類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望課件

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院風(fēng)濕免疫科于清宏2011.8.13類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望

>200萬，美國(guó)。2030,20%,700萬OA。65,x-rayOA。45,男性多于女性。NationalInstituteofArthritisandMusculoskeletalandSkinDiseases關(guān)節(jié)炎數(shù)據(jù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望9,500死亡750,000住院800萬活動(dòng)受限3600萬急診4900萬就醫(yī)診斷關(guān)節(jié)炎510億美元醫(yī)療費(fèi)860億美元總損失關(guān)節(jié)炎數(shù)據(jù)TheCenterofDiseaseControlreports類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望關(guān)節(jié)炎數(shù)據(jù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望發(fā)病機(jī)制研究深入早期分類標(biāo)準(zhǔn)建立靶標(biāo)治療體系形成療效評(píng)估系統(tǒng)完善新型治療藥物疊出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望肉眼所見RA增生滑膜類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望類風(fēng)濕結(jié)節(jié)RA滑膜血管翳RA滑膜血管翳顯微鏡下滑膜組織正?；ゎ愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望美國(guó)欣凱公司愛若華病友會(huì)血管翳類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望RA骨破壞的機(jī)制：破骨細(xì)胞的分化纖維母細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望滑膜內(nèi)有大量OC形成[a]GeorgSchettCellsofthesynoviuminrheumatoidarthritis-Osteoclasts,ArthritisResearch&Therapy2007,9:203[b]GeorgSchett,ErosivearthritisArthritisResearch&Therapy2007,9(Suppl1):S2ab軟骨下骨鹽部分軟骨下骨表層軟骨炎性滑膜（血管翳）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望破骨細(xì)胞分化的條件：血管翳的形成類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望

瓜氨酸化蛋白

*Immunol,2003,171:538-541與HLA-DRB1*0401的結(jié)合力增強(qiáng)產(chǎn)生瓜氨酸化蛋白抗體

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望PADI催化蛋白質(zhì)的瓜氨酸化修飾類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望與HLA-DRB1結(jié)合力增強(qiáng)特異性抗體產(chǎn)生類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望

15141312111098765432106050403020100RForCCPCCPIgM-RF

PercentageYearsbeforethestartofsymptoms

Arthritis&Rheumatism2004,50(2):381-5類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望抗瓜氨酸化蛋白抗體對(duì)RA的診斷價(jià)值90%50.3%Cit-CII99%32%Cit-CI92.6%55.8%ACF95%40%Sa98%40-60%CCP99%41%AFA88-99%36-59%AKA73-99%49-91%APF特異性敏感性抗體MCV82%97%類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望ACPA對(duì)RA有較高的特異性和敏感性在RA臨床癥狀出現(xiàn)前即可檢測(cè)到與骨侵蝕性病變有關(guān)ACPA可能是未分化型關(guān)節(jié)炎(UA)發(fā)展成RA的血清學(xué)標(biāo)記瓜氨酸化蛋白抗體(ACPA)在RA中意義類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望CCP抗體的致病作用在膠原誘導(dǎo)的鼠關(guān)節(jié)炎模型(CIA)中，抗瓜氨酸化蛋白抗體(ACPA)可出現(xiàn)于發(fā)病前。在CIA造模之前預(yù)先靜脈注射瓜氨酸相關(guān)肽可以減少CIA的發(fā)病率，并且減輕病情。給CIA鼠輸注瓜氨酸化纖維蛋白原抗體可以使關(guān)節(jié)炎加重。

V.M.Holers,etal.StandfordUniversity,UnitedStates.JClinInvest.2006,116:961-973類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望IL-17活化在RA發(fā)病機(jī)制中作用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望血小板與IL-8在RA發(fā)病機(jī)制中作用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望RA新的易感基因PADI4AnnRheumDis2005;64:587–593.在法國(guó)白色人種中，PADI4與RA的發(fā)病無關(guān)

Migliorini等法國(guó)AnnRheumDis2006;65(SupplII):127

RA患者白細(xì)胞內(nèi)的PAD活性明顯高于健康對(duì)照組，并且與疾病活動(dòng)性相關(guān)。Cay等土耳其ArthritisRheum,2004,50(4):1117－121.

PADI4與RA無關(guān)，其PADI4單體型在健康人和RA患者中分布并無不同。Barton等英國(guó)ArthritisRheum.2006Jan;54(1):90-6.PADI4與RA的易感性相關(guān)。Kang等韓國(guó)Am.J.Hum.Genet.7:1044–1060,2005PADI4是RA的易感基因。Robert等美國(guó)MolMed,2004,82(11):762－767.PADI4主要的單體型分布與日本人的相似，在健康白種人中有高度變異性。Hoppe等德國(guó)NatGenet,2003,

34(4):395－402.PADI4與RA的易感性相關(guān)。Suzuki等日本文獻(xiàn)結(jié)論研究者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望PADI4與RA及對(duì)照組相關(guān)性的比較0.0004664543.646.59.982137.047.016.0padi4-950.000008464639.047.213.882229.250.520.3padi4-940.0004665537.546.915.682329.350.520.2padi4-92

