674-0742（2024）04（b）-0093-03

[作者簡介]劉順海（1989.1-），男，四川安岳人，在讀研究生，研究方向:肝膽外科。

[通訊作者]劉作金（1971.6-），男，四川內(nèi)江人，主任醫(yī)師，研究方向:肝膽外科。

急性胰腺炎（acutepancreatitis，AP）系各種病因?qū)е乱让讣せ畈⒁萑胍认匍g質(zhì)致使胰腺自身消化引起的疾病。根據(jù)2024亞特蘭大急性胰腺炎分類標(biāo)準(zhǔn)，將急性胰腺炎分為輕、中和重度三類[1]，重癥急性胰腺炎（severeacutepancreatitis，SAP）臨床病程一般又分為早期和晚期兩個(gè)階段[2，3]，早期一般持續(xù)時(shí)間約1周，主要表現(xiàn)是全身炎癥反應(yīng)綜合征及代償性抗炎反應(yīng)綜合征。由于復(fù)雜的免疫反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，腸道內(nèi)病原體更易向壞死組織遷移，使得胰腺及胰周壞死組織感染機(jī)會(huì)上升。1周后，早期階段逐漸進(jìn)展到晚期（通常指發(fā)病后2～4周），此階段包括全身膿毒血癥、局部和全身并發(fā)癥、持久的器官衰竭、甚至死亡，預(yù)后極差。有資料顯示SAP患者病死率高達(dá)36%~50%[4]，其中約有80％的患者死于并發(fā)的細(xì)菌感染[5]。能否在發(fā)病早期預(yù)防性使用抗生素來減少細(xì)菌感染，降低患者死亡率，近年來爭議不斷。但隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，在SAP的治療中，產(chǎn)生了多種預(yù)防性抗生素的使用途徑，通過不同途徑，臨床治療效果也有所差異。本文通過查閱近年來相關(guān)文獻(xiàn)，分別闡述了不同途徑下預(yù)防性使用抗生素的作用，期望能對(duì)臨床上不同途徑的選擇有一定指導(dǎo)意義。

1預(yù)防性靜脈滴注抗生素治療

經(jīng)靜脈使用抗生素是較為方便、經(jīng)濟(jì)的途徑，在早期的研究中，因?yàn)閷?duì)急性胰腺炎認(rèn)識(shí)不夠，使用不能有效透過胰腺組織的抗生素進(jìn)行研究，得出的結(jié)論不為大家所認(rèn)可。隨后Burns等提出血—胰屏障的概念，揭示在治療急性胰腺炎時(shí)，需選擇能較好穿透血—胰屏障，并能覆蓋相關(guān)病原體的抗生素。目前臨床上較理想的有:碳青霉烯類、喹諾酮類以及甲硝唑等[6]。近年來隨著臨床試驗(yàn)的開展，但并未得出一致結(jié)論。21世紀(jì)以來，Sharma等[7]排除早期的臨床試驗(yàn)以及使用對(duì)細(xì)菌敏感度差的藥物臨床試驗(yàn)，通過對(duì)納入文獻(xiàn)的分析，其結(jié)論提示預(yù)防性使用抗生素能明顯降低患者的病死率。Heinrich等[8]一項(xiàng)meta分析也顯示預(yù)防性使用抗生素對(duì)降低患者病死率有顯著作用。2024年國內(nèi)李鴻等[9]所做的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也印證了預(yù)防性使用抗生素的有效性，其治療組的感染率及死亡率均小于對(duì)照組（14.29%vs37.24%，0%vs11.11%）。但近年來國內(nèi)外更有多篇文獻(xiàn)報(bào)道[10-15]預(yù)防性使用抗生素對(duì)重癥急性胰腺炎患者并無明確的保護(hù)作用，不能減少患者胰腺感染率及病死率，僅部分文獻(xiàn)結(jié)論提示可減少胰腺外感染率。目前就經(jīng)靜脈預(yù)防性滴注抗生素的有效性尚不明確，有報(bào)道顯示，對(duì)2000年以前的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)顯示預(yù)防性使用抗生素是有效的，但對(duì)2000年以后的試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)卻顯示并無明顯作用[16]。由于各臨床試驗(yàn)的對(duì)SAP的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不一，使用抗生素種類及時(shí)間不一，以及多數(shù)試驗(yàn)樣本量較少，試驗(yàn)結(jié)果難免出現(xiàn)差異，還需更多臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。但在重癥急性胰腺炎中，膽源性仍占大多數(shù)[17]，國內(nèi)最新指南對(duì)此類重癥急性胰腺炎仍推薦預(yù)防性使用抗生素[4]，因通過靜脈滴注途徑給藥較為方便、經(jīng)濟(jì)，在近期內(nèi)仍將是預(yù)防性使用抗生素的主要途徑。

2持續(xù)區(qū)域動(dòng)脈灌注（continuousregionalarterialinfusion，

CRAI）早期給于抗生素

CRAI最早開始于日本，當(dāng)時(shí)僅作為胰腺炎一種特殊的治療方法，但隨著臨床引用的開展，其有效性得到認(rèn)可，并且其具有獨(dú)特的優(yōu)勢。在重癥急性胰腺炎中胰腺組織微循環(huán)障礙較為嚴(yán)重，Kerner等[18]的實(shí)驗(yàn)證明急性胰腺炎時(shí)，胰腺組織的血流量顯著減少，壞死胰腺組織中有功能的毛細(xì)血管密度降低60%，非壞死區(qū)域的也降低了43%。通過靜脈給予抗生素，胰腺組織中的藥物濃度受到嚴(yán)重限制，但在區(qū)域動(dòng)脈灌注時(shí)，胰腺組織中藥物濃度能達(dá)靜脈給藥的10倍左右[19]，可有效解決這一難題。另外胰腺持續(xù)區(qū)域動(dòng)脈灌注治療時(shí)，藥物通過門靜脈直接回流到肝臟代謝，藥物的毒副作用減小[20]。

