胰島素及其類似物在慢性腎功能不全患者中的應(yīng)用

關(guān)于胰島素及其類似物在慢性腎功能不全患者中的應(yīng)用12胰島胰島是分散在胰腺腺泡之間的細胞團。正常人有200萬個胰島。α細胞占胰島細胞總數(shù)的20%，分泌胰高血糖素；β細胞約占胰島細胞總數(shù)的75%，分泌胰島素。D細胞分泌生長抑素，PP細胞分泌胰多肽.第2頁,共76頁，星期六，2024年，5月3ProinsulinStructure第3頁,共76頁，星期六，2024年，5月4Time0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)正常人胰島素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第4頁,共76頁，星期六，2024年，5月InsulinSecretionInsulin分泌有2種Basalinsulin（基礎(chǔ)胰島素）：每天持續(xù)不斷釋放以應(yīng)付體內(nèi)肝糖不斷的釋放。正常人每天約24U。Prandialinsulin（餐時胰島素）：進食后，與血糖同步上升。正常人每天約24U。Phase1：正常人在進食后β細胞會在3至10分鐘釋放出胰島素的第一個波峰「1stpeak」，先遣部隊作用：抑制肝糖輸出刺激Phase2insulin的釋放Phase2：在phase1結(jié)束后約15秒，跟著出現(xiàn)第二波峰「2ndpeak」直至血糖恢復(fù)正常為止，持續(xù)約1～2小時。援軍主要是降低餐后血糖第5頁,共76頁，星期六，2024年，5月2型糖尿病的病理生理:胰島素分泌缺陷FPG<8mmol/lFPG<12mmol/lFPG12–15mmol/lFPG>18mmol/l正常人0.401.000.800.60平均胰島素(nmol/l)0.200–300306090120150180210240時間(分鐘)CoatesPAetal.

DiabetesResClinPract1994;26:1772型糖尿病患者第6頁,共76頁，星期六，2024年，5月7第一時相胰島素分泌缺失是T2DM的重要特征StefanoDelPrato.etal.Diabetes51:S109-S116,2002第7頁,共76頁，星期六，2024年，5月82型糖尿病早期相胰島素分泌受損Monday正常早期相分泌糖尿病早期相缺失常規(guī)胰島素早期相延遲第8頁,共76頁，星期六，2024年，5月9何時開始胰島素治療？第9頁,共76頁，星期六，2024年，5月10何時是胰島素治療的最佳時機？1007550250-10-6-22061014-12診斷時間（年）殘存β細胞功能

(%β)2型糖尿病PhaseI口服單藥治療2型糖尿病PhaseII口服聯(lián)合治療PhaseIII胰島素

HbA1Cnotattarget:

7.0%BasedondataofUKPDS16.UKPDSGroup.Diabetes.1995;44:1249-1258.第10頁,共76頁，星期六，2024年，5月11傳統(tǒng)序貫療法總是不能達標(biāo)678910HbA1c

(%)序貫療法飲食運動口服單藥治療+口服聯(lián)合治療+±口服藥＋胰島素胰島素強化治療AdaptedfromCampbellIW.BrJCardiol2000;7:625-631目標(biāo)HbA1c

6.5%第11頁,共76頁，星期六，2024年，5月12改進的強化治療678910HbA1c

(%)AdaptedfromCampbellIW.BrJCardiol2000;7:625-631Conservativeapproach+藥物+藥物早期胰島素飲食Goalorientatedapproach序貫療法目標(biāo)HbA1c

6.5%第12頁,共76頁，星期六，2024年，5月132型糖尿病也存在蜜月期！ErolCerasi:1997年13例新診糖尿病用胰島素泵靜脈注射胰島素兩周后，有9例不用任何抗糖尿病藥物能維持血糖正常達9-50個月。他把這稱之為2型糖尿病的‘蜜月期’.

