胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義

關(guān)于胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義12概述糖尿病分型：依據(jù)其病因?qū)W準(zhǔn)確的分型是實(shí)施預(yù)防及治療的基本前提

第2頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月3概述1型糖尿病：自身免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊和損傷胰島β細(xì)胞，使胰島素的合成和分泌減少或完全缺乏的自身免疫性疾病2型糖尿?。阂砸葝u素抵抗為主伴胰島素分泌不足第3頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月4概述1型糖尿?。涸跓o癥狀期及發(fā)病后一定時(shí)期中，可檢出針對(duì)胰島β細(xì)胞的自身抗體臨床意義較大的為：胰島細(xì)胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、胰島素自身抗體(IAA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)確認(rèn)免疫介導(dǎo)1型糖尿病，主要依賴在糖尿病患者中檢出針對(duì)胰島β細(xì)胞各種抗原的自身免疫抗體

第4頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月5胰島的各種自身抗體

胰島細(xì)胞抗體(ICA)(1974年)是最早確認(rèn)的一種針對(duì)數(shù)種胰島細(xì)胞分子的異質(zhì)抗體系列胰島素自身抗體(IAA)(1983年)及谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)(1990年)參與T1DM發(fā)病蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)樣跨膜蛋白(1994年)，目前稱為ICA512或IA-2抗體羧基肽酶—H自身抗體(CPH-Ab)近來在成人遲發(fā)自身免疫性糖尿病(LADA)患者中發(fā)現(xiàn)第5頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月6

胰島細(xì)胞抗體(ICA)

針對(duì)胰島細(xì)胞內(nèi)所具有的胞質(zhì)成分的多種抗原的混合抗體1型糖尿病預(yù)測(cè)中應(yīng)用最早的免疫學(xué)標(biāo)志，1型糖尿病患者“健康”一級(jí)親屬正常人中ICA陽(yáng)性者30%

第6頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月7

胰島細(xì)胞抗體(ICA)

目前，ICA測(cè)定已有國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其單位確定為JDF。

ICA陽(yáng)性預(yù)示β細(xì)胞的自身免疫損害，ICA陽(yáng)性與將來成為臨床期1型糖尿病有關(guān)，高滴度的ICA預(yù)測(cè)性更強(qiáng)，如ICA>40JDF則有高度預(yù)測(cè)性兒童中ICA陽(yáng)性亦對(duì)l型糖尿病有較高的預(yù)測(cè)率。第7頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月8在新診斷中1型糖尿病中陽(yáng)性率為65%～85%，隨著病程延長(zhǎng)，陽(yáng)性率逐漸降低，診斷后2～5年陽(yáng)性率降至20%。

胰島細(xì)胞抗體(ICA)

第8頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月9胰島素自身抗體(IAA)

抗胰島素抗體有兩種抗胰島素自身抗體，屬自身免疫抗體使用了外源性胰島素產(chǎn)生的抗體。IAA不是糖尿病的特異抗體，在胰島素自身免疫綜合征、甲狀腺疾病也可出現(xiàn)，甚至不少正常人也為陽(yáng)性第9頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月10胰島素自身抗體(IAA)

單純IAA陽(yáng)性對(duì)進(jìn)展為1型糖尿病的預(yù)測(cè)價(jià)值是較低的，單純的IAA陽(yáng)性不能作為1型糖尿病的標(biāo)志，僅表明有進(jìn)展為糖尿病的自身免疫傾向。第10頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月11谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

在患者出現(xiàn)1型糖尿病臨床表現(xiàn)前數(shù)年甚至十余年即可出現(xiàn)，是最早出現(xiàn)的自身抗體。目前認(rèn)為GAD是破壞胰島細(xì)胞，引起1型糖尿病的關(guān)鍵抗原，并且極可能是1型糖尿病自身免疫的始動(dòng)靶抗原。第11頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月12其致病機(jī)理可能與病毒感染有關(guān)。“分子相似學(xué)說”是柯薩奇B組病毒感染誘發(fā)自身免疫的最可能途徑，病毒非結(jié)構(gòu)蛋白2C中的由6個(gè)氨基酸組成的序列與胰島β細(xì)胞中自身抗原GAD65抗原相同（脯-谷-纈-賴-谷-賴），2C蛋白是誘發(fā)1型糖尿病的重要因素，產(chǎn)生的交叉免疫反應(yīng)激活T細(xì)胞。谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