P

No22(%)12(%)11(%)No22(%)12(%)11(%)SNPIDAllele1versusallele2

Genotypeofcontrol

Genotypeofcase

NatGenet,2003,34(4):395－402.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望RA新的易感基因PTPN22GenesImmun.2005Mar;6(2):129-33PTPN22R620W與RF陽性RA相關(guān)，與HLA-DRB1共同表位無相關(guān)性Lee等美國(guó)Rheumatology.2006Aug;45(8):1009-11.PTPN221858T等位基因與RF陽性的RA相關(guān)，與HLA-DRB1共同表位無相關(guān)性Harrison等英國(guó)ArthritisResTher.2005Dec22;8(1):R19PTPN221858T等位基因與RA相關(guān)，并且與抗CCP抗體相關(guān)。Rantapaa-Dahlqvist瑞典Am.J.Hum.Genet.77:1044–1060,2005PTPN22是RA的易感基因，與抗CCP抗體高度相關(guān)Robert等美國(guó)ArthritisResTher.2005;7(6):R1200-7.PTPN22620W與RF陽性RA相關(guān)Dieude等法國(guó)ArthritisResTher.2006;8(3):R75.PTPN221858T等位基因與RA相關(guān)；在男性患者中，該基因與HLA-DRB1共同表位具有相關(guān)性Pierer等德國(guó)Am.J.Hum.Genet.75:330–337,2004PTPN22與RA相關(guān)Begovich等美國(guó)文章結(jié)論研究者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望2.15×102.18(1.76-2.70)0.08713125

90.1756823620

NARAC0.00151.30(1.09-1.54)016108138943

EIRATPTPN22(R620W)POR(95%CI)Frequency2/21/21/1Frequency2/21/21/1

Controls

CasesAllele

Gene（Variant）

collection－13Robert,etal.Am.J.Hum.Genet.2005,77:1044–1060.EIRA：SwedishEpidemiologicalInvestigationofRheumatoidArthritisNARAC:NorthAmericanRheumatoidArthritisConsortiumPTPN22與RA的相關(guān)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望發(fā)病機(jī)制研究深入早期分類標(biāo)準(zhǔn)建立靶標(biāo)治療體系形成療效評(píng)估系統(tǒng)完善新型治療藥物疊出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望ACR-87標(biāo)準(zhǔn)的制定：不利于早期診斷病例對(duì)照研究，262例RA，262例其它風(fēng)濕病RA平均病程7.7年針對(duì)病程長(zhǎng)、癥狀典型者OA32%SLE20%其他40%PsA4%Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望ACR-87標(biāo)準(zhǔn)的制定：不利于早期診斷Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24

晨僵>1小時(shí)，持續(xù)至少6周

多關(guān)節(jié)炎，14個(gè)區(qū)域中至少3個(gè)區(qū)域的關(guān)節(jié)受累，持續(xù)至少6周

手關(guān)節(jié)炎，持續(xù)至少6周

對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎，持續(xù)至少6周

類風(fēng)濕皮下結(jié)節(jié)

類風(fēng)濕因子陽性

X線提示關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞等改變類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望病例：

女，45歲，手PIP、MCP和腕關(guān)節(jié)腫痛6周，RF++++，晨僵40分鐘

ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年ACR-87標(biāo)準(zhǔn)：特異性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望病例：

女，25歲，雙手MCP和右腕關(guān)節(jié)腫痛3周，RF/CCP(++++)，ESR50耗，晨僵20分鐘ACR-87標(biāo)準(zhǔn)：敏感性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望“RA”是最終的結(jié)果，其演變過程是可以阻斷的正常/無癥狀臨床前期可能的未分化關(guān)節(jié)炎未分化關(guān)節(jié)炎R(shí)ARA的疾病進(jìn)展臨床表現(xiàn)人數(shù)評(píng)估隊(duì)列評(píng)價(jià)指標(biāo)基于大規(guī)模人群？？？抗CCP治療人群臨床研究臨床研究生物制劑生物學(xué)標(biāo)記物CCP類風(fēng)濕因子細(xì)胞因子遺傳因素臨床數(shù)據(jù)影像學(xué)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望MTX可以阻斷部分未分化關(guān)節(jié)炎的演為“RA”類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望識(shí)別具有持續(xù)性（慢性）或具有侵蝕性的未分

化關(guān)節(jié)炎早期開始DMARDs治療，阻斷其演變?yōu)榈湫偷?/p>

“RA”建立新分類標(biāo)準(zhǔn)的目的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望受累關(guān)節(jié)數(shù)(0-5)

1中大關(guān)節(jié)0

2-10中大關(guān)節(jié)1

1-3小關(guān)節(jié)2

4-10小關(guān)節(jié)3

>10至少一個(gè)為小關(guān)節(jié)5血清學(xué)抗體檢測(cè)(0-3)

RF或抗CCP均陰性0

RF或抗CCP至少一項(xiàng)低滴度陽性2

RF或抗CCP至少一項(xiàng)高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時(shí)間(0-1)

<6周0

6周1急性期反應(yīng)物(0-1)