在2型糖尿病血糖水平的良好控制使胰島素分泌功能得到極大的改善，甚至恢復(fù)了第一時相胰島素分泌功能。1型2型糖尿病之間并不像以前人們所認為的那樣大的區(qū)別，在病因和臨床表現(xiàn)上它們更像是居于一個‘疾病譜’的兩端。兩者都有蜜月期，但是2型糖尿病的‘蜜月期’更長.

IlkovaH,etal.DiabetesCare.199720:1353-6.

第13頁,共76頁，星期六，2024年，5月14國內(nèi)相關(guān)研究國內(nèi)李延兵、翁建平報告在新診斷的2型糖尿病，2周的胰島素強化控制血糖后，六月緩解率約70%，1-2年緩解率>40%LiYetal.DiabetesCare,2004,27:2597-602.NedaRasouli,etal.J.C.E.M2004.89:6331-6335第14頁,共76頁，星期六，2024年，5月胰島素治療具體方案第15頁,共76頁，星期六，2024年，5月胰島素的種類胰島素按來源可分為：

動物胰島素

人胰島素

人胰島素類似物。動物胰島素主要來源于豬和牛的胰臟，其結(jié)構(gòu)組成與人胰島素有差別。（牛3個氨基酸；豬1個氨基酸不同）人胰島素是通過基因工程由酵母菌（諾和靈）或大腸桿菌（優(yōu)泌林）合成，結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的胰島素一致。人胰島素類似物是通過將人胰島素的結(jié)構(gòu)略有改變，以求達到超短效或超長效等目的。第16頁,共76頁，星期六，2024年，5月胰島素的種類按作用時間和效應(yīng)分類：短效胰島素中效胰島素長效胰島素超短效人胰島素類似物超長效人胰島素類似物預(yù)混胰島素第17頁,共76頁，星期六，2024年，5月18分類藥物注射途徑作用時間（h）開始高峰維持短效普通胰島素靜脈立即0.52皮下0.52~36~8中效低精蛋白鋅胰島素皮下2~48~1218~24珠蛋白鋅胰島素皮下2~46~1012~18長效精蛋白鋅胰島素皮下3~616~1824~36

胰島素制劑及其作用時間第18頁,共76頁，星期六，2024年，5月19第19頁,共76頁，星期六，2024年，5月

胰島素強化治療常見方案────────────────────類型早餐前中餐前晚餐前睡前────────────────────注射胰島素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI＋UL方案3RI＋ULRIRI＋UL方案4RIRIRIULCSIIRIRIRI────────────────────第20頁,共76頁，星期六，2024年，5月強化治療胰島素初始劑量的確定

1型糖尿病人按0.5～0.8u/Kg體重；2型糖尿病人按0.3～0.8u/Kg體重。第21頁,共76頁，星期六，2024年，5月DM胰島素治療方案(一)基礎(chǔ)＋餐前,

4次/d——強化療法常規(guī)

NPH早R25-30%午R15-20%晚R20-30%睡前N25%第22頁,共76頁，星期六，2024年，5月（二）胰島素的常規(guī)治療

1.每日一次注射:每日需20單位以下的病人,早餐前一次注射PZI,或NPH,或預(yù)混胰島素(諾和靈30R或50R);或睡前注射NPH。2.每日二次注射:適合每日需要量20單位以上病人。早餐前注射一天量的1/2～2/3,晚餐前注射一天量的1/3～1/2;多用預(yù)混胰島素,如:諾和靈30R或50R;起始劑量：0.3～0.8U/Kg體重第23頁,共76頁，星期六，2024年，5月24預(yù)混型(70/30）/bid70/30（瓶裝或筆芯）早餐前30分30R或50R=1/2~2/3日劑量晚餐前30分30R或50R=1/3～1/2日劑量第24頁,共76頁，星期六，2024年，5月25影響胰島素劑量的因素個體差異極大、沒有固定公式糖尿病的分型體重、腰圍，肥胖情況糖尿病病程同一病人受飲食、運動、情緒、睡眠影響大！有無應(yīng)激存在腎功能情況既往口服降糖藥情況及是否曾經(jīng)接受胰島素治療合并用藥情況：皮質(zhì)激素、生長激素、葡萄糖注射液

