CCK2R在胃腸道腫瘤中的靶向研究

1/1CCK2R在胃腸道腫瘤中的靶向研究（CCK2R在胃腸道腫瘤中的靶向研究#高世奇，宋杰，李巖松，盧士英，任洪林，柳增善**（吉林大學(xué)人獸共患病研究所，人獸共患病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗室，長春130062）摘要：

膽囊收縮素（CCK）和胃泌素(G17)都屬于胃腸道激素。

這些激素不但具有收縮膽囊和刺激胃和胰腺的生長和分泌等作用，還可以促進(jìn)胃腸道惡性腫瘤和細(xì)胞的生長擴(kuò)散。

CCK和G17受體拮抗物可有效抑制這些腫瘤的生長。

這些受體尤其是Ⅱ型膽囊收縮素受體（CCK2R）提供了許多潛在的腫瘤臨床治療方法，幾種放射標(biāo)記的特異性配體已經(jīng)被合成用于一些過表達(dá)CCK2R腫瘤的靶向定位和治療。

因此，CCK2R的相關(guān)作用和功能為胃腸癌提供了新的治療機(jī)遇。

所以，本文綜述了CCK2R在胃腸癌中的分布和作用，講述了胃腸癌中使用的CCK2R激動劑和拮抗物的臨床試驗。

關(guān)鍵詞：

胃腸道癌；膽囊收縮素（CCK）；胃泌素；Ⅱ型膽囊收縮素受體（CCK2R）中圖分類號：

R735.1CCK2RtargetingingastrointestinalcancerGAOShiqi,SONGJie,LIYansong,LUShiying,RENHonglin,LIUZengshan(KeyLaboratoryofZoonosisResearch,MinistryofEducation,InstituteofZoonosis,JilinUniversity,ChangChun130062)Abstract:CCKandgastrinarebothgastrointestinalhormones.Thesehormonesnotonlyhavetheroleofcontractionofthegallbladderandstimulationofgrowthandsecretioninthestomachandpancreas,butalsocanpromotethegrowthofmalignanttumorsofthegastrointestinaltractandcellproliferation.CCKandgastrinreceptorantagonistcaneffectivelylimitthegrowthofthesetumors.EspeciallyCCK2Roffersmanypotentialtherapeuticmethodstoclinicaltumor,andseveralspecificradiolabelledligandshavebeensynthesizedforspecifictumourtargetingandtherapyoftumourswithoverexpressedCCK2R.Therefore,theroleandfunctionofCCK2Rmayprovidenewopportunitiesforthetreatmentofgastrointestinalcancers.SothisreviewtriestofocusontheroleanddistributionofthesehormonesandtheirreceptorsingastrointestinalcancerwithabrieftalkabouttheclinicaltrialusingavailableCCK2Ragonistandantagonistingastrointestinalcancers.Keywords:Gastrointestinalcancer;Cholecystokinin(CCK);Gastrin;Cholecystokinintype-Breceptor/gastrinreceptor(CCK2R)0引言510152025303540自從發(fā)現(xiàn)胃腸道受體在癌細(xì)胞中過表達(dá)以來，它就代表了在核醫(yī)學(xué)中通過放射標(biāo)記的肽和生長因子來成像靶向腫瘤的基礎(chǔ)之一，為癌癥的治療提供了潛在的新靶向。

例如，CCK2R配體為甲狀腺髓樣癌（MTC）病人提供了靈敏可靠的分期，也包括一些表達(dá)CCK2R腫瘤的診斷和治療[1]。

作為結(jié)論,一些放射標(biāo)記的CCK和胃泌素類似物已經(jīng)被明確敘述，應(yīng)用這些類似物在病人體內(nèi)CCK受體閃爍顯像和診斷性顯像治療癌癥的方法正在被探究其可行性。

除中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，CCK2R在胃壁細(xì)胞、腸嗜鉻樣（ECL）細(xì)胞和胃平滑肌中都有表達(dá)。

高胃泌素血癥與胃壁細(xì)胞過度增生有關(guān)，例如一些出現(xiàn)胃泌素瘤（佐林格-艾莉森綜合征）和ECL細(xì)胞增生的病人可能會導(dǎo)致胃神經(jīng)內(nèi)分泌（良性）腫瘤。

另外，CCK2R在甲狀腺髓質(zhì)瘤細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、胃癌和肺癌細(xì)胞中都有表達(dá)；在大小腸的再生隱窩細(xì)胞中也有表達(dá)。

