利尿劑臨床應用及進展(醫(yī)學研究)

利尿劑臨床應用進展中南大學湘雅醫(yī)院腎內(nèi)科寧建平XIANGYAHOSPITAL1醫(yī)藥材料利尿劑

泛指一類通過增加尿液溶質(zhì)及水分排出而減少細胞外液的藥物，通過影響腎小球濾過、腎小管重吸收和分泌等功能實現(xiàn)其利尿作用。XIANGYAHOSPITAL2醫(yī)藥材料

利尿劑臨床藥理機體對利尿劑的若干反應利尿劑的臨床應用利尿劑應用原則及注意事項

水腫的中醫(yī)治療XIANGYAHOSPITAL目錄3醫(yī)藥材料

利尿劑臨床藥理XIANGYAHOSPITAL4醫(yī)藥材料

XIANGYAHOSPITAL常用利尿劑類型作用部位/機制強度起效時間持續(xù)時間代謝途徑襻利尿劑呋塞米托拉塞米髄袢升支粗段：抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運

+++++++口服：30-60min靜注：5-10min靜注：2-5min

4-6h5-8h88%腎排12%肝排80%肝排20%腎排噻嗪類氫氯噻嗪吲達帕胺遠曲小管：抑制Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運

++

1h1-2h8-12h24h50-70%腎排60-80%腎排23%肝排保鉀利尿藥螺內(nèi)酯氨本蝶啶阿米洛利集合管：醛固酮拮抗劑抑制Na+重吸收抑制Na+重吸收

+

24h2-4h口服：2h24-96h12-16h6-10h80%肝排10%腎排50%腎排40%糞排5醫(yī)藥材料

XIANGYAHOSPITAL6醫(yī)藥材料

機體對利尿劑的若干反應XIANGYAHOSPITAL7醫(yī)藥材料

RAAS系統(tǒng)激活PG合成和釋放↑AVP釋放↑，ANP濃度↓交感神經(jīng)興奮性↑，兒茶酚胺↑XIANGYAHOSPITAL一、神經(jīng)及體液改變8醫(yī)藥材料

正常人或腎病患者，口服首劑呋塞米可引起6小時利鈉利尿，隨后18小時又回到服藥前水平。在攝鈉較多情況下，每次服呋塞米24小時內(nèi)血鈉回復，并達到平衡，維持原來體重。

XIANGYAHOSPITAL二、利尿劑剎車現(xiàn)象Diureticbraking9醫(yī)藥材料

利尿后，濾過液到達髓袢的NaCl減少利尿劑抑制髄袢重吸收NaCl的作用降低同時遠端腎小管重吸收NaCl代償性增加XIANGYAHOSPITAL利尿劑剎車機制10醫(yī)藥材料

使用充分劑量利尿劑（呋塞米80mg/d）后，仍未能產(chǎn)生明顯利尿效應，或呈現(xiàn)藥理作用的降低（利鈉作用減弱）。XIANGYAHOSPITAL三、利尿劑抵抗

Diureticresistance

特點：常見于心腎綜合征、腎病綜合征常發(fā)生于長期單一種類用藥過程中多有原因可尋11醫(yī)藥材料

1.原發(fā)病治療不充分

腎綜：大量蛋白尿及低蛋白血癥影響利尿劑藥代動力學

2.循環(huán)血容量不足

1）腎血流量↓，GFR↓→尿液形成↓2）近曲小管重吸收鈉↑→髓袢及遠曲小管液中鈉↓，利尿作用↓

XIANGYAHOSPITAL利尿劑抵抗機制12醫(yī)藥材料

3.利尿劑引起神經(jīng)體液因子改變

交感神經(jīng)活性、RAS↑→近曲小管重吸收Na+↑→髓袢及遠曲小管液中鈉↓，袢利尿劑作用減弱，加重利尿劑抵抗XIANGYAHOSPITAL13醫(yī)藥材料

藥物依賴

長期或反復使用某種藥物，為獲得精神上的快感或避免停藥后產(chǎn)生的痛苦，而“被迫”持續(xù)或周期性強烈要求使用此藥，但并無醫(yī)療需要。具有精神性依賴、軀體性依賴和藥物耐受的特點。

XIANGYAHOSPITAL四、利尿劑依賴Diureticdependence寧建平等。湖南醫(yī)科大學學報，2003，28：258，27714醫(yī)藥材料

利尿劑依賴

反復使用利尿劑后造成機體的一種適應狀態(tài)，雖已無用藥指征，卻無法停藥，停藥后尿量減少。XIANGYAHOSPITAL15醫(yī)藥材料

黃某，女，50歲21年前因全身浮腫、蛋白尿服用中藥和“雙克”（75-100mg/d）癥狀緩解。而后“雙克”漸增至1000mg/d。8年前雙克失效，改速尿40-60mg/d，并逐漸加量至320mg/d。入院檢查：BP120/82mmHg,顏面及雙下肢輕度浮腫，余體查正常。血鉀：2.5-3.5mmol/L；血尿酸566.5μmol/L；血漿滲透壓228mOsm/L；尿滲透壓370-444mOsm/L。尿常規(guī)、