第25頁,共76頁，星期六，2024年，5月26

Q1：一滴5%GS滴到血糖儀，如果能夠測出來大概是多少？A.5mmol/LB.20mmol/LC.50mmol/LD.200mmol/L

第26頁,共76頁，星期六，2024年，5月275%GS＝5g/100ml=5000mg/dl÷18＝278mmol/L

配制5.6mmol/L的溶液20ul的5%GS加入1ml蒸餾水第27頁,共76頁，星期六，2024年，5月胰島素的劑量調(diào)整CapillaryglucosemonitoringCorrectionalinsulin Forbloodglucose<2.8,give25gD50W Forbloodglucose2.8-4.4,givesnack Forbloodglucose4.5-8.3,donothing Forbloodglucose8.4-11.1,give2units Forbloodglucose11.2-13.9,give4units Forbloodglucose14.0-16.7,give6units Forbloodglucose16.8-19.4,give8units Forbloodglucose19.5-22.2,give10units Forbloodglucose>22.2,give12units第28頁,共76頁，星期六，2024年，5月過山車式血糖控制

“Roller-coaster”glucose2.88131816U16U16U10U/晚······第29頁,共76頁，星期六，2024年，5月調(diào)整后理想血糖控制2.88131810U10U10U······16U/晚第30頁,共76頁，星期六，2024年，5月31DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0慢性并發(fā)癥低血糖HbA1c(%)10.5DCCT,NEnglJMed1993;329:977–86.第31頁,共76頁，星期六，2024年，5月32胰島素類似物第32頁,共76頁，星期六，2024年，5月目前短效胰島素治療的問題皮下注射起效時間慢作用時間偏長早期餐后高血糖和隨后的下一餐前的低血糖危險升高餐前30分鐘注射胰島素，不方便，依從性差第33頁,共76頁，星期六，2024年，5月34超短效胰島素類似物目前的胰島素均為含鋅的六聚體,首先在皮下分解為單體才能被吸收。胰島素B鏈第28位氨基酸脯氨酸是形成六聚體的關(guān)鍵位點。采用基因技術(shù)將其替換成其他氨基酸(如天門冬氨酸或賴氨酸)不能形成六聚體，單體胰島素很快被吸收,清除也快,起效快、作用時間短第34頁,共76頁，星期六，2024年，5月35

諾和銳商品名：諾和銳TM、Aspart通用名:門冬胰島素由門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸而成

第35頁,共76頁，星期六，2024年，5月36ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp諾和銳第36頁,共76頁，星期六，2024年，5月37人胰島素六聚體單體第37頁,共76頁，星期六，2024年，5月38諾和銳皮下毛細血管TTTTTTTT10-3濃度（mmol/L）短效人胰島素TTTT10-6TTTTTT諾和銳TTTTTT10-5Zn2+TT10-4PhenolTTTTTTTTTTTTTTPhenolZn2+TTTTTTTT40-50min80-120min第38頁,共76頁，星期六，2024年，5月39超短效短效起效時間10分鐘30分鐘達峰時間40分鐘2～4小時持續(xù)時間3～5小時6～8小時超短效胰島素與短效胰島素對比:02 46810小時血漿胰島素濃度第39頁,共76頁，星期六，2024年，5月40諾和銳?30的組成

30%30%NPH預(yù)混人胰島素30/7030%魚精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素可溶性門冬胰島素預(yù)混混懸液:30%可溶性人胰島素諾和銳?30第40頁,共76頁，星期六，2024年，5月41諾和銳?30藥代動力學(xué)JacobsenLetal.EurJClinPharm

