第12章 藥物制劑分析課件

制劑分析第十二章第12章藥物制劑分析1、掌握制劑分析的特點2、掌握制劑分析結(jié)果的計算3、掌握附加成份對活性成分含量測定的干擾及排除4、了解復方制劑分析的特點，掌握其基本分析示例第十二章復習內(nèi)容第12章藥物制劑分析第一節(jié)藥物制劑分析的特點為了防治和診斷疾病的需要；為了保證藥物用法和用量的準確；為了增強藥物的穩(wěn)定性；為了藥物使用貯存運輸?shù)姆奖?；藥物制成制劑的目的一、?2章藥物制劑分析為了延長藥物的生物利用度；為了降低藥物的毒性和副作用。第12章藥物制劑分析中國藥典（2000年版）二部（18種）片劑膠囊劑滴眼劑露劑膜劑注射劑軟膏劑茶劑酊劑眼膏劑氣霧劑乳劑栓劑滴丸劑糖漿劑混懸劑口服溶液劑（口服劑）顆粒劑第12章藥物制劑分析

利用物理、化學或生物測定方法對不同劑型的藥物進行檢驗分析，以確定其是否符合質(zhì)量標準。制劑分析二、（一）定義第12章藥物制劑分析符合質(zhì)量標準的原料藥賦形劑、稀釋劑附加劑（穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑）不同制劑第12章藥物制劑分析1.檢驗項目和要求不同

制劑分析的特點（與原料藥的區(qū)別）（二）第12章藥物制劑分析例VitC

原料制劑（片）[性狀]熔點，比旋度外觀顏色[鑒別]化學法，IR化學法[檢查]溶液的澄清度與顏色溶液的顏色熾灼殘渣重量差異鐵，銅，重金屬崩解時限[含量測定]碘量法碘量法第12章藥物制劑分析一般原料藥項下的檢查項目不需重復檢查，只檢查在制備和儲運過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)及制劑相應的檢查項目。如：鹽酸普魯卡因注射液“對氨基苯甲酸”阿司匹林片“水楊酸”雜質(zhì)檢查的項目不同第12章藥物制劑分析阿司匹林“水楊酸”≤0.1%阿司匹林片“水楊酸”≤0.3%雜質(zhì)限量的要求不同第12章藥物制劑分析含量表示方法及合格范圍不同

原料%標示量的%阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1≥99.0(干燥品)90.0～110.0VitC≥99.093.0～107.0肌苷98.0～102.0(干)93.0～107.0紅霉素≥920單位/g90.0～110.0片劑第12章藥物制劑分析2.干擾組分多

(要求方法具有一定的專屬性)附加成份賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、抗氧劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑復方制劑復方磺胺甲惡唑碘胺甲惡唑甲氧芐氨嘧啶第12章藥物制劑分析鹽酸氯丙嗪（含量測定）原料：非水滴定法片劑：UV法(λ測

254nm)

注射劑：UV法(λ測

306nm)第12章藥物制劑分析硫酸阿托品（含量測定）原料：非水滴定法片劑注射劑酸性染料比色法3.主要成分含量低

(要求方法具有一定的靈敏度)第12章藥物制劑分析制劑含量測定：強調(diào)選擇性、要求靈敏度高原料含量測定：強調(diào)準確度、精密度第12章藥物制劑分析4.含量測定結(jié)果的計算方法不同原料藥：百分含量＝m測得量m取樣量×100％第12章藥物制劑分析片劑：標示量的百分含量每片含量×100％＝標示量m測得量m取樣量×100％＝×平均片重標示量第12章藥物制劑分析原料藥含量測定結(jié)果的計算1.容量分析法（1）直接滴定法第12章藥物制劑分析（2）剩余滴定法T——滴定度，每1ml滴定液相當于被測組分的mg數(shù)

V——滴定時，供試品消耗滴定液的體積（ml）

V0——滴定時，空白消耗滴定液的體積（ml）F——濃度校正因子ms——供試品的質(zhì)量第12章藥物制劑分析95：71．非那西丁含量測定：精密稱取本品0.3630g加稀鹽酸回流1小時后，放冷，用亞硝酸鈉液（0.1010mol/L）滴定，用去20.00m1。每1ml亞硝酸鈉液（0.1mol/L）相當于17.92mg的C10H13O2N。計算非那西丁的含量為（E）A.95.55%B.96.55%C.97.55%D.98.55%E.99.72%第12章藥物制劑分析第12章藥物制劑分析例：精密稱取青霉素鉀供試品0.4021g，按藥典規(guī)定用剩余堿量法測定含量。先加入氫氧化鈉液(0.1mol/L)25.00ml，回滴時消0.1015mol/l的鹽酸液14.20ml，空白試驗消耗0.1015mol/l的鹽酸液24.68ml。求供試品的含量，每1ml氫氧化鈉液(0.1mol/L)相當于37.25mg的青霉素鉀。