CCK2R配體對于調(diào)控胃粘膜功能和多種癌癥的診斷治療方面都有潛在的應(yīng)用價值。

基金項目：

高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項科研基金資助課題（2012006111078）；吉林省科技支撐計劃項目（20120966）作者簡介：

高世奇，（1988-），男，碩士研究生，研究方向：

公共衛(wèi)生學(xué)。

通信聯(lián)系人：

柳增善，1959-），男，教授，博導(dǎo)，研究方向：

食品安全與公共衛(wèi)生。

E-mail:zsliu1959@163.com-1-因此，了解腫瘤與相關(guān)受體及其類型的相關(guān)性，有利于開發(fā)激素、抗激素或者去除激素的非4550細(xì)胞毒治療方法的廣泛應(yīng)用。

1膽囊收縮素和胃泌素及其受體1.1膽囊收縮素和胃泌素CCK和胃泌素都屬于經(jīng)典的胃腸道肽家族，調(diào)節(jié)胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

這兩種肽共享一個C末端五肽序列(Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2)（如圖1）但具有不同的生物功能。

胃泌素由G細(xì)胞（位于胃竇內(nèi)的內(nèi)分泌細(xì)胞）產(chǎn)生，它是胃酸分泌的主要刺激物，可刺激胃、外分泌性胰腺生長和大小腸粘液的分泌。

CCK相關(guān)激素則由小腸Ⅰ型細(xì)胞和大腦神經(jīng)元合成，在刺激胰腺分泌、膽囊收縮、腸道蠕動、抑制胃酸分泌、刺激細(xì)胞生長、產(chǎn)能、基因表達(dá)、蛋白合成和飽腹感等方面都具有重要的生理學(xué)作用[2]。

CCK也刺激外分泌性胰腺的生長。

SO-3TyrAspGluAlaMetTyrGlyGlyTrpTrpMetMetAspAspPhePheNH2NH2CCK8G17GluGluSO-3GluGluLeuTrpProGlypGlu55圖1膽囊收縮素和胃泌素的結(jié)構(gòu)Fig.1StructureofCCK8andG17以藥理學(xué)、生理學(xué)和分子水平為基礎(chǔ)，CCK和胃泌素的受體至少可被分成兩種不同的60657075類型：

CCK1R和CCK2R。

CCK1R和CCK2R都屬于Ⅰ型G蛋白受體，彼此之間有48%的結(jié)構(gòu)同源性和7個跨膜區(qū)，具有高度的種屬保守性，同時具有種特異性和組織特異性。

CCK1R對硫酸化CCK的親和力比胃泌素高，CCK2R對CCK和胃泌素有著相似的親和力。

另外，這些受體在質(zhì)膜中以低聚物結(jié)構(gòu)存在，換句話說是以激素形式或與Ⅰ型G蛋白家族結(jié)合的受體密切相關(guān)的異聚體的形式存在。

受體存在的細(xì)胞環(huán)境能影響其結(jié)合特性和正確的信號通道。

現(xiàn)在對于影響配體結(jié)合、可觀察到的親和狀態(tài)的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和特殊信號通道產(chǎn)生的了解和認(rèn)識是有限的[2]。

該受體在沒有CCK或胃泌素信號傳導(dǎo)的胃腸道腫瘤形成過程中的作用仍然需要進(jìn)一步探索。

1.2膽囊收縮素和胃泌素的共同受體CCK2RCCK和胃泌素的受體主要有兩種CCK1R和CCK2R。

CCK1R主要存在于膽囊平滑肌、胃粘膜的D細(xì)胞、胰腺腺泡細(xì)胞和中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)的選擇區(qū)，而CCK2R被證實(shí)存在于胃（主要在胃壁和胃粘膜的ECL細(xì)胞）、胰腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

最初由Kopin克隆的復(fù)雜的CCK2R剪接變體[3]，特別是CCK2Ri4sv成為過去十年間的熱點(diǎn)。

因為癌細(xì)胞中例如U2AF35的剪接因子的表達(dá)量低，所以CCK2Ri4sv轉(zhuǎn)錄后內(nèi)含子4的保留，導(dǎo)致了引起組成性激活突變基因受體的第三胞內(nèi)環(huán)路在內(nèi)的69個氨基酸片段的插入。