2000;56:399–403***p

<0.0001

n=24全天時間(小時)血漿胰島素(mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00***人胰島素30R諾和銳?30快速達峰，快速回落，餐前即刻注射。第41頁,共76頁，星期六，2024年，5月42諾和銳?30藥代動力學(xué)McSorleyPTetal.ClinTher2002;24(4):530–539血漿胰島素水平120806040200100全天時間18:0022:0008:0013:0018:00諾和銳

30預(yù)混人胰島素30**第42頁,共76頁，星期六，2024年，5月43超長效胰島素類似物第43頁,共76頁，星期六，2024年，5月44Long-actingInsulinAnalogsInsulinglargine（Lantus?）甘精胰島素（來得時）利用胰島素在等電點(isoelectricpoint)有結(jié)晶沉淀析出的特性，將正電荷加入胰島素制劑中使呈偏酸性(pH4，注射部位較疼痛)，皮下注射后會沉淀於皮下組織(pH7.4)，約24小時緩慢而平穩(wěn)釋放。第44頁,共76頁，星期六，2024年，5月45第45頁,共76頁，星期六，2024年，5月46Long-actingInsulinAnalogsInsulinDetemir(Levemir?)

使胰島素與水溶性脂肪酸（Myristicacid）結(jié)合，皮下注射及被人體吸收后，在組織及血液中有98％與白蛋白albumin結(jié)合。在血中穩(wěn)定地釋放，而產(chǎn)生緩慢且延長的效果。沒有波峰且能維持24小時，所以能提供血中穩(wěn)定而不波動的基礎(chǔ)胰島素濃度。可溶于中性環(huán)境（不同于Insulinglargine），不會形成結(jié)晶，但仍不建議和其他insulin混合。pH7.2~7.6，注射時無灼熱感。第46頁,共76頁，星期六，2024年，5月47第47頁,共76頁，星期六，2024年，5月48特殊情況下胰島素的應(yīng)用第48頁,共76頁，星期六，2024年，5月腎功能不全時

胰島素的應(yīng)用第49頁,共76頁，星期六，2024年，5月胰島素的排泄

Approximately30~40%ofthebody'sinsulinisremovedbythekidneys.

第50頁,共76頁，星期六，2024年，5月InsulinMetabolisminCKDInsulinhasaMWof6000andisfilteredattheglomerulusInsulinismetabolizedbyproximaltubularcellsintoaminoacidsLessthan1%offilteredinsulinappearsintheurineContributionofrenalmetabolismisaugmentedwhenexogenousinsulinisadministered第51頁,共76頁，星期六，2024年，5月MechanismofInsulinResistanceinCKDUremictoxinsHyperparathyroidismAnemiaVitaminDdefeciencyInactivity第52頁,共76頁，星期六，2024年，5月53第53頁,共76頁，星期六，2024年，5月InsulinrequirementsinDMwithrenaldiseaseInsulinrequirementsshowabiphasiccourseinpatientswithdiabetesandrenaldisease.Inthebeginningglucosedeterioratesbecauseofinsulinresistance,thereforemoreinsulinisneededtoachieveglycemiccontrol.Inadvancedrenalfailurewithcreatinineclearancebelow50ml/min,theneedforinsulinisloweroreventhecessationofinsulinmaybenecessary.Withtheinstitutionofhemodialysistheneedforinsulinchangesbecausetheinsulinsensitivityandlivermetabolismimprove第54頁,共76頁，星期六，2024年，5月RiskofHypoglycemiainCKDDecreasedclearanceofinsulinImpairedgluconeogenesisbythekidneyPoorintake第55頁,共76頁，星期六，2024年，5月不同胰島素在腎功能不全時

的藥代動力學(xué)改變第56頁,共76頁，星期六，2024年，5月

Thepharmacokineticsofvariousinsulinpreparations

havenotbeenwellstudiedinpatientswithvarying

degreesofrenaldysfunction,andtherearenoabsoluteguidelinesdefiningappropriatedosingadjustmentofinsulinthatshouldbemadebasedonthelevelofGFR.

