第6章 治療藥物監(jiān)測課件

第6章

治療藥物監(jiān)測

第6章治療藥物監(jiān)測本章的內(nèi)容1.掌握TDM的概念、指征2.熟悉TDM的臨床意義3.了解TDM的臨床應(yīng)用第6章治療藥物監(jiān)測TDM又稱臨床藥動學(xué)監(jiān)測(clinicalpharmacokineticmonitoring，CPM)TDM的概念：是在藥物代謝動力學(xué)、藥效動力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代化檢測、分析技術(shù)，測定患者血液中或其他體液中藥物濃度，根據(jù)血藥濃度與藥效的相關(guān)模式，闡明血藥濃度與藥效的關(guān)系，從而通過指導(dǎo)臨床合理用藥、擬訂合理的給藥方案、診斷藥物過量中毒、判斷患者的用藥依從性等，以達(dá)到提高療效、避免或減少不良反應(yīng)的目的。第6章治療藥物監(jiān)測第一節(jié)

TDM的原理和基礎(chǔ)

一、血藥濃度與藥效（一）血藥濃度與其作用部位濃度的關(guān)系1.藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時間與其在作用部位的濃度呈正比。目前還不能直接測定藥物受體部位的藥物濃度，只能通過測定血液中的藥物濃度間接了解藥物在作用部位的濃度。第6章治療藥物監(jiān)測2.血中游離型藥物濃度與藥理效應(yīng)關(guān)系更為密切,對真實反映血藥濃度與藥理效應(yīng)之間的關(guān)系極為重要。舉例：如在肝硬化患者體內(nèi)，奎尼丁的游離型藥物濃度可增加3倍，但是總藥物濃度變化并不明顯。

克服游離型藥物濃度測定上的困難（二）藥物劑量–濃度–效應(yīng)間的關(guān)系與劑量相比，血藥濃度和藥理效應(yīng)的相關(guān)性更強(qiáng)。第6章治療藥物監(jiān)測（三）有效血藥濃度范圍藥峰濃度最低中毒濃度最低有效濃度代謝排泄過程潛伏期持續(xù)期殘留期時間血藥濃度安全范圍吸收分布過程第6章治療藥物監(jiān)測藥物

消除半衰期

有效血藥濃度

潛在中毒濃度

（h）

（mg/mL）

（mg/mL）苯妥英鈉18～3010～20>20茶堿

3～810～20>20奎尼丁

4～72～5>5.0撲米酮

6～86～15>18乙琥胺

50～6040～100>150地昔帕明12～540.15～0.3>0.5利多卡因

74～1401.5～5.0>5.0普魯卡因胺

2.2～4.04.0～10>16慶大霉素

2～45～10>12地高辛

360.0005～0.002>0.002臨床常用藥物的有效血藥濃度范圍第6章治療藥物監(jiān)測（四）目標(biāo)濃度指的是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體患者設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。與有效濃度范圍不同，目標(biāo)濃度既沒有絕對的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計結(jié)果。第6章治療藥物監(jiān)測二、血藥濃度與藥效的相關(guān)模式

（一）血藥濃度與藥效呈直接關(guān)系

藥理效應(yīng)強(qiáng)度和血藥濃度的線性關(guān)系

第6章治療藥物監(jiān)測（二）藥效滯后于血藥濃度藥理效應(yīng)－血藥濃度滯后環(huán)原因1.藥物向效應(yīng)部位分布需要一定的平衡時間2.藥物的間接作用如華法林的抗凝血效應(yīng)第6章治療藥物監(jiān)測三、影響血藥濃度的因素

（一）藥物本身因素1.藥物的理化性質(zhì)2.藥劑學(xué)因素3.藥物活性代謝產(chǎn)物4.手性藥物對映體5.藥物相互作用第6章治療藥物監(jiān)測（二）機(jī)體因素1.生理因素2.病理因素3.遺傳因素4.時辰因素5.生活習(xí)慣（1）吸煙（2）飲酒（3）食物第6章治療藥物監(jiān)測第二節(jié)