目前一般提倡早期開始治療，特別是在重癥胰腺炎發(fā)生的48~72h內(nèi)。近年來國內(nèi)外多個(gè)臨床試驗(yàn)均顯示早期CRAI給予抗生素治療有益于急性SAP患者。2024年P(guān)iascikM等[19]一項(xiàng)含78例病人的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)組經(jīng)動(dòng)脈給予亞胺培南及甲磺酸萘莫司他，而對(duì)照組則經(jīng)靜脈給藥相同等量的藥物，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的并發(fā)癥、手術(shù)率及死亡率均低于對(duì)照組。2024年國內(nèi)zhouM等[21]的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將持續(xù)區(qū)域動(dòng)脈灌注抗生素及酶抑制劑與手術(shù)治療對(duì)比，結(jié)果顯示持續(xù)動(dòng)脈灌注治療組的并發(fā)癥、住院費(fèi)以及死亡率均低于手術(shù)組。另李寶華等[22]一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入597例患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，CRAI組將抗生素等藥物采用持續(xù)性動(dòng)脈灌注方式給入，全身給藥組則將同樣藥物從靜脈給入，分別從患者的治愈率、中轉(zhuǎn)手術(shù)率、繼發(fā)感染率及并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行評(píng)價(jià)。其結(jié)果顯示CRAI組各項(xiàng)指標(biāo)均低于全身給藥組，其中SＡＰ的治愈率分別為89.2％和72.8％。目前CRAI技術(shù)在臨床已廣泛開展，經(jīng)動(dòng)脈早期直接給予抗生素治療較靜脈更具優(yōu)勢，藥物在胰腺組織中能達(dá)到更高濃度，持續(xù)時(shí)間更久，患者癥狀緩解更快更明顯。

3早期腹腔抗生素灌洗治療

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，急性胰腺炎發(fā)生的前6h內(nèi)，無論輕癥或重癥患者，腹腔滲出液中的細(xì)胞因子含量都隨時(shí)間相應(yīng)增加，但輕型患者細(xì)胞因子含量在隨后就明顯下降，但重癥患者仍會(huì)持續(xù)增加，感染發(fā)生率也明顯增高[23]。腹腔灌洗能有效減少滲出液中的細(xì)胞因子含量?？墒菃渭兏骨还嘞磳?duì)于治療SAP是否有益并無定論，但近期研究發(fā)現(xiàn)，早期腹腔抗生素灌洗對(duì)治療重癥急性胰腺炎有益。丁蕊等[24]在臨床試驗(yàn)中，將患者隨機(jī)分治療組和對(duì)照組，對(duì)照組僅行早期腹腔置管引流，治療組則早期聯(lián)合抗生素灌洗，結(jié)果顯示治療組的并發(fā)癥發(fā)生率（9.5％）、器官衰竭發(fā)生率（14.2％）、及病死率（4.7％）均低于對(duì)照組。證明早期腹腔抗生素灌洗對(duì)SAP患者有明確的保護(hù)作用。另一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)[25]也發(fā)現(xiàn)，在SAP早期單純腹腔灌洗并不能有效降低大鼠血液中LPS、TNF-α、IL-6和IL-8水平，早期間斷腹腔抗生素灌洗則能有效降低大鼠血液中LPS、TNF-α、IL-6和IL-8水平。但該試驗(yàn)中，將腹腔抗生素灌洗組與非腹腔抗生素灌洗但經(jīng)靜脈使用相同抗生素組的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，各項(xiàng)指標(biāo)未見顯著差異，這提示早期腹腔抗生素灌洗可能并非必須的有效治療措施。由于目前相關(guān)研究較少，并且臨床試驗(yàn)樣本量小，得出的結(jié)論還需更多大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估明確。

4總結(jié)

在重癥急性胰腺炎的治療中，預(yù)防性使用抗生素有多種途徑。經(jīng)腹腔灌洗途徑是否必須尚無定論。經(jīng)靜脈滴注途徑仍存較大爭議。經(jīng)持續(xù)區(qū)域動(dòng)脈灌注途徑暫得到認(rèn)可。目前盡管經(jīng)靜脈滴注途徑存在較大爭議，但此途徑在臨床上仍被普遍采用。印度有統(tǒng)計(jì)顯示：在急性胰腺炎的治療中，有67%的患者使用了抗生素治療。在重癥急性胰腺炎患者中，抗生素的使用則達(dá)到了100%，其中約有35%患者預(yù)防性使用抗生素[26]。臨床上的廣泛采用是否合理，還需更多臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。另外，現(xiàn)在的多數(shù)研究并未區(qū)分膽源性與非膽源性重癥急性胰腺炎，對(duì)于膽源性重癥急性胰腺炎是主張?jiān)缙谑褂每股氐腫27]，可是非膽源性重癥急性胰腺炎屬于無菌性炎癥，預(yù)防性使用抗生素盡管可以減少腸道菌群移位，但能否有效減少胰腺、胰周或胰腺外感染并不明確?；\統(tǒng)的進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)分析，或許并不合理。在區(qū)分膽源性與非膽源性的基礎(chǔ)上，研究預(yù)防性使用抗生素的作用可能會(huì)有更大價(jià)值。

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