CRP或ESR均正常0

CRP或ESR增高16分或以上肯定RA診斷ACR/EULAR2009年RA診斷標(biāo)準(zhǔn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望2009RA分類標(biāo)準(zhǔn)同ACR87標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別排除其它疾病為前提強(qiáng)調(diào)抗CCP抗體和RF增加了CRP和ESR廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎不再把“持續(xù)6周”作為必要條件類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望診斷RA必備的條件：未分化關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎或滑膜炎是必備條件：臨床（關(guān)節(jié)腫脹和壓痛），超聲、MR排除其他疾病所致的關(guān)節(jié)炎（未分化炎性關(guān)節(jié)炎）例：女，30歲，手多關(guān)節(jié)（11個(gè)）痛1年，無關(guān)節(jié)腫脹和壓痛，查RF和抗CCP均強(qiáng)陽性，CRP和ESR正常類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望其他注意事項(xiàng)：受累關(guān)節(jié)數(shù)：指壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，但不包括遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、第一腕掌（拇腕，1stCMC）關(guān)節(jié)和第一跖趾關(guān)節(jié)（1stMTP）中大關(guān)節(jié)指：肩、肘、髖、膝和踝關(guān)節(jié)小關(guān)節(jié)指：掌指關(guān)節(jié)（MCPs)、近端指間關(guān)節(jié)（PIPs）、第一指間關(guān)節(jié)（1stIP）

、跖趾關(guān)節(jié)2-5（MTP2-5）

、腕關(guān)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望0分1分2分3分5分關(guān)節(jié)受累1個(gè)中/大的關(guān)節(jié)2-10個(gè)中/大關(guān)節(jié)1-3個(gè)小關(guān)節(jié)4-10個(gè)小關(guān)節(jié)＞10個(gè)小關(guān)節(jié)血清學(xué)RF/抗CCP均陰性至少一個(gè)陽性，滴度≤3倍正常高值至少一個(gè)陽性，滴度＞3倍正常高值滑膜炎持續(xù)時(shí)間＜6周≥6周

急性期反應(yīng)物CRP和ESR均正常CRP或ESR異常每項(xiàng)評(píng)估中，取病人符合條件的最高分，例如，患者有5個(gè)小關(guān)節(jié)和4個(gè)大關(guān)節(jié)受累，“受累關(guān)節(jié)”評(píng)分為3分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望滿足兩項(xiàng)必須標(biāo)準(zhǔn)：至少一個(gè)關(guān)節(jié)滑膜炎+除外其它疾?。ㄎ捶只仔躁P(guān)節(jié)炎）有無典型侵蝕改變關(guān)節(jié)受累數(shù)

血清陽性CRP/ESR病程新標(biāo)準(zhǔn)使用的流程類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望病例：

女，45歲，手PIP、MCP和腕關(guān)節(jié)腫痛6周，RF++++，晨僵40分鐘

ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年排除其它疾病:未分化關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望病例：

女，25歲，右腕關(guān)節(jié)腫痛2年，RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，X光平片腕關(guān)節(jié)間隙均勻狹窄典型影像學(xué)改變類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望使用新標(biāo)準(zhǔn)的流程1個(gè)以上關(guān)節(jié)炎否非RA是能否用其他疾病解釋?否是診斷為非RA有無典型的影像學(xué)改變?否是應(yīng)用分類標(biāo)準(zhǔn)診斷為RA類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望RA診斷流程圖10個(gè)以上關(guān)節(jié)炎（有小關(guān)節(jié)）否是4-10個(gè)小關(guān)節(jié)血清陽性+/++肯定RA否是血清陽性+/++1-3個(gè)小關(guān)節(jié)否是血清陽性+/++2-10個(gè)大關(guān)節(jié)否是血清陽性+/++根據(jù)急性期炎癥反應(yīng)物和病程類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望病例：

女，48歲，左膝關(guān)節(jié)腫痛1年，RF和抗CCP均高滴度陽性，CRP和ESR異常，影像學(xué)無骨侵蝕改變，診斷？新標(biāo)準(zhǔn)的不足類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望早早期RA未分化關(guān)節(jié)炎

抗CCP抗體陽性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望發(fā)病機(jī)制研究深入早期分類標(biāo)準(zhǔn)建立靶標(biāo)治療體系形成療效評(píng)估系統(tǒng)完善新型治療藥物疊出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望1RA治療的時(shí)機(jī)：RA一經(jīng)診斷就應(yīng)使用傳統(tǒng)的DMARDs治療。2RA治療的目標(biāo)：盡可能在較短的時(shí)間內(nèi)（一般3-6個(gè)月左右）達(dá)到臨床緩解或低度活動(dòng)。如果未能達(dá)標(biāo)，應(yīng)每1-3月隨診一次，根據(jù)疾病活動(dòng)度調(diào)整治療方案。3對(duì)于活動(dòng)性RA患者，MTX應(yīng)作為治療方案中首選的DMARDs藥物之一。4如MTX禁忌或不能耐受，其他可以作為DMARDs首選的藥物包括SASP、來氟米特、注射金等。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望5未使用過DMARDs藥物的患者，可以考慮單藥使用傳統(tǒng)的DMARDs藥物。6糖皮質(zhì)激素可與其它DMARDs藥物聯(lián)合短期應(yīng)用于初始治療階段。7生物制劑使用（1）：如最初DMARDs方案治療未能達(dá)標(biāo)，或有預(yù)后不良因素的患者應(yīng)考慮加用生物制劑。當(dāng)預(yù)后不良因素去除后可再調(diào)整為傳統(tǒng)DMARDs藥物。8生物制劑使用（2）：對(duì)MTX或其他傳統(tǒng)DMARDs療效不佳的患者應(yīng)加用生物制劑。目前經(jīng)驗(yàn)首選TNF