和成對的正常樣本比較，CCK2Ri4sv在結(jié)直腸癌和胰腺癌中的表達(dá)量為100%。

另外，CCK2Ri4sv在家族性-2-。

胃泌素和CCK2R都表達(dá)高的胃癌患者比兩者表達(dá)量低的預(yù)后效果差。

用抗胃泌素因子腺瘤性息肉病患者惡化前的息肉中被發(fā)現(xiàn)，和正常組織相比在巴雷特組織轉(zhuǎn)化中過表達(dá)，這說明CCK2Ri4sv或許有助于胃腸道癌的發(fā)展進(jìn)化。

CCK2Ri4sv的過表達(dá)促進(jìn)了缺少胃泌素的細(xì)胞生長，也促進(jìn)了表達(dá)一種改變CCK2R形態(tài)的不同組成性激活突變基因形式的細(xì)胞生長，同時提高了發(fā)病力和體內(nèi)致癌性[4]。

80859095100105110Korner和Ryberg的研究已經(jīng)證實(shí)在癌癥中CCK2R可以引起體細(xì)胞突變。

在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)生在編碼區(qū)有四個突變(G267V,R278H,C405F,A431D)，乳腺癌和肺癌中有兩個沉默突變[5]。

對140名結(jié)直腸癌和44名胃癌患者的研究中，發(fā)現(xiàn)了六個突變：

R243C,A383S,R395H,R396C,A406T和A406V；在肺癌中也有一些這樣的突變?nèi)?，這與G蛋白偶聯(lián)、磷酸化作用和脫敏作用的重要功能區(qū)有關(guān)[6]。

在一個體內(nèi)模型中，六個變體中的五個提高了重新致敏率，而六個突變?nèi)吭黾恿思?xì)胞遷移并刺激了血管生成。

R396C刺激VEGF，MMP-2和IL-8分泌。

實(shí)驗數(shù)據(jù)表明CCK2R拮抗劑或許有助于腫瘤治療。

新的跡象表明，在胃癌和結(jié)直腸癌中由miR148b調(diào)節(jié)CCK2R的表達(dá)[7]。

miR148b下調(diào)這些腫瘤的CCK2R表達(dá)，會抑制體外細(xì)胞增生和體內(nèi)的致腫瘤性。

CCK2R是miR148b的一個假定的靶向，miR148b的表達(dá)量與CCK2R呈負(fù)相關(guān)。

所以，CCK2R毫無疑問的成為了胃腸道腫瘤藥物的重點(diǎn)候選靶點(diǎn)，這仍然是今天眾多學(xué)者的研究熱點(diǎn)。

2CCK2R與胃腸道腫瘤2.1胃癌中的CCK2R以PCR和免疫組化為基礎(chǔ)的研究表明CCK2R和CCK1R在胃癌中分別有7%～100%和36%～63%的活性。

CCK2R在人體胃癌組織和胃癌細(xì)胞系中都有發(fā)現(xiàn)。

Smith為胃泌素和CCK2R對人胃癌細(xì)胞的刺激生長提供了證據(jù)[8]。

另一方面，Okada發(fā)現(xiàn)在胃癌細(xì)胞生長調(diào)節(jié)中CCK-CCK1R自分泌系統(tǒng)有著重要的作用[9]。

放射性標(biāo)記實(shí)驗只在少數(shù)胃癌細(xì)胞中檢測到這些受體，表明胃泌素受體在生長分化中的作用僅限于特定癌細(xì)胞。

另一研究已經(jīng)開始調(diào)查在大多數(shù)胃腺癌中都出現(xiàn)的受體。

與此同時，對CCK2R及其剪接變體的表達(dá)研究也正在進(jìn)行。

然而，在胃上皮細(xì)胞中的CCK2R剪接變體的生理功能仍然不能確定。

與對照組相比，胃泌素和CCK2R的表達(dá)量在胃癌細(xì)胞系和人體胃癌組織中都很高，接著從無瘤組織到周圍的粘液和胃癌組織中也有顯著提高。

我們知道CCK2R的表達(dá)量增加要較胃泌素提前，故CCK2R表達(dá)量的早期變化對于胃癌早期的研究具有非常重要的意義。

亞型胃泌素的表達(dá)和CCK2R的活性也隨著從腸上皮化生到腺癌的疾病進(jìn)程而增多增強(qiáng)。

也有人發(fā)現(xiàn)胃腺癌的發(fā)展會導(dǎo)致腫瘤及其周圍細(xì)胞的CCK2R基因表達(dá)量升高。

胃泌素和CCK2R的自分泌/旁分泌環(huán)路在人胃癌組織、細(xì)胞系和良性腫瘤中也被報道過[10]或者CCK2R拮抗物來封閉自分泌環(huán)路會抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