第12章藥物制劑分析2.紫外分光光度法（1）吸收系數(shù)法第12章藥物制劑分析第12章藥物制劑分析（2）對照法第12章藥物制劑分析第12章藥物制劑分析98：83．對乙酰氨基酚的含量測定方法為：取本品約40mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液10m1，加水至刻度，搖勻，照分光光度法，在257nm的波長處測定吸收度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)()為715計算，即得。若樣品稱樣量為m(g)，測得的吸收度為A，則含量百分率的計算式為（A）第12章藥物制劑分析A.B.C.

D.

E.第12章藥物制劑分析例：利血平的含量測定方法為：對照品溶液的制備精密稱取利血平對照品20mg，置100ml量瓶中，加氯仿4ml使溶解，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻；精密量取5m1，置50ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得。供試品溶液的制備精密稱取本品0.0205g，照對照品溶液同法制備。

第12章藥物制劑分析測定法精密量取對照品溶液與供試品溶液各5ml，各加硫酸滴定液（0.25mol/L）1.0ml與新制的0.3%亞硝酸鈉溶液1.0ml，搖勻，置55℃水浴中加熱30分鐘，冷卻后，各加新制的5%氨基磺酸銨溶液0.5ml，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻；另取對照品溶液與供試品溶液各5ml，除不加0.3%第12章藥物制劑分析亞硝酸鈉溶液外，分別用同一方法處理后作為各自相應的空白，照分光光度法，在390±2nm的波長處分別測定吸收度，供試品溶液的吸收度為0.604，對照品溶液的吸收度為0.594，計算利血平的百分含量。第12章藥物制劑分析片劑含量測定結(jié)果的計算

第12章藥物制劑分析1.容量分析法

（1）直接滴定法第12章藥物制劑分析（2）剩余滴定法

第12章藥物制劑分析2.紫外分光光度法（1）吸收系數(shù)法第12章藥物制劑分析（2）對照法

第12章藥物制劑分析例：取司可巴比妥鈉膠囊（標示量為0.1g）20粒，除去膠囊后測得內(nèi)容物總重為3.0780g，稱取0.1536g，按藥典規(guī)定用溴量法測定。加入溴液（0.1mol/L）25ml，剩余的溴液用硫代硫酸鈉液（0.1025mol/L）滴定到終點時，用去17.94ml?？瞻自囼炗萌チ虼蛩徕c液25.00ml。按每1ml溴液（0.1mol/L）

第12章藥物制劑分析相當13.01mg的司可巴比妥鈉，計算該膠囊中按標示量表示的百分含量。

第12章藥物制劑分析注射液含量測定結(jié)果的計算1.容量分析法（1）直接滴定法第12章藥物制劑分析（2）剩余滴定法

Vs——供試品的體積（ml）第12章藥物制劑分析2.紫外分光光度法（1）吸收系數(shù)法第12章藥物制劑分析（2）對照法第12章藥物制劑分析95：81．中國藥典（1990年版）規(guī)定維生素B12注射液規(guī)格為0.1mg／m1，含量測定如下：精密量取本品7.5m1，置25ml量瓶中，加蒸餾水稀釋至刻度，混勻，置lcm石英池中，以蒸餾水為空白，在361±1nm波長處吸收度為0.593，按為207計算維生素B12按標示量計算的百分含量為（C）A.90％B.92.5％C.95.5％D.97.5％E.99.5％第12章藥物制劑分析第12章藥物制劑分析例：用異煙肼比色法測定復方己酸孕酮注射液的含量。當己酸孕酮對照品的濃度為50

g/ml，按中國藥典規(guī)定顯色后在380nm波長處測得吸收度為0.160。取標示量為250mg/ml(己酸孕酮)的供試品2ml配成100ml溶液，再稀釋100倍后，按對照品顯色法同樣顯色，測得吸收度為0.154。求供試品中己酸孕酮的含量為標示量的多少？

第12章藥物制劑分析第12章藥物制劑分析例：維生素C注射液（規(guī)格2ml：0.1g）的含量測定：精密量取本品2ml，加水15ml與丙酮2ml，搖勻，放置5分鐘，加稀醋酸4ml與淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.1003mol/L）滴定，至溶液顯蘭色并持續(xù)30秒鐘不褪，消耗10.56ml。每1ml碘滴定液（0.1mol/L）相當于8.806mg的C6H8O6。計算維生素C注射液的標示量%。第12章藥物制劑分析第12章藥物制劑分析第二節(jié)片劑和注射劑的常規(guī)檢查法一般檢查一、（一）片劑

片劑是指藥物與適宜的輔料通過制劑技術(shù)壓制而成的片狀或異形片狀的制劑第12章藥物制劑分析包衣片光亮度色澤均勻度包衣完整性1.