抑制劑，并與MTX聯(lián)合使用；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望9當(dāng)一種TNF

抑制劑治療無效時(shí)，可選用另一種TNF

抑制劑，或者阿巴西普、利妥昔單抗、IL-6受體單抗。10難治性RA患者并對(duì)生物制劑和傳統(tǒng)DMARDs有禁忌者可選擇硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺等藥物治療。11盡管有預(yù)后不良因素的患者受益更大，但對(duì)于每一個(gè)RA患者我們都應(yīng)當(dāng)采用早期強(qiáng)效的藥物治療策略。張文、趙巖.中華內(nèi)科雜志，2010類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望12如治療后患者病情持續(xù)緩解，可考慮逐漸減藥，首先減量或停用皮質(zhì)激素，其次減生物制劑，特別是生物制劑與其他傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合使用時(shí)。13如果病人病情持續(xù)緩解，醫(yī)生可與病人商量，謹(jǐn)慎調(diào)整減量MTX或其它傳統(tǒng)DMARDs。14有預(yù)后不良因素存在的患者，應(yīng)考慮MTX和生物制劑聯(lián)合治療。15在調(diào)整治療方案時(shí)，除疾病的活動(dòng)情況，還要考慮有無進(jìn)行性骨侵蝕、合并癥以及藥物的安全性等因素。張文、趙巖.中華內(nèi)科雜志，2010類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望達(dá)到臨床緩解或低活動(dòng)度為首要目標(biāo)MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目標(biāo)治療（Treat-to-Target）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望Smolen,etal.AnnRheumDis;2010;69:631–637類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望RA疾病活動(dòng)和關(guān)節(jié)破壞的關(guān)系早期治療的窗口期治療臨床緩解臨床緩解前骨破壞臨床緩解后骨破壞長(zhǎng)期臨床緩解骨破壞停止疾病活動(dòng)度骨破壞Smolen,etal.AnnRheumDis;2010;69:631–637類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望EULARRecommendations:PhaseⅠForinternalUseOnly–Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview

Thetreatmenttargetisclinicalremissionor,ifremissionisunlikelytobeachievable,atleastlowdiseaseactivityPhaseⅠ

ClinicaldiagnosisofrheumatoidarthritisStartmethotrexateCombinewithshort-termloworhighdoseglucocorticoidsStartleflunonmide,intramusculargoldorsulfasalazine±±Achievetarget*within3-6months

NoFailurephaseⅠ:gotophaseⅡYesContinueSmolenJetal.AnnRheumDispublishedonlineMay5,2010NocontraindicationformethotrexateContraindicationformethotrexate類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望第1步診斷RA（ACR87或ACR/EULAR2010)使用來氟米特、SASP或注射金使用MTX沒有MTX禁忌證有MTX禁忌證第1步失敗:轉(zhuǎn)入第2步否在3-6個(gè)月內(nèi)達(dá)標(biāo)是繼續(xù)原方案短期聯(lián)合低或高劑量糖皮質(zhì)激素±±類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望EULARRecommendations:PhaseⅡForinternalUseOnly–Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview

Thetreatmenttargetisclinicalremissionor,ifremissionisunlikelytobeachievable,atleastlowdiseaseactivityPhaseⅡFailureorlackofefficacyand/ortoxicityinphaseⅠAddabiologicaldrug(especiallyaTNF-inhibitor)StartasecondSyntheticDMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTXorIntramusculargoldasmonotherapyoreventuallyascombinationtherapy(withorwithoutaddtionofglucocorticoidsasabove)

Achievetarget*within3-6months

NoFailurephaseⅡ:gotophaseⅢYesContinuePrognosticallyunfavourablefactorspresentPrognosticallyunfavourablefactorsabsentsuchasRF/ACPA,esp.athighlevels;veryhighdiseaseactivity;earlyjointdamageAchievetarget*within3-6months

NoSmolenJetal.AnnRheumDispublishedonlineMay5,2010類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望第2步第1步治療失敗單獨(dú)使用第2種傳統(tǒng)DMARD或聯(lián)合治療(±糖皮質(zhì)激素)加用TNF拮抗劑有預(yù)后不良因素?zé)o預(yù)后不良因素第2步失敗:轉(zhuǎn)入第3步無在3-6個(gè)月內(nèi)達(dá)標(biāo)是繼續(xù)治療高滴度RF/抗CCP病情高度活動(dòng)早期骨破壞否在3-6個(gè)月內(nèi)達(dá)標(biāo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望ChangesinHandBoneMineralDensityareAssociatedwiththeLevelofDiseaseActivityMethodMetacarpalbonemineraldensity(mBMD)measurementswereperformedin145outof508patientsfromtheBeStstudyResultsContinuousremissionandageareindependentpredictorsofmBMDgainContinuoushigherdiseaseactivityisinverselyassociatedwithincreaseinmBMD(OR0.595%CI:0.3-0.8)BeStForinternalUseOnly–Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview

100%80%60%40%20%0%70%68%44%6%11%35%DAS>2.41.6≥DAS≥2.4DAS<1.6BMDlossBMDstableBMDincreaseIncreaseinmBMDcanoccur,primarilyinpatientsincontinuousremission(DAS44<1.6),andthereforeremissionshouldbethetreatmentgoalDirvenL,etal.EULAR10FRI0162.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望EULARRecommendations:PhaseⅡForinternalUseOnly–Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview

PhaseⅡFailureorlackofefficacyand/ortoxicityinphaseⅠAddabiologicaldrug(especiallyaTNF-inhibitor)StartasecondSyntheticDMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTXorIntramusculargoldasmonotherapyoreventuallyascombinationtherapy(withorwithoutaddtionofglucocorticoidsasabove)

Achievetarget*within3-6months

NoFailurephaseⅡ:gotophaseⅢYesContinuePrognosticallyunfavourablefactorspresentPrognosticallyunfavourablefactorsabsentsuchasRF/ACPA,esp.athighlevels;veryhighdiseaseactivity;earlyjointdamageAchievetarget*within3-6months

NoSmolenJetal.AnnRheumDispublishedonlineMay5,2010“Treatmentshouldbeaimedatreachingtargetofremissionorlowdiseaseactivityassoonaspossibleineverypatient;treatmentshouldbeadjustedbyfrequent(every1-3months)andstrictmonitoring”類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望EULARRecommendations:PhaseⅡForinternalUseOnly–Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview

PhaseⅡFailureorlackofefficacyand/ortoxicityinphaseⅠAddabiologicaldrug(especiallyaTNF-inhibitor)StartasecondSyntheticDMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTXorIntramusculargoldasmonotherapyoreventuallyascombinationtherapy(withorwithoutaddtionofglucocorticoidsasabove)

Achievetarget*within3-6months

NoFailurephaseⅡ:gotophaseⅢYesContinuePrognosticallyunfavourablefactorspresentPrognosticallyunfavourablefactorsabsentsuchasRF/ACPA,esp.athighlevels;veryhighdiseaseactivity;earlyjointdamageAchievetarget*within3-6months

NoSmolenJetal.AnnRheumDispublishedonlineMay5,2010“Ifapatientisinpersistentremission,onecanconsidertaperingbiologicalDMARDs,especiallyifthistreatmentiscombinedwithasyntheticDMARD”“Incasesofsustainedlong-termremission,cautioustitrationofsyntheticDMARDdosecouldbeconsidered”類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望第2步治療失敗轉(zhuǎn)換其它生物制劑在3-6個(gè)月內(nèi)達(dá)標(biāo)是繼續(xù)治療否第3步生物制劑±傳統(tǒng)DMARD類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望藥物選擇-MTX：活動(dòng)性RA首選之一MTX：核心藥物（AnchorDrug）小劑量（7.5-15mg/w）每周使用是長(zhǎng)期最有效和安全的藥物大劑量（20－30mg/w）療效更好，有細(xì)胞毒和其它副作用，根據(jù)個(gè)體差異決定是否使用大劑量口服療效不佳或胃腸副作用明顯時(shí)可改皮下或肌注快加：5mg/w；慢減：2.5mg/w合并使用葉酸明顯減少胃腸副作用ChanESL,CronsteinBN.Molecularactionofmethotrexateininflammatorydiseases.ArthritisRes2002;4:266–73.DonahueKE,etal.Systematicreview:comparativeeffectivenessandharmsofdisease-modifyingmedicationsforrheumatoidarthritis.AnnInternMed2008;148(2):124–34.PincusT,YaziciY,SokkaT.Areexcellentsystematicreviewsofclinicaltrialsusefulforpatientcare?NatClinPractRheumatol2008;4(6):294–5.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望藥物選擇：其它傳統(tǒng)DMARDsMTX有禁忌或不能耐受者可選擇LEF、SSZ、注射金等抗瘧藥，聯(lián)合用藥時(shí)抑制骨破壞不肯定雷公藤多甙？JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望藥物選擇：?jiǎn)嗡幹委熀吐?lián)合用藥總體評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥不明顯優(yōu)于單藥治療聯(lián)合用藥方案中常有激素副作用增加，如肝毒性JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望藥物選擇：皮質(zhì)激素大劑量（40－60mg/d）可作為誘導(dǎo)緩解激素>10mg/d長(zhǎng)期使用應(yīng)避免小劑量（<5mg/d）長(zhǎng)期維持有爭(zhēng)議：預(yù)防骨質(zhì)疏松、無高血壓、糖尿病等PincusT,SokkaT,SteinCM.Arelong-termverylowdosesofprednisoneforpatientswithrheumatoidarthritisashelpfulashighdosesareharmful?AnnInternMed2002;136(1):76–8.BoersM,etal.Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,methotrexateandsulphasalazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet1997;350:309–18.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望MTX+TNFa拮抗劑是治療RA的金標(biāo)準(zhǔn)