和正常細(xì)胞相比，胃癌細(xì)胞對激素有著重要的營養(yǎng)性反應(yīng)。

這些結(jié)論都有力的證明了一個觀點(diǎn)，那就是胃癌病人也許會在胃泌素拮抗物的治療中受益。

自此，生長因子及其受體的改變?yōu)榘┌Y治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。

另外，CCK2R及其下游分子（COX-2）同時作用對于抑制胃癌要比二者其一的單獨(dú)作用更加有效。

2.2胰腺癌中的CCK2R在胰腺癌中，CCK2R在腫瘤細(xì)胞和星形細(xì)胞中都表達(dá)。

CCK2R在胰腺星形細(xì)胞中的表達(dá)與膠原合成調(diào)控有關(guān)。

在PANC-1細(xì)胞中VEGF和HIP-1的表達(dá)可被抗胃泌素抗體和-3-CCK2R拮抗劑Z-360抑制[11]。

在一些細(xì)胞中抑制CCK2R可以引起凋亡，抑制增生和遷移[12]。

115120125130135信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制表明alpha-v整聯(lián)蛋白基因經(jīng)由Src和PI-3激酶表達(dá)，引起受胃泌素作用細(xì)胞間的粘附。

在人的正常胰腺和患病胰腺中CCK1R和CCK2R的表達(dá)分布很混亂。

盡管一些研究已經(jīng)用RT-PCR的方法檢測到CCK1R的mRNA，但是除了成年人胰腺主要表達(dá)CCK2R外，人在懷孕早期的胰腺中兩種CCK受體都表達(dá)。

雖然Monstein在人的胰腺中鑒別出了CCK1R和CCK2R[10]，但是Weinberg在正常胰腺中只檢測到CCK2R[13]。

Ji發(fā)現(xiàn)在人的胰腺腺泡細(xì)胞中CCK受體的表達(dá)量不高，所以他們沒有直接對CCK做出解釋[10]。

不久，Reubi發(fā)現(xiàn)在正常胰腺和慢性胰腺炎的胰島中CCK2R的表達(dá)量較高，在神經(jīng)系統(tǒng)中CCK1R的表達(dá)量不高，而在腺泡或腺管中CCK受體的表達(dá)量極低[14]。

許多研究顯示人胰腺癌中CCK2R高表達(dá)，表明在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中存在胃泌素而不是CCK的調(diào)節(jié)作用。

通過導(dǎo)管結(jié)扎實(shí)驗，可發(fā)現(xiàn)CCK2R在急性胰腺炎和化生的胰腺中過量表達(dá)。

相反，Tang的早期研究（1997）沒有發(fā)現(xiàn)胰腺癌的CCK2R表達(dá)，故得出結(jié)論腸肽受體在胰腺癌中的表達(dá)不同于只在少數(shù)胰腺癌中出現(xiàn)的單體胰腺腫瘤[15]。

Reubi發(fā)現(xiàn)CCK2R在管狀胰腺癌中很少以神經(jīng)內(nèi)分泌變化為特征[14]。

功能性的CCK-C受體和CCK2R的剪接變體也在胰腺癌中有過報道。

最近的研究表明CCK2R變體mRNA的3末端存在復(fù)雜的形式，隨著內(nèi)含子4和外顯子5的不同缺失，會在胰腺腺癌中短暫性地生成截短的蛋白質(zhì)[10]。

CCK2R和胃泌素在人胰腺腺癌中共同表達(dá)而在正常組織中沒有表達(dá)，這說明由胃泌素調(diào)節(jié)的自分泌生長是存在的，這種刺激作用被CCK2R拮抗物和胃泌素的反義寡核苷酸所阻斷。

盡管有許多證據(jù)證明胰腺癌對激素的依賴性，但是沒有資料證實(shí)CCK或其拮抗物在胰腺癌臨床治療中的作用。

使用CCK2R拮抗物可延長胰腺癌病人的生命，說明在病理生理學(xué)上的胃泌素基因抑制或許為胰腺癌的常規(guī)化學(xué)療法提供了一個輔助療法。

但是其他的研究沒有發(fā)現(xiàn)CCK受體拮抗物對激素調(diào)節(jié)的治療用途。

2.3結(jié)腸癌中的CCK2R140Hoosein通過結(jié)腸癌細(xì)胞培養(yǎng)試驗為胃泌素/CCK肽的自分泌刺激生長作用提供了第一手證據(jù)[10]。