第12頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月13GADA可作為1型糖尿病預(yù)測(cè)的指標(biāo)，在初發(fā)1型糖尿病患者中，GADA的檢出率很高，一般為60%～80%，最多的可達(dá)96%，而2型糖尿病和正常人中的檢出率很低(1%～2%)國(guó)外報(bào)道在糖尿病前期個(gè)體中有82%的GADA陽(yáng)性，可作為普查手段，篩查1型糖尿病的高危人群和個(gè)體谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

第13頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月14GADA可作為成人遲發(fā)自身免疫性糖尿病(LADA)的預(yù)測(cè)和早期診斷指標(biāo)，此類患者?？沙霈F(xiàn)GADA的高水平，并穩(wěn)定維持與ICA和IAA相比，GADA與LADA關(guān)系更密切，可以將LADA與2型糖尿病區(qū)別開來，為正確分型提供確切的指標(biāo)，從而更好地指導(dǎo)治療。谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

第14頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月15蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)蛋白酪氨酸磷酸酶又名胰島細(xì)胞瘤相關(guān)蛋白-2，是受體型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)超家族中的一員，結(jié)構(gòu)上分4部分：信號(hào)肽、胞外結(jié)構(gòu)域、單一跨膜結(jié)構(gòu)域及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，其中胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的羧基末端含有PTP同源性區(qū)域。IA-2主要在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)，胰島β細(xì)胞內(nèi)的IA-2功能不詳。第15頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月16IA-2是1型糖尿病重要的自身抗原，是自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的靶分子，也是體液性自身免疫反應(yīng)的一個(gè)主要靶抗原，其自身抗體識(shí)別的表位局限于胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，包括保守的PTP區(qū)和近膜區(qū)，以前者為主。蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)第16頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月17蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)

IA-2A(或稱ICA512)是一種重要的胰島自身抗體，IA-2A與GADA均是胰島細(xì)胞抗體的組成成分IA-2A對(duì)胰島β細(xì)胞損害的標(biāo)志性作用比GADA更具特異性，IA-2A在1型糖尿病初診后多年仍存在，對(duì)1型糖尿病診斷價(jià)值較大IA-2A在1型糖尿病患者的一級(jí)親屬中抗體陽(yáng)性預(yù)報(bào)率為81%，可作為1型糖尿病高危人群篩查指標(biāo)第17頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月18蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)檢測(cè)IA-2A對(duì)于1型糖尿病的診斷與預(yù)測(cè)有著重要的臨床意義。但I(xiàn)A-2A主要與經(jīng)典的1型糖尿病相關(guān)，對(duì)LADA的診斷價(jià)值遠(yuǎn)不如GADA，在LADA的診斷中，IA-2A的檢測(cè)需與其它胰島細(xì)胞自身抗體聯(lián)合進(jìn)行。第18頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月192第19頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月20第20頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月21羧基肽酶—H自身抗體(CPH-Ab)羧基肽酶—H是近年來發(fā)現(xiàn)的一種胰島自身抗原，是胰島細(xì)胞分泌顆粒中的一種糖蛋白酶，可催化胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)化。第21頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月22羧基肽酶—H自身抗體(CPH-Ab)

CPH-Ab在經(jīng)典1型糖尿病中的檢出率為13%，不增加經(jīng)典1型糖尿病診斷的敏感性，對(duì)于診斷經(jīng)典1型糖尿病價(jià)值不大。CPH作為一種胰島自身抗原在LADA診斷中發(fā)揮作用第22頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月23CPH-Ab陽(yáng)性糖尿病患者具有LADA患者的臨床特征，LADA患者中CPH-Ab檢出率明顯高于正常對(duì)照和2型糖尿病患者，而且在老年糖尿病GADA陰性患者中CPH-Ab陽(yáng)性率較高CPH-Ab是提高LADA診斷效率的一項(xiàng)新指標(biāo)，與GADA聯(lián)合檢測(cè)可提高LADA診斷的敏感性。羧基肽酶—H自身抗體(CPH-Ab)