（GoldenStandardTherapy）近十年RCT臨床研究：JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望可以不用TNFa拮抗劑患者處于臨床緩解或低度活動(dòng)（治療或非治療）無預(yù)后不好的因素血清陽性：RF和抗CCP疾病明顯活動(dòng)（復(fù)合評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)定）已有骨侵蝕JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望RA治療有待解決的問題激素聯(lián)合除MTX以外的DMARDs的療效？如GC+SSZ，GC+TNFB不同TNFB聯(lián)合MTX的療效區(qū)別？對(duì)TNFB療效不好者換用其它生物制劑時(shí)的療效區(qū)別？長(zhǎng)期緩解者能否減停藥物？如何減停藥？JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望RA治療有待解決的問題起始單藥MTX治療與聯(lián)合治療的區(qū)別？臨床緩解和低度活動(dòng)間臨床、功能、影像學(xué)區(qū)別有多大？有無預(yù)測(cè)DMARDs療效的因素或標(biāo)志？抗瘧藥聯(lián)合MTX或聯(lián)合MTX+SSZ的作用？JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望1981年ACR就提出了RA治療的最終目標(biāo)：

誘導(dǎo)RA完全緩解美國(guó)FDA指南中的定義緩解：

ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且在不用藥之下連續(xù)維持≥6個(gè)月完全緩解：

ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且在用藥之下維持≥6個(gè)月PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.FDA.February1999..美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)制訂的的臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)（1981年）[1]無疲勞感無關(guān)節(jié)痛無關(guān)節(jié)壓痛或關(guān)節(jié)活動(dòng)痛無關(guān)節(jié)腫脹或腱鞘腫脹晨僵≤15分鐘血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h,男性<20mm/h)需滿足6項(xiàng)中的5項(xiàng),并連續(xù)維持2個(gè)月改良ACR標(biāo)準(zhǔn)：省略了以上第1項(xiàng)；5項(xiàng)中需滿足4項(xiàng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望2002年ACR關(guān)于RA治療指南緩解臨床緩解（Clinicalremission）影像學(xué)緩解（imagingremission）臨床療效反應(yīng)并不一定與放射學(xué)反應(yīng)一致臨床緩解但影像學(xué)進(jìn)展，臨床不緩解但影像學(xué)好轉(zhuǎn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望影像學(xué)評(píng)價(jià)的缺點(diǎn)檢查繁瑣，需專業(yè)人員評(píng)價(jià)敏感性差，不能及時(shí)反映療效如x光平片缺少統(tǒng)一簡(jiǎn)單的評(píng)價(jià)體系，如超聲和核磁重復(fù)性有待提高，如超聲類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望ACR1996和2002已認(rèn)同

RA治療的最終目標(biāo)和當(dāng)前目標(biāo)達(dá)到完全緩解如果未能達(dá)到完全緩解，當(dāng)前的治療目標(biāo)是：控制疾病活動(dòng)，達(dá)到臨床緩解減輕疼痛維持從事日?；顒?dòng)和工作的功能盡可能地改善生活質(zhì)量ArthritisRheum1996;39:713-722.ArthritisRheum2002;46:328-346.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望以控制臨床疾病活動(dòng)度達(dá)到臨床緩解為最高目標(biāo)MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60基于現(xiàn)狀，提出RA治療的首要目標(biāo)是：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望發(fā)病機(jī)制研究深入早期分類標(biāo)準(zhǔn)建立靶標(biāo)治療體系形成療效評(píng)估系統(tǒng)完善新型治療藥物疊出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望RA疾病活動(dòng)度的評(píng)價(jià)體系反應(yīng)率（ACR20/50/70和EULAR反應(yīng)率）緩解率（DAS44/28、CDAI或SDAS臨床緩解）VanGestelAM,etal.ArthritisRheum1996;39:34–40FelsonDT,etal.ArthritisRheum1995;38:727–35AletahaD,etal.ArthritisResTher2005;7:R796–806PrevooML,etal.ArthritisRheum1995;38:44–8類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望ACR20RA改善標(biāo)準(zhǔn)≥20%改善TJC，SJC，和Atleast3ofthefollowing：ESRorCRPInvestigatorassessmentofglobaldiseaseactivityPatientassessmentofpainPhysicaldisabilityAdaptedfromvanGestelAM,etal.JRheumetol1999,26:705-711.2.AmericanCollegeofRheumetologySubcommitteeonRheumatoidArthritisGuidelines.ArthritisRheum.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望EULARResponseCriteria:DAS44andDAS281-3DAS44atEndPointImprovementinDAS44FromBaseline>1.2>0.6and≤1.2≤0.6≤2.4GoodResponse>2.4and≤3.7ModerateResponse>3.7NoResponseDAS28atEndPointImprovementinDAS28FromBaseline>1.2>0.6and≤1.2≤0.6≤3.2GoodResponse>3.2and≤5.1ModerateResponse>5.1NoResponse1.VanGestelAM.etal.ArthritisRheum.1993,41:1845-1850.2.VanderHeijdeDMFM.etal.JRheumetol.1993,20:579-581.3.VanGestelAM.etal.JRheumetol.1999,26:705-711.4.VanGestelAM,etalArthiritisRheum,1996,39:34-40.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望常用RA疾病活動(dòng)度評(píng)分系統(tǒng)比較ACRDAS28SDAICDAIPAS/RAPID#Tenderjoints√√√√--#Swollenjoints√√√√--MDglobal√-√√--ESRorCRP√√√----Patientfunction√------√Patientpain√------√Patientglobal√√√√√類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望