人們在結(jié)腸癌病人中也發(fā)現(xiàn)了較高水平的胃泌素，故胃泌素可以考慮作為結(jié)腸癌的生物標(biāo)記。

內(nèi)源的高胃泌素血癥促進(jìn)CCK2R的升高，同時也促進(jìn)了表達(dá)CCK2R的人結(jié)腸癌的增生和擴(kuò)散，所以這與惡性結(jié)腸腫瘤的增加是有關(guān)系的。

胃泌素基因的表達(dá)、胃泌素的結(jié)合和它的臨床意義以及在結(jié)腸癌中胃泌素或CCK肽的自分泌刺激等都進(jìn)行了廣泛的145150研究。

在人結(jié)腸癌中被廣泛認(rèn)可的第一個CCK2R的鑒定是由Smith所提供的[16]。

不久，又有許多研究支持這個理論。

胃泌素和CCK2R表達(dá)的增加在結(jié)直腸癌樣本和癌旁樣本（32%vs0%）中被發(fā)現(xiàn)[17]。

胃泌素及其受體的表達(dá)在人結(jié)腸腺瘤的早期通過大腸腺瘤次序論促進(jìn)了腫瘤的生長發(fā)展[18]。

結(jié)腸癌中的CCK2R也有預(yù)測鑒別結(jié)腸癌病人的意義，這或許是運(yùn)用抗胃泌素藥物激素療法的作用。

然而，Clerc發(fā)現(xiàn)在這些癌癥中與CCK2RmRNA相比CCK1RmRNA較為普遍[10]。

同樣，一些研究發(fā)現(xiàn)CCK1R和CCK2R只存在于少數(shù)的結(jié)腸癌中，它們的作用僅限于人類的癌癥。

這些都說明對于胃泌素來說CCK1R和CCK2R相比有不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

盡管在結(jié)直腸癌周圍的正常結(jié)腸粘液中沒有發(fā)現(xiàn)CCK2R的剪接變體，但是在擁有自分-4-Ga的四I-DOTA配體都具有維持穩(wěn)定的性質(zhì)和在表達(dá)CCK2R腫瘤中充當(dāng)靶向的性質(zhì)[23]。

另外，68Ga-DOTA小促胃泌素可以作為表達(dá)CCK2R腫瘤PET成像具有潛在應(yīng)用價值[24]，同時TC標(biāo)記的G4類似物也被報道[25]。

在靶向腫瘤細(xì)胞中拮抗劑具有優(yōu)于激動藥的特點(diǎn)，因泌增生環(huán)路的人結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)了CCK2R剪接變體。

這些CCK2R變體的自泌活性促進(jìn)了155160165非結(jié)腸腫瘤上皮細(xì)胞的體外生長并提高了致癌性，這就支持了一個假說人結(jié)腸腺癌中胃泌素及其受體的表達(dá)有助于腫瘤的生長和發(fā)展。

在結(jié)腸癌中胃泌素/CCK的分泌量也會刺激腫瘤細(xì)胞的過度增生和侵襲力增強(qiáng)，所以它們在結(jié)腸癌的擴(kuò)散過程中有著巨大的潛在作用。

CCK2R拮抗物可以抑制結(jié)腸癌生長，胃和結(jié)直腸癌疫苗可以提高抗體水平，這些都說明用CCK2R拮抗物的激素治療和以CCK2R的靶向治療可以用于這些癌癥的診斷和治療。

然而，其他的研究也表明了CCK1R拮抗物在控制結(jié)腸癌細(xì)胞生長方面的作用。

3CCK2R配體的發(fā)展現(xiàn)狀最近關(guān)于新型CCK2R配體發(fā)展的研究討論很熱，在拮抗物（如抑制胃酸分泌）的治療應(yīng)用和在腫瘤成像中標(biāo)記配體和潛在的腫瘤治療中的應(yīng)用等方面都有研究。

許多化合物表現(xiàn)出了CCK2R拮抗劑的活性，包括谷氨酸衍生物、1,4苯丙二氮環(huán)庚三烯和1,3,4-苯二氮、喹唑啉類、吡唑烷酮和喹唑酮等[3]。