TDM的指征

一、治療指數(shù)低、毒性大、安全范圍較窄的藥物如地高辛、鋰鹽、茶堿、奎尼丁、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等。地高辛的有效血藥濃度為0.5～2.0ng/mL，但是超過2.0ng/mL則可出現(xiàn)中毒癥狀。第6章治療藥物監(jiān)測二、體內(nèi)消除按非線性藥動學(xué)進(jìn)行的藥物

半衰期不恒定，劑量加大，半衰期可超比例延長；AUC與劑量不成正比，劑量增加，AUC可超比例增加。按非線性藥代動力學(xué)消除藥物的給藥劑量與血藥濃度的關(guān)系

第6章治療藥物監(jiān)測三、患有肝、腎、心臟等疾病

正常時和腎功能不全時慶大霉素血藥濃度的變化（慶大霉素劑量：1.7mg/kg;箭頭表示每8h靜脈注射）

第6章治療藥物監(jiān)測四、治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分的藥物地高辛治療室上性心律失常中毒量導(dǎo)致室上性心律失常TDM劑量不夠用藥過量16第6章治療藥物監(jiān)測五、合并用藥奎尼丁對依托泊苷血藥濃度的影響第6章治療藥物監(jiān)測六、需要長期用藥的患者七、血藥濃度個體差異大，具有遺傳差異的藥物較大的血藥濃度差異，如三環(huán)類抗抑郁藥、抗凝血藥華法林等。遺傳因素導(dǎo)致普魯卡因胺的乙?；x差異八、其他第6章治療藥物監(jiān)測下列情況一般不考慮進(jìn)行TDM1.藥物本身安全范圍大，不易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。2.有效血藥濃度還不明確的藥物。3.藥理作用持續(xù)時間遠(yuǎn)比藥物在血中停留時間長的藥物。4.與作用部位的結(jié)合不可逆、血藥濃度不能反映治療效果的藥物。5.血藥濃度不能預(yù)測藥理作用強(qiáng)度或血藥濃度與治療作用無關(guān)的藥物等。第6章治療藥物監(jiān)測臨床需要進(jìn)行TDM的藥物藥物類別藥物名稱強(qiáng)心苷類地高辛、洋地黃毒苷抗心律失常藥普魯卡因胺、丙吡胺、利多卡因、奎尼丁、胺碘酮抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉、酰胺咪嗪、

撲米酮、乙琥胺、卡馬西平三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、去甲阿米替林、丙米嗪、

地昔帕明抗躁狂藥碳酸鋰抗哮喘藥茶堿氨基苷類抗生素慶大霉素、妥布霉素、卡那霉素、

丁胺卡那霉素、鏈霉素其他抗生素氯霉素、萬古霉素抗腫瘤藥甲氨蝶呤、氟尿嘧啶免疫抑制劑環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯抗風(fēng)濕藥水楊酸第6章治療藥物監(jiān)測第三節(jié)

TDM的臨床意義

一、指導(dǎo)臨床合理用藥二、給藥個體化三、藥物過量中毒的診斷四、確定合理的給藥間隔五、藥物遺傳學(xué)監(jiān)測六、判斷病人的用藥依從性七、法律、醫(yī)療差錯、醫(yī)療糾紛的鑒定依據(jù)第6章治療藥物監(jiān)測第四節(jié)TDM的臨床應(yīng)用

一、利用藥代動力學(xué)原理設(shè)計給藥方案（一）根據(jù)蓄積系數(shù)、負(fù)荷劑量和維持劑量設(shè)計給藥方案（二）非線性動力學(xué)藥物的給藥方案二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案（一）穩(wěn)態(tài)一點法（二）重復(fù)一點法（三）Bayesian反饋法三、疾病狀態(tài)下調(diào)整給藥方案第6章治療藥物監(jiān)測第五節(jié)

TDM的常用方法

光譜法比色法、紫外分光光度法、熒光分析法、原子吸收分光光度法

色譜法薄層色譜法、氣相色譜法、高效液相色譜法

、色譜－質(zhì)譜聯(lián)用法、高效毛細(xì)管電泳法免疫法放射免疫法、酶免疫法、熒光免疫法、熒光偏振免疫法其他分析法微生物測定法、電化學(xué)分析法第6章治療藥物監(jiān)測第六節(jié)

TDM的發(fā)展趨勢1.分析檢測技術(shù)更先進(jìn)色譜－質(zhì)