24h尿鈉、鉀、氯、肝腎功能、血糖、血脂正常。XIANGYAHOSPITAL利尿劑依賴（例1）寧建平等。湖南醫(yī)科大學學報，2003，28：258，27716醫(yī)藥材料

占某，女，46歲，

1年前無誘因出現(xiàn)雙下肢凹陷性浮腫，尿量300-400ml/d，自服速尿40mg/d浮腫消失，后速尿逐漸增至300mg/d方有效。入院檢查：BP126/80mmHg,余體查正常。尿比重1.020，pH5。尿細菌培養(yǎng)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂正常。XIANGYAHOSPITAL利尿劑依賴（例2）寧建平等。湖南醫(yī)科大學學報，2003，28：258，27717醫(yī)藥材料

國內(nèi)外鮮見報道，據(jù)我們的臨床經(jīng)驗，建議：

1）明確是否為利尿劑依賴

2）以其他利尿劑替代，逐漸減量至停用3）配合心理治療XIANGYAHOSPITAL處理利尿劑依賴對策18醫(yī)藥材料

利尿劑臨床應用XIANGYAHOSPITAL19醫(yī)藥材料

一線降壓藥（6大類）之一DHCT

小劑量(12.5mg/d)可長期使用吲達帕胺同時有擴血管作用（鈣拮抗）螺內(nèi)酯

拮抗醛固酮，另有抑制RAS等作用，

有利靶器官（心、腎）保護XIANGYAHOSPITAL一、利尿劑在高血壓中應用

20醫(yī)藥材料

利尿劑是雙刃劍利鈉利水→↓容量負荷，↓心臟前后負荷易導致水電解質(zhì)紊亂等不良反應

既積極，又穩(wěn)妥急則要積極，迅速控制病情緩則求穩(wěn)妥，注意不良反應XIANGYAHOSPITAL二、利尿劑在心衰中應用21醫(yī)藥材料

22醫(yī)藥材料

XIANGYAHOSPITAL腦鈉肽（一）

（Brainnatriureticpeptide，BNP）心衰時，心室肌張力↑，循環(huán)BNP↑，其↑程度與心衰程度正相關心衰診斷：BNP＜100pg/ml，NT-proBNP＜400pg/ml不支持心衰診斷BNP＞400pg/ml，NT-proBNP＞2000pg/ml支持心衰診斷

BNP100-400pg/ml，NT-pro400-2000pg/ml其他原因所致？（ACS、肺栓塞、CRF）23醫(yī)藥材料

尚無明確共識呋塞米能抑制腎小管的重吸收水鈉，減少腎小管上皮細胞氧耗量，減輕缺血導致的腎小管損傷。早期給于大劑量呋塞米，可促進部分缺血性ARF患者由少尿狀態(tài)轉(zhuǎn)為非少尿狀態(tài)，降低對透析要求。1近年認為：襻利尿劑對ARF患者腎功能的恢復、是否接受透析治療和降低死亡率等方面并無益處，反而增加耳毒性。2XIANGYAHOSPITAL三、利尿劑在ARF中應用VenkataramanR,etal,Chest2007;131:300-308ShankarSS,etal.AmJPhysiol2003;284:F11-2124醫(yī)藥材料

有主張：在維持充足有效血容量的基礎上，可先給予初始劑量呋塞米（20-40mg），最大劑量可達600-1000mg/d。若用藥24小時后仍無效，則應停藥。持續(xù)靜滴比間歇大劑量給藥效果好，可降低耳毒性。XIANGYAHOSPITALV.KARAJAALA,etal.MinervaAnestesiol2009;75:251-25725醫(yī)藥材料

減輕水、鈉負荷防治使用RAS阻斷劑時的高鉀血癥對有殘余腎功能的CKD5期患者，可減輕透析脫水負擔。

XIANGYAHOSPITAL四、利尿劑在CRF中應用26醫(yī)藥材料

判斷機體容量狀態(tài)，個體化處理容量狀態(tài)：低血容量

（33％）正常血容量（42％）高血容量

（25％）XIANGYAHOSPITAL五、利尿劑在腎綜中應用27醫(yī)藥材料

多有嚴格限鹽、限水、強利尿史體位性低血壓、脈快、脈細等征象血漿白蛋白<20g/L尿鈉排泄分數(shù)（FENa）<

0.2％尿滲透壓↑Urer:SCr

↑XIANGYAHOSPITAL低血容量特點28醫(yī)藥材料計算公式：

FENa=(UNa/PNa)/(UCr/PCr)X100鑒別腎前性少尿與急性腎小管壞死的敏感指標正常人FENa＞1％利尿劑可使FENa增加腎綜患者FENa

<

0.2％提示低血容量XIANGYAHOSPITAL尿鈉排泄分數(shù)（FENa）

29醫(yī)藥材料

XIANGYAHOSPITAL個體化治療策略判定患者血容量狀況血容量不足膠體液擴容＋利尿劑血容量正常/增加利尿劑30醫(yī)藥材料應用白蛋白+呋噻米靜滴，可提高利尿效果白蛋白輸入后24-48h內(nèi)即基本上由尿液排出體外，且可加重腎小球濾過即近曲小管蛋白重吸收負擔，引起腎小球上皮細胞損傷，導致“蛋白超負荷腎病”