以鄰氨基苯甲磺酰胺和1,3,4-苯二氮為基礎(chǔ)的CCK2R藥效結(jié)構(gòu)電腦三維模型已經(jīng)被描述出來了，據(jù)報道它預(yù)示了其他已知功能的CCK2R拮抗劑出現(xiàn)，因此這或許證明了其在未來的藥物發(fā)展中是有用的[19]。

1,4-苯二氮是有CCK2R和CCK1R選擇性的拮抗劑；拮抗劑受體親和實(shí)驗證明，兩受體在跨膜區(qū)2,3,6和7里存在氨基酸突變170[20]。

這些數(shù)據(jù)為了解兩受體間的特異性提供了一個分子框架，也被認(rèn)為在未來的藥物發(fā)展中是有用的。

最近，發(fā)現(xiàn)了一些新的拮抗物。

例如，JNJ-26070109對于CCK2R有高親和力和高選擇性，有良好的口服生物藥效。

它抑制胃泌素引起的胃酸分泌，抑制停止治療后質(zhì)子泵抑制劑作用下的胃酸分泌復(fù)原[21]。

有趣的是，JNJ-26070109也能抑制組胺引起的胃酸分泌。

新的175CCK2R拮抗劑1,5二羥基-1,5苯二氮被發(fā)現(xiàn)在CNS的靶向中有潛在的應(yīng)用價值，包括對驚恐、焦慮和疼痛的治療；故推測，同樣的化合物在胃和腫瘤細(xì)胞中的外周感受器上也有應(yīng)用價值[22]。

表達(dá)CCK2R的甲狀腺髓樣瘤細(xì)胞和十年間我們了解的其他癌癥，特別是胰腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰島素瘤和一些胃癌細(xì)胞或許也表達(dá)這種受體。

這有助于腫瘤成像和治療中使用的180標(biāo)記性配體的發(fā)展。

截短的胃泌素序列肽類，CCK8或最小活性標(biāo)記111I,99mTc和68肽在最近這些年中都被報道過。

這些化合物的設(shè)計需要有穩(wěn)定性、腎吸收的減少和CCK2R高親和力和特異性等方面作為保障。

例如，許多在腫瘤成像和治療中有潛在應(yīng)用的連接11118599m為它們或許能利用比較大的受體結(jié)合區(qū)域；然而，出現(xiàn)125I取代1,4苯二氮的CCK2R拮抗物時，對于成像研究中的激動藥并沒有優(yōu)勢。

除了同位素標(biāo)記配體，熒光探測劑也有潛在的應(yīng)用價值。

對于體內(nèi)成像，在遠(yuǎn)紅范圍內(nèi)的熒光集團(tuán)需要信號具有組織穿透力。

半氰染料被發(fā)現(xiàn)在近紅外刺激下于700-900nm有吸190收光譜和足夠的量子產(chǎn)率。

截短的胃泌素被發(fā)現(xiàn)在小鼠表達(dá)CCK2R腫瘤的全身近紅外熒光成像中較為適合[26]。

在實(shí)驗細(xì)胞研究中，一種新的熒光標(biāo)記的喹唑酮類拮抗劑被發(fā)現(xiàn)，這對于CCK2R成像和內(nèi)化是有用的[27]。

-5-4CCK2R的臨床應(yīng)用CCK2R的相關(guān)化合物在人臨床試驗上效果顯著。

最初運(yùn)用CCK2R拮抗物丙谷胺治療195200205210215220225230胃癌患者并沒有取得理想的效果。

當(dāng)丙谷胺對CCK2R有著相對較低的親和力且只有部分活性時，接下來需要的就是更加具有特異性和強(qiáng)有力的CCK2R拮抗物的臨床試驗，這樣測定胃腸道惡性腫瘤的功效對于治愈就更有幫助了。

用CCK2R拮抗物對化療無效的轉(zhuǎn)移型或不可切除型結(jié)腸癌病人是有效的。

CCK2R在甲狀腺髓樣癌中較高的密度推動了一些病人體內(nèi)經(jīng)特異性CCK2R放射性配體對于癌癥的靶向作用研究。

Behr對四名MTC病人進(jìn)行了111In-DTPA-MG0的領(lǐng)航性的研究，他們在生理學(xué)上表達(dá)CCK2R的組織和遷移的MTC的損傷中發(fā)現(xiàn)了CCK2R的靶向作用[28]。