性狀色澤光潔度片形完整性硬度素片

要求外觀完整光潔、色澤均勻，并具有適度的硬度。第12章藥物制劑分析

例

取一定量片劑，鋪在白色板（或紙）上，在規(guī)定光源、光線與片劑的距離下用眼睛觀察，檢查色澤，黑點，色斑，麻點（坑），缺角，裂縫，花斑，油污等，進行程度和數(shù)量的登記。素片第12章藥物制劑分析≤0.3g/片±7.5%＞0.3g/片±5.0%（1）規(guī)定2.重量差異藥典附錄定義每片重量與平均重量之差異糖衣片、薄膜衣片應包衣前檢查第12章藥物制劑分析（3）規(guī)定超出限度片≤2片超出限度1倍片≤1片（2）方法第12章藥物制劑分析

3.崩解時限藥典附錄用崩解儀測定定義固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中崩解溶散至≤2mm的碎粒（或溶化、軟化）所需時間的限度第12章藥物制劑分析素片≤15′薄膜衣片≤30′糖衣片≤60′腸溶衣片=120′完整(鹽酸液)≤60′崩解(緩沖液)（1）規(guī)定37℃泡騰片≤5′（15~25℃）（2）方法不合格時另取6片復試第12章藥物制劑分析第12章藥物制劑分析4.微生物限度規(guī)定藥典附錄微生物檢定法細菌≤1000個/g霉菌≤100個/g大腸桿菌不得檢出第12章藥物制劑分析（二）注射劑液體制劑增加裝量藥典附錄用干燥注射器抽取檢查1.裝量檢查2.裝量差異檢查無菌粉末檢查用5瓶，復試用10瓶用分析天平精密稱定第12章藥物制劑分析液體制劑衛(wèi)生部《澄清度檢查細則和判斷標準》用傘棚式裝置檢查[WS1-362(B-121)-91]3.澄清度檢查4.無菌檢查微生物檢定法5.pH檢查用pH計檢定第12章藥物制劑分析片劑含量均勻度和溶出度檢查二、（一）含量均勻度檢查1.定義

檢查小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉末劑中單劑含量偏離標示量的程度凡檢查此項的制劑不再檢查重量差異第12章藥物制劑分析2.方法與計算

用規(guī)定的含量測定方法分別測定10片（個）藥物，計算每片（個）的含量Xi，然后計算

A+1.8S=？S=標準差計量型方案，二次抽檢法，以標示量為參照值第12章藥物制劑分析(1)含量均勻度測定法與含量測定法相同(2)含量均勻度測定法與含量測定法不同第12章藥物制劑分析3.判斷標準（1）A+1.80S≤15.0另取20片復試,按30片計A+1.45S≤15.0（若改變限度，則改15.0）符合規(guī)定不符合規(guī)定符合規(guī)定（2）A+S＞15.0（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0第12章藥物制劑分析第12章藥物制劑分析重量差異試驗含量均勻度適用范圍普通片劑(混合均勻)小劑量片劑或教難混合均勻者檢查指標片重差異每片含量偏離標示量的程度特點簡便快速準確第12章藥物制劑分析（二）溶出度檢查1.定義（釋放度、溶出速率）

在規(guī)定的溶液里，藥物從片劑或膠囊劑等口服固體制劑中溶出的速度和程度。是一種模擬口服固體制劑在胃腸道里的崩解和溶出情況的體外試驗法主要用于難以溶解的藥物及控釋、緩釋制劑第12章藥物制劑分析2.方法

取6片（個）分別置溶出度儀的6個吊籃（或燒杯）中，37±0.5℃恒溫下，在規(guī)定的溶液里按規(guī)定的轉(zhuǎn)速操作，在規(guī)定時間內(nèi)測定藥物的溶出量第12章藥物制劑分析3.計算每片（個）溶出量相當于標示量的%第12章藥物制劑分析4.判斷標準(1)6片的溶出量均≥Q符合規(guī)定(2)Q＞僅1片＞Q-10%