疾病活動(dòng)度的分度

指

標(biāo)

評(píng)分范圍低中高28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(DiseaseActivityScorein28joints)0-9.4≤3.2>3.2且≤5.1>5.1簡(jiǎn)化的疾病活動(dòng)度指標(biāo)(SimplifiedDiseaseActivityIndex)0.1-86.0≤

11>11且≤26>26臨床疾病活動(dòng)度指標(biāo)(ClinicalDiseaseActivityIndex)0-76≤10>10且

≤

22>22RA疾病活動(dòng)度指標(biāo)(RADiseaseActivityIndex)0-10<2.2＞2.2且

≤

4.9>4.9#患者活動(dòng)評(píng)分PatientActivityScale,PAS或PASII0-10<1.9＞1.9且

≤

5.3>5.3常規(guī)患者評(píng)估指標(biāo)數(shù)據(jù)(RoutineAssessmentPatientIndexData)0－30<6＞6且≤

12>12類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望DAS28=0.56*√(TJC28)+0.28*√(SJC28)+0.70*lnESR+0.014*總體評(píng)價(jià)DAS評(píng)分系統(tǒng)(DiseaseActivityScore,DAS)

臨床緩解：DAS28＜2.6簡(jiǎn)化的疾病活動(dòng)性評(píng)分（SDAI)SDAI=SJC+TJC+PGA+EGA+CRP臨床緩解：SDAI<3.3臨床疾病活動(dòng)性評(píng)分（CDAI)

CDAI=SJC+TJC+PGA+EGA

臨床緩解：CDAI<2.8類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望DAS評(píng)分系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)DAS是連續(xù)范圍，能生動(dòng)地反映疾病活動(dòng)性（與ACR改善值的區(qū)別）DAS是一個(gè)絕對(duì)數(shù)值，可用來很好的比較和衡量個(gè)體疾病的狀態(tài)（區(qū)別于ACR改善率）其參數(shù)核心主要反映了疾病的活動(dòng)度，符合目標(biāo)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望DAS評(píng)分系統(tǒng)的缺點(diǎn)中長(zhǎng)病程患者的自身總體評(píng)價(jià)較差壓痛關(guān)節(jié)受關(guān)節(jié)不可逆損害和纖維肌痛的影響類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望CRP較ESR更能反映病情活動(dòng)度：DAS28-CRP類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望ESR(0.7*LN)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(0.555*SQR)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(0.284*SQR)病人總體評(píng)價(jià)(0.142*)MFBakker,etal.

AnnRheumDis2007;66;56-60不同參數(shù)對(duì)DAS28評(píng)分的貢獻(xiàn)有待進(jìn)一步探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望疾病活動(dòng)水平:DAS44和DAS28的比較DAS44AetalaD,etal,ClinExpRheumetol.2005,23(suppl39)S100-108.VanGestelAM.etal.ArthritisRheum.1993,41:1845-1850.≤1.6>1.6to≤2.4>2.4to≤3.7>3.7緩解低度活動(dòng)中度活動(dòng)高度活動(dòng)<2.6≥2.6to≤3.6>3.6to≤5.5>5.5緩解低度活動(dòng)中度活動(dòng)高度活動(dòng)DAS28臨床緩解不等于沒有疾病活動(dòng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望例：患者壓痛關(guān)節(jié)1、無腫脹關(guān)節(jié)、ESR=10、自我評(píng)估15％

DAS28評(píng)分為2.56因此，目前也有建議將DAS28的臨床緩解定義為<2.4，并將臨床緩解改名為極低疾病活動(dòng)度（VLDA）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望未計(jì)數(shù)關(guān)節(jié)腫痛的評(píng)分？類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望

無關(guān)節(jié)腫脹

無關(guān)節(jié)壓痛CRP正常也有建議：RA的臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望發(fā)病機(jī)制研究深入早期分類標(biāo)準(zhǔn)建立靶標(biāo)治療體系形成療效評(píng)估系統(tǒng)完善新型治療藥物疊出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望Figure1AschematicshowingthesimplifiedpathophysiologicpathwaysinrheumatoidarthritisandtheirmainclinicalconsequencesvanVollenhoven,R.F.(2009)Treatmentofrheumatoidarthritis:stateoftheart2009Nat.Rev.Rheumatol.doi:10.1038/nrrheum.2009.182類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望BiologicagentsapprovedforthetreatmentofrheumatoidarthritisvanVollenhoven,R.