第57頁,共76頁，星期六，2024年，5月Rapidlyactinganalogueslikelisproandaspartareactivewithinminutesandpeakinabout1h,maynotonlyfacilitatethecorrectionofhyperglycemiabutalsodecreasetheriskoflatehypoglycemicepisodes.

Long-actinganalogues,suchasglargine,provideapeak-less,continuousinsulinreleaseover24hthatapproximatesanormalbasalpatternandtheirroleinCKDisunderevaluation.Somesuggestthat

shouldbeavoided,whileothersupportthatsuchagentsshouldbeused.

第58頁,共76頁，星期六，2024年，5月RENALFAILUREWithincreasingdoses,durationofactionofregularinsulinincreases.Thisincreasestheriskforlate-postprandialhypoglycemiaNoseketal(2003):Aspartunlikeregularhumaninsulindoesnotshowasignificantprolongationinitsdurationofactionwithhigherdoses.

第59頁,共76頁，星期六，2024年，5月第60頁,共76頁，星期六，2024年，5月

KineticsofInsulinAspartwere

comparableamongdiabeteswithvariousdegreesofrenaldysfunction.第61頁,共76頁，星期六，2024年，5月62第62頁,共76頁，星期六，2024年，5月胰島素劑量的調(diào)整UseofInsulininCKDNodoseadjustmentwithGFR>50ml/minReducedoseto75%withGFR10to50m/minReducedoseto50%whenGFR<10ml/min第63頁,共76頁，星期六，2024年，5月64第64頁,共76頁，星期六，2024年，5月

腎功能不全者不同治療階段

的血糖控制

第65頁,共76頁，星期六，2024年，5月

CKDpatientonperitonealdialysis

Theobjectiveofistomaintain'euglycemia'duringthedwelltime,topreventpostprandialorpost-PDhyperglycemia,andtoavoiddelayedhypoglycemia.

However,controversyexistsabouttherouteofinsulinadministration.Subcutaneous(SC)andintraperitoneal(IP)insulintherapyarebothacceptableinPD.

第66頁,共76頁，星期六，2024年，5月IPInsulinuseinPeritonealDialysis

Advantages:ProvidescontinuousinfusionEliminatesneedforinjectionsPhysiologicRoute:absorbedintoportalveindecreasefluctuationsofbloodglucosedecreasehyperinsulinemiadecreaseinsulinantibodiesDisadvantages:SourceofbacterialcontaminationincreaseininsulinrequirementandVariableabsorptionFibroblasticproliferationandhepaticsteatosis第67頁,共76頁，星期六，2024年，5月腹膜透析液引起的假性高血糖EXTRANEAL(icodextrin淀粉類多醣)，此藥物為長時間（8-16小時）的腹膜透析液，與4.25%dextrose腹膜透析液比較，EXTRANEAL可以改善長時間的超過濾率和肌酐、尿素氮的廓清。EXTRANEAL造成假性高血糖的原因

FDA2005年公告非腸道麥芽糖maltose（會代謝變成麥芽糖）、非腸道半乳糖、木醛糖

，使用血糖儀（GDH-PQQ測定方法）無法辨別葡萄糖與麥芽糖的差異，因而產(chǎn)生假性高血糖。EXTRANEAL會釋放出麥芽糖（matose。假性高血糖可能過量使用胰島素導(dǎo)致低血糖，因此出現(xiàn)不可逆的腦部病變甚至死亡。第68頁,共76頁，星期六，2024年，5月Patientrequiringmaintenancehemodialysis

PatientsundergoingHDfrequentlybecomehypoglycemic.Theseeventshavebecomemorefrequentwiththecurrentuseofglucose-freebicarbonatedialysissolution.Post-dialysishypoglycemiamanifestswithnon-specificsymptomslikeheadache,weaknessandeasyfatigability.Hypoglycemiacanbepreventedbydecreasingthemorninginsulindose,foodintakepriortodialysis,orbyadditionofglucosetothedialysisflu