平均溶出量≥Q符合規(guī)定(3)僅1片＜Q-10%

另取6片復試：12片中僅2片＜Q-10%

平均溶出量≥Q符合規(guī)定第12章藥物制劑分析注射劑中不溶性微粒和油溶劑的檢查三、（一）注射劑中不溶性微粒的檢查靜脈滴注用注射液（裝量＞100ml）第12章藥物制劑分析（二）注射劑中油溶劑的檢查酸值≤0.56碘值79~128皂化值185~200以植物油為溶劑第12章藥物制劑分析第三節(jié)藥物制劑中常見附加劑的干擾及其排除片劑中常見賦形劑的干擾和排除一、（一）糖類干擾:氧化還原滴定第12章藥物制劑分析排除改用氧化電位稍低的氧化劑第12章藥物制劑分析氧化劑氧化電位KMnO4+1.51VCe(SO4)2+1.44VHNO3+0.94VFeCl3+0.77VI2+0.54V硫酸亞鐵

高錳酸鉀滴定法硫酸亞鐵片

硫酸鈰滴定法例第12章藥物制劑分析（二）1.干擾配位滴定法OH-硬脂酸鎂排除:（1）掩蔽法以硫酸奎寧片的含量測定為例第12章藥物制劑分析測定原理掩蔽除去Mg2＋干擾釋放第12章藥物制劑分析金屬離子適宜pH指示劑

Al3+5～6二甲酚橙

Bi3+2～3兒茶酚紫

Mg2+9.7～12絡黑TpH＜9Mg2+不與EDTA反應

pH＞12Mg2+Mg(OH)2（2）改變pH或指示劑第12章藥物制劑分析2.干擾非水溶液滴定法

排除（1）掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等）Mg第12章藥物制劑分析（2）提取分離法USP提取第12章藥物制劑分析（4）蒸餾法（3）UV法硬脂酸鎂無UV吸收BP△第12章藥物制劑分析（三）滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣等1過濾法水溶性藥物2提取分離法第12章藥物制劑分析注射劑中常見附加劑的干擾和排除二、pH值調(diào)節(jié)劑酸，堿滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉增溶劑鈣鹽，苯甲酸芐酯抗氧劑亞硫酸鈉等止痛劑苯甲醇（防腐劑）抑菌劑三氯叔丁醇，苯酚各種附加成份第12章藥物制劑分析主藥量大，附加成份不干擾容量法或重量法測定主藥可溶于有機溶劑有機溶劑提取后測定主藥量少光譜法或色譜法可選方法第12章藥物制劑分析（一）抗氧劑Na2SO3NaHSO3Na2S2O3

Na2S2O5VitC例VitC鹽酸異丙嗪

鹽酸氯丙嗪

干擾1UV法第12章藥物制劑分析第12章藥物制劑分析碘量法溴量法鈰量法亞硝酸鈉法

氧化還原反應干擾2第12章藥物制劑分析排除1加掩蔽劑丙酮或甲醛第12章藥物制劑分析注甲醛亦是還原劑，其作掩蔽劑時，宜選氧化電位低的氧化劑測定藥物第12章藥物制劑分析△△△△排除2加酸分解法使抗氧劑分解

第12章藥物制劑分析排除3加弱氧化劑法H2O2、HNO3第12章藥物制劑分析排除4提取分離法排除5改用其他方法測定如UV法原料溴量法注射液UV法(含焦亞硫酸鈉)例重酒石酸間羥胺第12章藥物制劑分析（三）溶劑油

油中雜質(zhì)甾醇、三萜類有

UV吸收干擾排除（1）主藥量大，取樣量少稀釋后直接測定（以空白溶劑油作空白對照）（2）柱色譜或TLC法分離后測定（3）提取后HPLC法測定（4）容量法測定第12章藥物制劑分析例維生素K1注射液含量測定ChP（1985）柱色譜——UV法ChP（1990）HPLC法（外標法）平均回收率98.6%RSD=0.24%（n=6）第12章藥物制劑分析丙酸睪酮注射液含量測定USP（21）柱色譜——UV法ChP（2000）甲醇提取——HPLC法例例碘化油注射液含量測定△第12章藥物制劑分析黃體酮注射液含量測定例ChP（2000）甲醇提取——HPLC法“移液管”停留15〃后移液管內(nèi)剩余溶液為標示刻度外的體積“內(nèi)容量移液管”移液管內(nèi)凈體積為標示刻度內(nèi)體積第12章藥物制劑分析（四）其他1.穩(wěn)定劑例10%葡萄糖酸鈣注射液