F.(2011)UnresolvedissuesinbiologictherapyforrheumatoidarthritisNat.Rev.Rheumatol.doi:10.1038/nrrheum.2011.22類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望新的治療靶點(diǎn)：TNFa抑制劑：etanercept,adalimumab,remicade,abatacept,certolizumabpegol,golimumabIL-1抑制劑：anakinraB細(xì)胞清除：rituximabIL-6抑制劑：tocilizumab類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望TNF-

單克隆抗體全人源1st鼠源2nd嵌合3rd人源10%鼠蛋白人源

(無鼠蛋白)25%鼠蛋白100%鼠蛋白英夫利西單抗CDP571CDP870(certolizumab,Cimzia)MAK195阿達(dá)木單抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望單抗命名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望RA炎癥通路的研究：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望Januskinase(JAK)andspleentyrosinekinase(SyK)inhibitor

小分子有機(jī)化合物，劑型的改進(jìn)可以口服均作用在細(xì)胞核內(nèi)，抑制炎癥分子合成的最后環(huán)節(jié)SyK抑制劑：直接作用于滑膜的纖維母細(xì)胞，尤為關(guān)注JAK抑制劑：特異性抑制炎癥相關(guān)細(xì)胞（T和B細(xì)胞等）激酶的合成副作用不同以往的藥物（如腹瀉、貧血、高血壓等），安全性有待進(jìn)一步觀察類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望DMARD治療RA的循證依據(jù)

Panayi等人對(duì)1975－2004年進(jìn)行的36項(xiàng)RCT研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示：多數(shù)研究提示DMARD聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單藥治療；MTX聯(lián)合TNF抑制劑、MTX聯(lián)合SSZ或抗瘧藥療效/風(fēng)險(xiǎn)比顯著(favorablebenefit/riskratio)。

Rheumatology.2005;44(11):1414-21.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望CombinationtherapywithsyntheticDMARDsAuther

Year#patientsTreatmentarmsDurationOutcomeGibsonBunchTaggartScottPorterWilloamsTrnavskyCleggHaagsmaHaagsmaDougadosWillkensTugwellGerardsFerracioliMarchesonKremerO’DellO’Dell1987198419871989199219921993199719941997199919921995200320022003200219962002725630101142335401414010520520914812012661263102171CHL/D-PENvs.CHL.vs.D-PENHCQ/D-PENvs.HCQvs.D-PENSSZ/D-PENvs.SSZGold/HCQvs.goldGold/HCQvs.goldAUR/MTXvs.AURvs.MTXMTX/HCQvs.HCQHCQ/MTXthenMTXvs.HCQSSZ/MTXvs.MTXSSZ/MTXvs.MTXSSZ/MTXvs.SSZvs.MTXMTX/AZAvs.MTXvs.AZAMTX/CSAvs.MTXMTX/CSAvs.CSASSZvs.MTX/CSA/SSZMTX/CSAvs.MTXMTX/LFLvs.MTXMTX/SSZ/HCQvs.SSZ/HCQvs.MTXMTX/SSZ/HCQvs.MTX/HCQvs.MTX/SSZ12M24M6M12M6M48W6M60W24W52W52W24W6M48W36M12M24W24M24MNoadvantagetoCOMBNoadvantagetoCOMBSmallbenefittoCOMBSmallbenefittoCOMBNoadvantagetoCOMBNoadvantagetoCOMBClinical/radiograpgicvariblesfavoredCOMBAllimprovedonCOMBHCQmaintainedbenefitFavoredCOMBNoadvantagetoCOMBNoadvantagetoCOMBNoadvantagetoCOMBClinicalvariablesfavoredCOMBRadiographicvariblesfavoredCOMBFavored“step-up”therapywithMTX/CSA/SSZSlowerradiographicprogressionwithCOMBClinicalvariablesfavoredCOMBClinicalvariablesfavoredtripletheraphyClinicalvariablesfavoredTripletherapy類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望ClinicalresponseincombinationtherapyormonotherapyAuthor/Therapy/YearACR20%ACR50%ACR70%Tugwelletal1995

MTXMTX+CSAGerardsetal2003

CSACSA+MTXKremeretal2002

MTX+LEFMTXSmolenetal1999

LEFSSZStrandetal1999

LEFMTXEmeryetal2000

LEFMTX164847574620555652465165

----254826633303423--------1220102----209----A&R,2005;52(10:2975-83)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望TICORA(RA強(qiáng)化治療)試驗(yàn)設(shè)計(jì)SASP2-3g/dMTX7·5mg/worHCQ0.2–0.4g/dMTX<25mg/wprednisolone7·5mg/dalternativeDMARDstherapy(lef,etc)單盲隨機(jī)對(duì)照

入選患者111例

研究期18個(gè)月

Lancet2004;364:263-69類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望強(qiáng)化常規(guī)EULARresponseEULARremissionACR20ACR70ACR50緩解率（％）強(qiáng)化治療與常規(guī)治療效果的比較(18-monthassessment)82%44%95%14%91%64%84%40%71%18%0%20%40%60%80%100%類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20年綜述及展望TherapeuticagentTradenameMechanismofactionStageindev