第23頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月24LADA診斷的敏感性單一抗體診斷LADA的敏感性為GADA﹥CPH-Ab﹥IA-2A﹥IAA臨床篩查L(zhǎng)ADA以聯(lián)合檢測(cè)GADA和CPH-Ab的效率最佳IA-2A和IAA診斷LADA的效率低，臨床可考慮不予常規(guī)檢測(cè)第24頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月25胰島自身抗體檢測(cè)的臨床意義

指導(dǎo)糖尿病臨床分型預(yù)測(cè)β細(xì)胞功能衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病預(yù)測(cè)治療的療效第25頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月26指導(dǎo)糖尿病臨床分型

1型糖尿病的臨床表現(xiàn)存在明顯的差異經(jīng)典1型糖尿病常以酮癥酸中毒的方式急性起病，以青少年為多數(shù)LADA則如同2型糖尿病患者一樣緩慢發(fā)展，在成年后起病，最初并不依賴胰島素第26頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月27LADA具有胰島自身免疫異常，β細(xì)胞遭自身免疫破壞，隨后可出現(xiàn)β細(xì)胞功能明顯降低，最終口服抗糖尿病藥物失效，必須使用胰島素來控制病情。指導(dǎo)糖尿病臨床分型第27頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月28血清胰島自身抗體是胰島β細(xì)胞自身免疫破壞的標(biāo)志至少有一種以上胰島自身抗體陽(yáng)性是LADA診斷的重要依據(jù)多種抗體聯(lián)合檢測(cè)更有助于鑒別LADA和2型糖尿病。指導(dǎo)糖尿病臨床分型第28頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月29指導(dǎo)糖尿病臨床分型在“新診斷的1型糖尿病患者干預(yù)研究指南”中[美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)]，明確規(guī)定了臨床上確診1型糖尿病必須在GADA、IAA、IA-2A及ICA這四種糖尿病相關(guān)自身抗體中，至少存在一種以上陽(yáng)性。第29頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月30指導(dǎo)糖尿病臨床分型為了排除可能的干擾，對(duì)于IAA陽(yáng)性者，還需要注意是否接受過胰島素治療，如接受過胰島素治療，其療程必須小于2周。第30頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月31胰島自身抗體檢測(cè)的臨床意義

指導(dǎo)糖尿病臨床分型

預(yù)測(cè)β細(xì)胞功能衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病預(yù)測(cè)治療的療效第31頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月32預(yù)測(cè)β細(xì)胞功能衰竭對(duì)新近診斷的成年起病的糖尿病患者進(jìn)行隨訪研究，觀察血清ICA、GADA、IA-2A3種抗體與胰島β細(xì)胞功能之間的關(guān)系。第32頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月33第33頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月34第34頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月35第35頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月36上海市第一人民醫(yī)院中華內(nèi)分泌代謝雜志1999；15（5）：267

984例GADA，ICA聯(lián)合檢測(cè)+17%

GADA+ICA+

成年患者

10.5%7.7%

幼年患者

31.0%46.5%

GADA>50ng/ml患者胰島功能明顯低于GADA–患者第36頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月37有多種抗體陽(yáng)性的患者在診斷時(shí)空腹血清C肽水平已明顯低于僅有一種抗體陽(yáng)性者，隨訪觀察中多種抗體陽(yáng)性患者血清C肽水平下降更快，更早出現(xiàn)β細(xì)胞功能衰竭。預(yù)測(cè)β細(xì)胞功能衰竭第37頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月38胰島β細(xì)胞功能減退與抗體滴度有關(guān)，高水平的陽(yáng)性抗體常常提示將來出現(xiàn)完全的β細(xì)胞功能衰竭，低水平者可僅出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的β細(xì)胞功能不全。預(yù)測(cè)β細(xì)胞功能衰竭第38頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月39血清抗體在預(yù)測(cè)β細(xì)胞功能衰竭時(shí)，ICA的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值要高于GADA和IA-2A。在診斷糖尿病后，大多數(shù)患者GADA可持續(xù)陽(yáng)性而ICA陽(yáng)性患者隨病程進(jìn)展可變成ICA陰性，這種陰性亦提示已經(jīng)出現(xiàn)β細(xì)胞功能的衰竭。預(yù)測(cè)β細(xì)胞功能衰竭第39頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月40胰島自身抗體檢測(cè)的臨床意義