氫氧化鈣、乳酸干擾配位滴定法措施*規(guī)定加入量≤5.0%含鈣量*規(guī)定本品含葡萄糖酸鈣量應為標示量的97.0～107.0%第12章藥物制劑分析2、防腐劑苯甲酸、苯甲醇、丙二醇干擾UV法氧化還原滴定法酸堿滴定法第12章藥物制劑分析3、溶劑水干擾非水溶液滴定法排除藥物遇熱穩(wěn)定時蒸干后測定藥物遇熱會分解有機溶劑提取后測定第12章藥物制劑分析第四節(jié)復方制劑分析第12章藥物制劑分析復方制劑為含有兩種或兩種以上有效成分的制劑主要分析途徑：不經(jīng)分離，直接測定

—要求各成分互不干擾經(jīng)適當處理或分離后測定

—各成分間干擾較大第12章藥物制劑分析一、不經(jīng)分離直接測定法（一）在不同條件下采用同一種測定法例：復方氫氧化鋁片的含量測定處方：氧化鋁245g

三硅酸鎂105g

顛茄流浸膏2.6ml

制成1000片第12章藥物制劑分析

氧化鋁取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量，加鹽酸2ml與水50ml，煮沸，放冷，濾過，殘渣用水洗滌；合并濾液與洗液，滴加氨試液至恰析出沉淀，再滴加鹽酸，使沉淀恰溶解，加醋酸－醋酸銨緩沖液（pH6.0）10ml，精密加EDTA-2Na滴定液25ml，煮沸10min，放冷，加二甲酚橙指示液，用鋅滴定液滴定。第12章藥物制劑分析

氧化鎂精密稱取上述細粉適量，加鹽酸2ml與水50ml，加熱煮沸，加甲基紅指示液1滴，滴加氨試液至黃色，再繼續(xù)煮沸5min，趁熱過濾，殘渣用2％氯化銨30ml洗滌；合并濾液與洗液，放冷，加氨試液10ml與三乙醇胺5ml，加絡黑T指示液，用EDTA-2Na滴定液滴定。第12章藥物制劑分析M+YMYKMY=Al3+KMY16.11Mg2+KMY8.64pH4.5時，EDTA-2Na只滴定Al3+pH6.2時，Al3+Al(OH)

↓

pH10時,EDTA-2Na滴定的是Mg2+第12章藥物制劑分析（二）不同分析方法測定后通過簡單計算求得各自的含量例：復方碘口服液的含量測定處方：碘50g

碘化鉀100g

水適量

制成1000ml第12章藥物制劑分析碘精密量取本品1.5ml，置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml置具塞碘量瓶中，加醋酸1滴，用硫代硫酸鈉滴定液滴定至溶液無色。碘化鉀取上述滴定后的溶液，加醋酸2ml與曙紅鈉指示液0.5ml，用AgNO3滴定液滴定至沉淀由黃色轉(zhuǎn)變?yōu)槊倒寮t色，取（VAgNO3－VNa2S2O3）計算。第12章藥物制劑分析（三）采用專屬性較強的方法測定各組分的含量

例：葡萄糖氯化鈉注射液旋光分光光度法測葡萄糖的含量銀量法測NaCl的含量第12章藥物制劑分析

差示分光光度法雙波長和三波長分光光度法解聯(lián)立方程法吸收度比值法導數(shù)分光光度法正交函數(shù)分光光度法（四）計算分光光度法第12章藥物制劑分析雙波長分光光度法阿司匹林、非那西丁復方制劑中阿司匹林的測定第12章藥物制劑分析阿司匹林、非那西丁復方制劑中非那西丁的測定第12章藥物制劑分析二、經(jīng)分離后測定各成分的含量常用的分離手段：提取分離法

色譜法：柱色譜、TLC、HPLCGC第12章藥物制劑分析（一）提取分離后分別測定以復方阿司匹林片為例第12章藥物制劑分析阿司匹林非那西丁咖啡因性質(zhì)酸性水中不溶中性水中不溶弱堿性溶于稀酸方法兩步滴定法亞硝酸鈉滴定法剩余碘量法第12章藥物制劑分析（二）柱分配色譜－UV法以復方阿司匹林片為例AOH-CH+硅藻土硅藻土P第12章藥物制劑分析AUV或其他方法(中和法→剩余堿量法)P

蒸干→溶解→UVCUV或其他方法(蒸干→溶解→碘量法)第12章藥物制劑分析（三）TLC－薄層掃描

（四）HPLC

復方制劑的常用方法（五）GC第12章藥物制劑分析96:134.藥物制劑的檢查中

A、雜質(zhì)檢查項目應與原料藥的檢查項相同

B、雜質(zhì)檢查項目應與輔料的檢查項相同