在后來的研究中，Behr和Behe證明了放射性胃泌素誘導(dǎo)藥為甲狀腺髓樣癌轉(zhuǎn)移病人提供了敏感可靠的分期。

最初的治療結(jié)果非常顯著，但是其對腎的毒性是需要解決的關(guān)鍵。

最近的一些研究顯示在胰腺癌和Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中使用G17DT的胃泌素免疫療法。

這些研究并沒有直接說明對受體機(jī)制的理解，但是它們或許會有助于理解CCK2R配體在某一位置可能的臨床作用。

G17DT是一種抗胃泌素的免疫原，由G17的N基端九肽與8個氨基酸連接肽通過半胱氨酸的巰基共價連接至DT載體蛋白的賴氨酸側(cè)鏈獲得；G17DT可產(chǎn)生直接中和胃泌素的高親和抗體，既能降低胃泌素刺激胃酸分泌又可抑制與CCK2R的相互作用。

在早期胃腸道惡性腫瘤的I/II期臨床研究中沒有發(fā)現(xiàn)對帶有G17DT的活性免疫原有全身性或自身免疫反應(yīng)，G17DT免疫原的建立對許多腫瘤系統(tǒng)有治療效果，包括早期和轉(zhuǎn)移性腫瘤疾病。

說明G17DT免疫原對胃腸道癌的治療很有幫助。

不久前，一個II期臨床試驗研究證實(shí)G17DT免疫原對胃癌病人的耐受性很好。

Gastrazole(JB5008)是一種強(qiáng)有力的有選擇性的CCK2R拮抗劑。

Chau做了兩個早期胰腺癌的隨機(jī)試驗，一個用Gastrazole治療明顯好轉(zhuǎn)，另一個沒有好轉(zhuǎn)。

Gastrazole沒有任何毒性，他們建議以后應(yīng)該和其他細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合測試[29]。

后來的研究證實(shí)對于胰腺癌患者與最好的支持療法或安慰劑相比Gastrazole可延長存活時間，與5-FU一樣增加了存活時間。

這個結(jié)果對疾病早期的患者是相當(dāng)有益。

Z-360是口服的活性CCK2R拮抗劑，目前用于胰腺癌的治療。

最近Ib/IIa期的臨床研究表明Z-360是安全的，具有良好的耐受性，和吉西他濱聯(lián)合使用治療胰腺癌可以減少早期胰腺癌患者的疼痛[30]。

早期的臨床研究也表明Z-360和吉西他濱在小鼠胰腺癌模型中聯(lián)合使用可以抑制胰腺癌生長延長生命。

在尤文氏肉瘤病人中，CCK1R拮抗劑地伐西匹可使尤文氏肉瘤細(xì)胞死亡，這也為一些腫瘤提供了一種新的治療方法。

5結(jié)論本文綜述了CCK2R在大多數(shù)的胃癌、胰腺癌和結(jié)腸癌中的分布和研究現(xiàn)狀。

胃泌素和CCK除了對正常腸粘膜有營養(yǎng)調(diào)節(jié)作用外，也可以通過細(xì)胞的特異性受體以自分泌、內(nèi)分泌或旁分泌的方式調(diào)節(jié)一些胃腸道癌癥的生長。

對于以CCK2R為靶向的癌癥治療最重要的先決條件是一種高特異性高敏感性和高親和力的放射性配體的存在。

CCK2R拮抗劑或激動劑在臨床上的使用意義在于對腫瘤的高度特異性，以此設(shè)計的腫瘤靶向重組毒素為腫瘤的非手術(shù)治療提供了新的方法；本實(shí)驗室將CCK8、G17分別與PE38（綠膿桿菌外毒素）融合，制備的兩種重組毒素對胃癌、結(jié)腸癌細(xì)胞具有很好的靶向殺傷活性，對其它細(xì)胞（包括正常和腫瘤細(xì)胞）無明顯毒副作用，目前正在進(jìn)行體內(nèi)抗腫瘤活性及成藥性評價實(shí)驗。

近年來，-6-臨床應(yīng)用CCK2R配體的研究熱度不減。

用于觀察表達(dá)CCK2R腫瘤的標(biāo)記配體使用吸引了許多課題組的關(guān)注。

另外，使用CCK2R拮抗劑抑制胃酸分泌和用于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和其他腫瘤的治療也在研究中。

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