指導(dǎo)糖尿病臨床分型預(yù)測(cè)β細(xì)胞功能衰竭

在高危人群中篩查1型糖尿病預(yù)測(cè)治療的療效

第40頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月41美國(guó)1型糖尿病預(yù)防試驗(yàn)(Diabetespreventiontrialtype1)中，對(duì)1型糖尿病患者親屬中的非糖尿病個(gè)體進(jìn)行了ICA、IAA、GADA和IA-2A/ICA512抗體篩查結(jié)果發(fā)現(xiàn)5.9%的個(gè)體有一種抗體陽(yáng)性，2.3%有2種以上的抗體陽(yáng)性

在高危人群中篩查1型糖尿病第41頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月42在具有高滴度ICA陽(yáng)性的個(gè)體中，合并其他抗體陽(yáng)性的比例增加，ICA陽(yáng)性大于160JDF單位者中，86%有2種以上的自身抗體陽(yáng)性。

在高危人群中篩查1型糖尿病第42頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月43GADA比ICA敏感，多種抗體聯(lián)合篩查敏感性進(jìn)一步提高，GADA與ICA512聯(lián)合篩查，靈敏度高于ICA與ICA512聯(lián)合篩查在隨訪中有些最初僅一種抗體陽(yáng)性者可轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N抗體陽(yáng)性。在高危人群中篩查1型糖尿病第43頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月441型糖尿病可能會(huì)從胎兒或嬰兒時(shí)就已經(jīng)開始，1型糖尿病孕婦在臍帶血中可以檢測(cè)到糖尿病相關(guān)的自身抗體，這些抗體可能經(jīng)過血循環(huán)而傳遞給胎兒，臍帶血抗體陽(yáng)性可能反映胎兒的β細(xì)胞已經(jīng)存在自身免疫

在高危人群中篩查1型糖尿病第44頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月45

在高危人群中篩查1型糖尿病抗體陽(yáng)性孕婦的嬰兒發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)性為2%～3%，對(duì)于這些特殊群體，進(jìn)行臍帶血糖尿病相關(guān)抗體檢測(cè)可有助于嬰幼兒糖尿病的早期發(fā)現(xiàn)與干預(yù)。第45頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月46胰島自身抗體檢測(cè)的臨床意義

指導(dǎo)糖尿病臨床分型預(yù)測(cè)β細(xì)胞功能衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病

預(yù)測(cè)治療的療效第46頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月47預(yù)測(cè)治療的療效(胰島移植)部分患者移植后血清GADA和IA-2A抗體水平可升高，原來陰性者可出現(xiàn)陽(yáng)性，這提示胰島移植引起了自身抗原再次暴露給免疫系統(tǒng)，誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，這部分患者移植成功、不依賴胰島素的比例較低第47頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月48預(yù)測(cè)治療的療效(胰島移植)移植前后自身抗體均為陰性的糖尿病患者，移植成功、不依賴胰島素的比例較高。故GADA和IA-2A抗體可預(yù)示胰島移植后的效果，其中以GADA水平的變化更為重要第48頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月49預(yù)測(cè)治療的療效(干預(yù)治療)1型糖尿病的干預(yù)治療主要是阻斷胰島β細(xì)胞進(jìn)行性的自身免疫性破壞，保護(hù)殘存胰島β細(xì)胞，從而延緩病情進(jìn)展。有多種藥物進(jìn)入研究。目前在臨床上可應(yīng)用免疫抑制劑（如環(huán)孢霉素等）第49頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月50

預(yù)測(cè)治療的療效(干預(yù)治療)免疫抑制劑—環(huán)孢霉素可抑制