（Proteinoverloadnephropathy）1，加重腎損傷嚴重腎綜常存在一定程度的間質(zhì)積液，輸注血漿蛋白過快過多易引起肺毛細血管壓上升，出現(xiàn)肺水腫

XIANGYAHOSPITAL

關于輸注白蛋白爭議WeeningJJ,etal.AmJPathol

1987,129:64-7331醫(yī)藥材料

利尿劑應用原則及注意事項XIANGYAHOSPITAL32醫(yī)藥材料

1.限鹽是基礎

減少

利鈉后的鈉潴留及鈉平衡(利鈉剎車現(xiàn)象)

減輕

利尿劑抵抗輕、中度水腫2-3

g/d

重度難治性水腫更低或無鹽飲食2.個體化用藥，力避過快過猛

從小劑量開始，觀察利尿反應。緩慢利尿，避免過度利尿?qū)е碌牡脱萘俊㈦娊赓|(zhì)紊亂及血栓XIANGYAHOSPITAL33醫(yī)藥材料

3.增加劑量可提高利尿強度

袢利尿劑具量—效反應特性，療效與劑量成正比，呈“S”形，如呋塞米40-400mg4.改進用藥方法：

1）延長藥物作用時間持續(xù)靜滴優(yōu)于單次靜注

2）不同作用部位/機制藥物聯(lián)合使用

3）間歇用藥改善腎小管間質(zhì)電解質(zhì)分布促進腎臟恢復對利尿劑的反應XIANGYAHOSPITAL34醫(yī)藥材料

5.關注不良反應:

血容量異常、電解質(zhì)紊亂

6.重度難治性水腫：

血液凈化超濾脫水，水腫減輕后有可能改善對利尿劑的反應XIANGYAHOSPITAL35醫(yī)藥材料

主要作用于遠曲小管，屬中效利尿劑一般水腫常規(guī)劑量25-50mg

1-2次/d最大劑量100-200mg/d高血壓小劑量：12.5-25mg/d

除利尿排鈉作用外，還有腎外降壓機制：

1）減少血管壁Na+，擴張血管

2）增加胃腸道對Na+的排泄XIANGYAHOSPITAL氫氯噻嗪

Hydrochlorothiazide36醫(yī)藥材料

特殊應用----腎性尿崩癥機制：“鹽利尿”導致輕度失鹽，細胞外液減少，近曲小管對水重吸收增加，使原尿減少。尿量可減少50%。

XIANGYAHOSPITAL高鑫，見實用內(nèi)科學（第13版）。2009，6；1184氫氯噻嗪37醫(yī)藥材料

主要作用于髓袢升支粗段，屬高效能利尿劑兼有一定擴血管效應注射液為堿性液pH＞8.0，宜用鹽水稀釋，而不宜用糖水靜注單次劑量不宜＞40-80mg，時間應＞2分鐘，以避免耳毒性XIANGYAHOSPITAL呋塞米

Furosemide38醫(yī)藥材料

劑量與用法XIANGYAHOSPITAL呋塞米水腫起始劑量20mg通常劑量＜120mg/d最大劑量＜400-600mg/d高血壓危象急性左心衰起始劑量40mg酌情追加AFR起始劑量200mg靜滴靜滴＜4mg/min最大劑量＜1g/d39醫(yī)藥材料

藥效學：

1、主要作用于髓袢升支粗段及遠曲小管，抑制Na+-K+-2Cl￣同向轉(zhuǎn)運

2、抑制遠曲小管醛固酮與其受體結合（抗醛固酮作用）3、兼有擴血管效應抑制PG酶→PGE2、PGI2→競爭性拮抗TXA2、TXB2的縮血

管作用→擴張血管：腎血管擴張→腎血流阻力↓→腎皮質(zhì)血流↑→預防ARF肺血管擴張→心臟后負荷↓Cap通透性↓→減輕肺水腫XIANGYAHOSPITAL托拉塞米

Torasemide40醫(yī)藥材料

藥理特點：

1.藥效較呋噻米強2-4倍

2.作用持續(xù)時間較呋噻米長3倍，通常用藥1次/日3.其作用部位廣泛（多靶點），較少出現(xiàn)利尿抵抗現(xiàn)象4.兼有抗醛固酮作用，排K+作用明顯弱于其他袢利尿劑5.對尿酸、血糖